Současný a budoucí stav biologické léčby solidních nádorů v ČR

Úvodní přednáška satelitního sympózia společnosti Roche shrnuje 70 let vývoje protinádorové léčby, včetně  výzkumu HER2/neu a výzkumu angiogeneze. Věnuje se léčbě HER2 pozitivního karcinomu prsu kombinací   Herceptin a Perjeta, léčbě metastatického karcinomu kolorekta v novém konceptu TML, podání bevacizumabu po bevacizumabu. Přednáška se věnuje také predikci a léčby cílenou léčbou v České republice a problematice podléčenosti a také konceptu e-Health.    

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Já bych Vás rád všechny srdečně přivítal na satelitním sympoziu Roche. My bychom se rádi zamysleli teď nad několika tématy, hlavně z oblasti karcinomu prsu a karcinomu kolorekta. Tady bych Vám představil řečníky. Kromě mé maličkosti hlavně tedy samozřejmě zlatým hřebem je paní docentka Prausová, doktor Tomášek to potom tak nějak ujistí a já bych to uzavřel nakonec. Máme pro vás připraveny velmi zajímavé přednášky, a tak se na to celé těším, protože ta témata budou někdy až poněkud kontroverzní, možná natolik lechtivá, že se nemusí někomu vůbec líbit, nicméně nedá se nic dělat, nikdo jiný kromě nás to nevyřeší. Nejdříve bych začal trošku historií z hlediska vývoje protinádorové léčby a možná není vůbec od věci si toto uvědomit. Co bych tak ukázal na tomto plátnu... Všechno to začalo v roce devatenáct set čtyřicet dva. Možná není od věci si připomenout, že v roce sedmdesát tři přišel tamoxifen, v roce sedmdesát doxorubicin, cisplatina v roce sedmdesát osm a potom už se to na nás hrnulo. V první polovině devadesátých let paklitaxel a pak tedy biologická léčba. Na začátku Herceptin, pro nás tedy, ta biologická léčba jinak začala dřív. A teď v roce dva tisíce třináct nám přichází nová látka, pertuzumab - Perjeta, o které bychom také rádi trochu mluvili. Když se podíváme přímo na přípravky Roche, protože musíme ctít satelitní sympozium Roche, tak... ...začalo vše Herceptinem v roce dva tisíce jedna a pak to šlo přes Avastin u kolorekta, Tarceva, nemalobuněčný karcinom, až v roce dva tisíce deset na karcinom žaludku. Toto jsou léky, které mají úhradu, které běžně používáme. Máme je hojně v klinickém registru. Víme o nich hodně. Tady jsou léky, které jsou stejné provenience, nicméně nemají bohužel pro tuto diagnózu úhradu. A pak se budeme bavit pochopitelně i o Perjetě. Možná není vůbec od věci si připomenout, jak vlastně vznikl název a jaký byl vývoj výzkumu ohledně HER2/neu a proč se to tak jmenuje. A budu se v první části věnovat karcinomu prsu a Herceptinu. Takže v roce devatenáct set osmdesát jedna při výzkumu ptačí erytroblastózy to vlastně všechno začalo a byl zjištěn gen erb-B, který poté později stejný zjistil u neuroblastomu zase Schechter v roce osmdesát čtyři. No a tak to všechno se tvořilo dohromady, že v podstatě se zjistilo, že se jedná o jednu molekulu jakoby, a tím je to HER2/neu - erb-B-2. Následně pochopitelně se začala hledat protilátka, protože ten potenciál proliferační byl zjištěn. No a potom už začíná fáze, kdy se přímo v klinické praxi už objevují první výsledky, myslím, že všechno je to spojeno hodně se Slamonem a jeho klinickým výzkumem od roku osmdesát sedm až po rok devadesát osm. A potom pochopitelně jako pilíř onkologie v oblasti karcinomu prsu - Martine Piccart v oblasti adjuvance a další až do dnešní doby. Myslím, že to není vůbec od věci si to připomenout a také si připomenout tváře lidí, kteří opravdu hodně znamenají a věnovali kus života výzkumu v onkologii, což je jistě jenom obdivuhodné. Doufám, že jsem nic nepřeskočil... Teď tedy něco k pertuzumabu, k Perjetě. Jak vlastně funguje. Já bych to zase tady na té pravé straně ukázal. Musíme si uvědomit, že mechanismus účinku spočívá v tom, že v jisté fázi dochází k dimerizaci, a to k takzvané heterodimerizaci jak růstového receptoru HER2, tak HER3. A teď ta následná signální cesta od HER2 přes RAF je odlišná proti HER3, která jde přes Fosfoinositol-3-kinázu a AKT. A samotné zablokování, v tomto případě zablokování jenom Herceptinem, což je tady ta červená molekula, která se váže na určitou část, doménu HER2 receptoru, tak vlastně zablokuje jenom jednu část signální cesty, kdežto ta druhá část, která je zde je stimulována z oblasti HER3, ta zůstává celá. Takže se vyvinula logicky pochopitelně idea, že by se měly zablokovat obě dvě cesty. A to je pertuzumab, který se naváže na jinou doménu HER2 receptoru, taky HER3, a tím odblokuje tu část sigální cesty, kterou stimuluje HER3. No a dochází vlastně jako u první kombinace při použití jak Herceptinu, tak Perjety k úplné blokádě signálních cest tady z tohoto heterodimeru. Trošku si připomeňme, stále se mluví o tom, jak je ta léčba drahá, jak je náročná, přitom efektivita je minimální..., ale vždycky zapomínáme na to, jak to vlastně bylo před mnoha lety. Protože když se podíváte v roce devadesát osm u metastatického onemocnění prsu bylo přežití nějakých šest měsíců, čtyři celé šest. Když přišel Herceptin s chemoterapií, celkové přežití něco kolem dvanácti měsíců. A teď je to osmnáct, téměř devatenáct měsíců, takže je to od řekněme necelých pěti měsíců po devatenáct, což určitě pokrok je. Navíc tři roky přežívá o třicet dva procent pacientek více v případě použití pertuzumabu. To bychom měli trošku shrnuty HER2 receptor a Perjetu a teď bych chtěl obrátit Vaši pozornost na druhou oblast, a to je angiogeneze a použití antiangiogenních léků, v tomto případě Avastinu. Zase něco málo historie. Folkman v roce sedmdesát jedna našel faktor odpovědný za nádorovou angiogenezi. Nazval jej "tumour angiogenic factor" a potom začala práce na produkci monoklonální protilátky. V roce osmdesát devět Ferrara poprvé nazval tento faktor jako "vascular endothelial growth factor" a celý výzkum přešel potom to klinické praxe, do klinických studií, což vyústilo v Hurwitzovu registrační studii fáze tři, na jejímž základě byl Avastin registrován v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu. A pak následují další klinické studie. Tady u různých diagnóz v roce dva tisíce pět Giantonio u karcinomu kolorekta, u nemalobuněčného karcinomu Sandler, později u karcinomu prsu Millerová, pak to byl karcinom ledviny a potom ovariální karcinom a u některých máme určité možnosti u některých prostě použití jejich nemáme bohužel. I když jsou tyto indikace registrovány. Když se podíváme, shrneme, jenom na to, jak to vypadalo u kolorektálního karcinomu metastatického z hlediska celkového přežití, tak z klinických studií od oxaliplatiny necelých dvacet měsíců až po panitumubab nebo cetuximab v kombinaci, v první linii samozřejmě, něco kolem těch dvacet tři měsíců. To je potvrzeno víceméně i v našich klinických registrech, jsou i některé lepší výsledky, než z těch registračních studií. Tady u cetuximabu si musíme uvědomit, že ovšem je tam veškerá populace v klinických registrech, jak K-ras, wild type, tak mutovaný a u panitumumabu pak jsou tam různé linie. A teď nám přichází nový koncept léčby, což je TML koncept, to znamená podání bevacizumabu po bevacizumabu. Vidím, že mi čas letí, já to budu muset proletět, protože toho mám moc a nechci Vás zase nějak unavit. Je pochopitelné, že pokud se týká celkového přežití a linií, tak ta problematika je postupně klesající z hlediska celkového přežití, poněvadž ti předléčení pacienti jsou více rezistentní. Teď ale co je hrozně důležité, a to bych chtěl, abychom si dnes všichni uvědomili, je to, co roky děláme s docentem Duškem - predikce pro danou léčbu, pro daný preparát, pro danou diagnózu. A pak tím, že plníme klinické registry, tak vlastně vidíme, jak jsou ty predikce naplněny. A ono se ukazuje, že tady vzniká stále trvale každým rokem stejný problém, a to je, že narážíme na trvalou podléčenost. Ono to tak ani třeba nevypadá u karcinomu prsu z hlediska adjuvance a neoadjuvance. Toto máte rok dva tisíce jedenáct, tady dva tisíce dvanáct, to je realita z registrů a tady jsou predikce. A naplněnost roku dva tisíce dvanáct byla osmdesátiprocentní. Tady to není špatné, ale když se podíváme na metastatický karcinom prsu, tak predikce se výrazně liší, čtyřicet procent. A potom pokud porovnáme třeba Avastin u kolorekta, kde je to jenom třicet procent proti třiceti osmi procentům v minulém roce, a naopak Erbitux, který je celkem stabilizovaný, a dokonce Vectibix nám roste, tak se musíme jistě zamýšlet nad tím, jak dál. Toto je problém, který je potřeba, abychom řešili. Já se ptám na každém sympoziu při této příležitosti, kde je ten zakopaný pes, proč tomu tak je, proč to neřešíme a neřešíme to. Takže v podstatě tady uvidíte teď první výsledky, téměř konkrétní, na jednotlivé regiony, což už je trošku více osobní, protože jasně vidíme, že některé... Zde ta "xxx" jsou regiony, tak jak je máme v republice, a zde je ten počet pacientů, kteří jsou v registru. Tato tabulka se týká karcinomu prsu a je to adjuvance a neoadjuvance. Podívejte se prosím na ty meziregionální výrazné rozdíly. Dvacet čtyři procent versus sto devět procent. Dvacet jedna procent versus sto dvacet tři procent. Padesát procent versus sto dvacet šest procent, pokud se týká celkové naplněnosti sedmdesát pět procent. To není špatně, je to v neoadjuvanci sedmdesát pět procent, mohli bychom být šťastní, ale mě spíš zaráží tady ty rozdíly. Když se podíváme na metastatický karcinom prsu pro všechny látky Avastin, Herceptin i Tyverb, tak vidíme rozdíly deset, čtyřicet sedm, dvanáct, čtyřicet čtyři, osm, čtyřicet tři. A co se týká průměru za celou republiku, tak je klesající tendence, dvacet tři, dvacet, sedmnáct procent pacientek s metastatickým karcinomem prsu se dostane k biologické léčbě. Je to možné?! Není. Pak ještě u kolorekta, tady jsou všechny látky zase, Avastin, Erbitux, Vectibix. A ty meziregionální rozdíly od devatenácti do devadesáti procent nebo od dvaceti do sedmdesáti šesti procent a od osmnácti do padesáti čtyř procent. A přitom přes roky, je to deset, jedenáct a dvanáct, zase klesající tendence. Takže dáváme jednoznačně biologickou léčbu méně, než bychom měli dávat. A navíc jsou tam výrazné zásadní meziregionální rozdíly. Co s tím? Zatím tady ta část je zaslepená, nevíte, o jaké regiony se jedná. Ale věřím tomu, že na úrovni Onkologické společnosti by mělo dojít k jednání s vedoucími všech KOCů a tato data odtajnit. Pochopitelně ne je dát hned veřejnosti, protože to by bylo katastrofické, ale nejprve si to vyříkat mezi sebou. Téměř poslední téma, a to je e-Health. E-Health, jistě jste o tom hodně slyšeli, je to hlavní téma na ministerstvu zdravotnictví v současné době. A v podstatě je to dobrá myšlenka. Jenomže zase uchopena poněkud nesprávným způsobem. Myšlenka dobrá, protože by měla nějakým parametrickým způsobem zdokumentovat, jak a kde se co děje, měla by jistě zahrnovat i elektronickou dokumentaci, elektronický recept a tak dále. Ale zároveň také dostupnost a nedostupnost určité léčby v určitých regionech. Pokud k tomu přistoupí naše ministerstvo tak, jak k tomu přistupuje, že si vezme za vzor anglický NICE styl přes QUALY a ICER parametry, tak to bohužel ta cesta nebude asi ta správná a naše pacienty to asi jenom poškodí. A při tom se vytvoří nějaký precedens, který bude tady fungovat několik let, než někoho konečně napadne, aby ho zrušil a aby z toho udělal sofistikovaný systém. Ale to se teď vážně děje a vážně nás to může čekat. A závěr, vejdu se, tady je důležitých několik bodů, které bych rád, kdybyste si, když už nic byste z toho množství diapozitivů nepochytili, věřím, že to bylo příliš rychlé, tak bych rád tady zdůraznil některé body, které jsou naprosto zásadní a o kterých bychom se měli více bavit. Dostupnost cílené léčby není stejná v různých částech naší republiky a my to máme jasně zdokumentované. My prostě o tom víme, to není žádná dojmologie "jedna paní povídala". A my se tím musíme zabývat, co je důvodem, protože pochopitelně nakonec jeden jak druhý (myslím teď plátci, pacienti, ministerstvo, SÚKL...) můžou to všechno házet na doktory. A to my nechceme samozřejmě. V dnešním sympoziu uslyšíte ještě další zkvalitnění. To znamená přicházejí nám nové látky, jenom to, co víme - něco kolem osmi set nových biologických preparátů je v současné době ve druhé a třetí fázi klinických randomizovaných studií, takže něco z toho určitě přijde. To už je hodně daleko. A to budou další náklady, to budou další problémy. Bude to jistě zkvalitnění péče, ale bude to také něco stát. A už teď máme problémy s tím množstvím léků, co máme, natož potom. Vnímat e-Health, ano, e-Health je dobrá myšlenka, výborná myšlenka, ale musí být správně uchopena a správně nastavená. Pokud bude nastavena tak, jak se o tom přemýšlí na ministerstvu, tak na to doplatíme. My s tím budeme mít víc práce. Už jenom to, že pokud se týká nových léků, tak budete muset - - a teď je otázka, kdo vlastně bude muset - parametricky zadávat do dokumentace, jak ty léky byly použity a to je poměrně dost administrativní práce. A jestli to budou muset dělat lékaři, tak nevím, co ještě bychom mohli dělat. Je nutné, aby se jednalo na všech úrovních mezi všemi stranami, to znamená, tady teď myslím plátce, farmaceutické firmy, SÚKL, Onkologická společnost a pochopitelně zástupci, ti co jsou poměrně sofistikovaní, z ministerstva zdravotnictví, aby se nastavila nějaká pravidla. Pravidla nejsou. A musí být jasné vyjádření ze strany státu, jak si vlastně tedy povedeme. Protože není možné, aby pojišťovna to svalovala na nás, ministerstvo vydalo nějakou vyhlášku, nikdo se s námi o ní nebavil a my byli potom zodpovědní za to, jestli lék dáme nebo nedáme. Jsou případy, že daný léky by mohl být třeba jenom pro dvacet pacientů. U takového melanomu, ipilimumab si dokáži představit, že i když ho potřebuje něco kolem dvou set pacientů, tak nakonec vystačí jen na dvacet. A kdo řekne tomu jednadvacátému pacientovi, že ten lék tady není? Lékař může do jisté míry nějakým způsobem přispět. Ano, a to je to, co si říkáme stále a opakovaně - může přispět k equitě správnou indikovaností a může pochopitelně také podle svých možnosti a postavení třeba i komunikovat s vedením nemocnice tak, aby ty možnosti u nich právě byly. Lékař může přispět k equitě sbíráním důkazů z denní praxe. To je to, co děláme a co dělá celý tým lidí kolem klinických registrů, kteří dělají obrovský kus práce, jejíž výsledky tady dneska máme, ale o které se musíme v budoucnosti hlavně opírat. Takže máme před sebou hodně práce, ne méně, protože další látky přicházejí, další zkvalitnění léčby zde bude existovat a my se k tomu musíme potom nějak postavit. A nemůžeme čekat na to, že to někdo za nás jiný vyřeší, protože to je ukázka e-Heathu, to za nás někdo řeší, to na nás potom dopadne a budeme plakat. Děkuji Vám za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Související články

Na úvod sympózia k aktuálním otázkám biologické léčby prof. Vyzula srovnává reálný stav léčených pacientů s populačními predikcemi pro rok 2010 a 2011, podává stručnou informaci o subkutáním podání trastutumabu, o bevacizumabu v udržovací léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu a o nové léčbě metastazujícího maligního melanomu přípravkem Zelboraf (vemurafenib).

Jaké ostatní náklady by měly být zváženy při rozhodování o vhodném preparátu pro terapeutickou intervenci? Nejsou ostatní náklady někdy vyšší, než cena léku?

Přednáška zazněla na XIII. Motolských onkologických dnech dne 10. března 2011 v sekci Epidemiologie, skrínink, patologie, genetika.