Nová klinická hodnota stanovení tyreoglobulinu hs

Přednáška představuje nové možnosti ve využití tyreoglobulinu stanoveného vysoce citlivou metodou jako nádorového markeru v diagnostice a léčbě recidiv karcinomu štítné žlázy.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Vážené kolegyně, vážení kolegové, jsem rád, že mohu být tady s vámi. Předesílám nejsem ani biochemik, ani s laboratorními metodami nepracuji, ale pracuji s nimi jako klinik. To znamená, že bychom si měli něco říci o tyreoglobulinu, o nových možnostech využití tyreoglobulinu co by tumorózního markeru v diagnostice a léčbě recidiv karcinomu štítné žlázy. Pro přehlednost tady uvádím takový seznam karcinomů štítné žlázy, diferencovaných karcinomů, které vychází z epitelových buněk, z folikulárních buněk vychází nejčastěji diagnostikovaný a u nás nejčastěji se vyskytující papilární karcinom štítné žlázy. Folikulární karcinom štítné žlázy je typickým karcinomem v oblasti jodového deficitu, byl u nás nejčastějším karcinomem v 50.,60. letech minulého století. Anaplastický karcinom vzniká bez další diferenciace, původně diferencovaný na karcinom papilární, folikulární a patří vlastně k těm nejzhoubnějším tumorům vůbec. O medulárním karcinomu a ostatních karcinomech si povídat nebudeme, protože to není vlastně smyslem tohoto sdělení. Abychom se uvedli do té problematiky, kolik těch karcinomů vlastně máme? V současné době jsme zhruba v tom celosvětovém žebříčku, patříme zde na takové 14.,15.místo asi ze 108 sledovaných zemí v databázi, s výskytem karcinomů je to asi 900 nově diagnostikovaných karcinomů v České republice na našem území. Jsme svědky v posledních 3 dekádách masivního nárůstu zejména málo pokročilých karcinomů. Zde vidíte regionální přehled, že zhruba 4x častěji jsou postiženy ženy než muži a že i karcinomy se vlastně posouvají k těm menším velikostem. To znamená je tady určitě časnější diagnostika, to je ta hlavní příčina, proč dochází vlastně k diagnostice těch karcinomů, ale zároveň bychom tedy očekávali, že bude i méně, diagnostikovaných v časnějších fázích prokázaných karcinomů, že bude i méně těch pokročilých. Není tomu tak. Těch pokročilých karcinomů je stále stejně, to znamená s uzlinovým syndromem, s lokálními metastázami, je stále stejně. V klinice vycházíme při stratifikaci, vlastně zařazení toho pacienta do takového toho léčebného algoritmu, abychom věděli, jak intenzivně máme léčit, vycházíme tedy z té klasifikace. Tady chci upozornit, že mikrokarcinomy, kterých je nejvíce, asi 40% všech diagnostikovaných karcinomů, jsou karcinomy velikosti do 10 mm, ale je obecný konsenzus neléčit radiojodem, stačí mnohdy jen jednostranný chirurgický výkon, s monitorací potom, biochemickými ukazateli, zda je recidiva nebo ne. Chci vás upozornit, že i mikrokarcinom je schopen provést zlo v organismu, že i mikrokarcinom je schopen založit třeba i vzdálené kostní metastázy. U ostatních karcinomů větší velikosti, to znamená operace, je to kolem 21 mm, tam je obecný konsenzus po operaci doléčit radioaktivním jódem a celoživotně monitorovat. Pak je prognóza velice příznivá a na začátku lze říci, že vlastně 40ti leté přežití, já to můžu říci i zodpovědně, protože máme statistiku z našeho pracoviště toho 40ti letého přežití, papilární karcinom je průměrně 83% bez ohledu na tu klasifikaci. To je taková naše statistika. Tady vidíte, jak nám narůstají i počty karcinomů. Jestliže ten první sloupeček vlevo ukazuje záchyt karcinomu z databáze systematicky od roku 1959, v letech 51-74 to bylo 600 nově diagnostikovaných karcinomů, tak jenom v roce 2013 a to už tady máte statistiku, jen v roce 2014 10.listopadu máme 689 karcinomů na našem pracovišti sledovaných a léčených. Kdybychom si rozdělili ty karcinomy podle stádií, tak musíme vycházet, že ty diferencované papilarní a folikulární karcinomy se chovají poněkud jinak u mladších osob do 45 let a poněkud jinak u osob starších. Anaplastické karcinomy, jak jsem už říkal, jsou velmi závažné a pacient, zní to drsně, který do půl roku třeba neumře, tak by měl být reklasifikován a měla by mu být udělána revize té histologie, protože se nejednalo o vysloveně nediferencovaný karcinom, byl to třeba půl diferencovaný, ale přece jen částečně diferencovaný karcinom. Jaké máme příčiny? Nejčastější a nejznámější příčinou je vliv ionizujícího záření, ale jsou to i hormonální změny u žen, proto vlastně ten 4x vyšší výskyt u žen než u mužů, souvisí to s věkem, ve všech věkových kategoriích se setkáváme s karcinomem, to znamená od 3 let až do 90ti let. Jódový deficit je hlavní příčinou vzniku folikulárního karcinomu a to, o čem se hodně mluví a to co by vás zajímalo jako, dejme tomu, biochemiky, protože předpokládám, že tady je mnoho biochemiků, je zvýšená hladina tyreostimulačního hormonu, to znamená elevace TSH a zároveň stimulující prorůstový faktor může vést i potom nebo je to podpůrný faktor, který vede k nádorové transformaci buněk. Pár klinických poznámek: uvědomme si, že ty naše karcinomy dobře obvykle vychytávají radiojód, proto je tak dobrá úspěšnost, proto je tak dobrá prognóza. Jsou hormonálně dependentní, to znamená reagují na změny TSH, reagují tedy na substituci v supresních dávkách, to znamená u pacientů, kteří jsou po léčbě, vyžadujeme supresi minimálně prvních jednotek, to znamená, aby hladiny TSH se pohybovaly někde kolem hladiny 0,1, i když to referenční rozmezí je 0,3-0,8, to znamená v supresi. Naopak u pacientů, které se snažíme léčit radioaktivním jódem, musí být přijati v hypothyreóze, to znamená z vysazení tyreoidální substituce, popřípadě podáním dalších možností. To co je typické, je v současné době velikost karcinomu do 2 cm, které představují 85% karcinomů a přesto těch pokročilých velikých karcinomů s prorůstáním atd. je stále kolem těch 15%. 5-10% karcinomů zakládá vzdálené metastázy, až v polovině případů, zejména u dětí, se setkáváme s prvotním takovým klinickým příznakem - s Hausenovým syndromem na krku, kdy vlastně jsou nádorem infiltrovány spádové lymfatické uzliny, proto je vlastně klíčovou metodou v primární diagnostice sonografie krku. Jaké máme problémy, se kterými se potýkáme? Zhruba 10-15% všech pacientů má recidivu, zhruba 10-25% pacientů, kteří měli recidivu, přestávají v průběhu času a dlouhodobého sledování být radio refrakterními, to znamená máme zde omezený manévrovací prostor k léčbě a zhruba vlastně tato část potom pacientů může být odkázána na jiné klasické onkologické postupy jako je chemoterapie anebo teď nově na biologickou léčbu. Diagnostika - v čem právě došlo k té dramatické změně v těch posledních 20ti letech? Je to sonografie. Je to jednoznačně sonografií, protože palpace i v rukách zkušeného endokrinologa odhalila zhruba 7% uzlů ve štítné žláze velikosti pod 1 cm. Kdežto sonograficky je to 70,80%, prakticky zkušený endokrinolog, který teď má v rámci atestace povinnost znát sonografii štítné žlázy, má povinnost znát aspirační biopsii, což se vlastně odpípne, udělá se cytologie a zjistí se, jestli ten pacient je nebo není suspektní z malgnity a podle toho se dá určit léčebný algoritmus. Máme sonografické známky typické pro malignitu, tady je uvedený seznam, nebudu to číst. Máme typické už známky, podle kterých klasifikujeme, to je takzvaná Bethesda klasifikace z roku 2010, podle které diagnostikujeme, zda ten vzorek je diagnostický, nediagnostický, jestli máme provést jednostranný výkon, což je vlastně ta IV,V,VI už indikujeme oboustranný výkon, to znamená totální tyreoidektomii. Schéma komplexní léčby a to už se trošku blížíme k tomu tématu, vlastně k názvu toho mého sdělení, je vlastně komplexní. Komplexní léčba karcinomu štítné žlázy zahrnuje těsnou spolupráci chirurga, který umí provést úspěšně totální tyreoidektomii, to znamená měl by mít za sebou minimálně 150 výkonů ročně, abychom mohli říct, že je to zkušený chirurg v oblasti štítné žlázy, protože těmi základními vlastně rizikovými parametry je paréza rekurentu a postižení štítných tělísek s pooperační trvalou hypoparatyreózou. V odstupu zhruba 4 týdnů až 2 měsíců navazuje doléčení radiojódem, doléčení rezidují, protože i takto zkušený chirurg vždy mi nechá nějaký zbytek tyreoidální tkáně a mým úkolem je eliminovat veškerou tyreoidální tkáň bez ohledu, zda je zdravá nebo infiltrovaná mikrokarcinomem anebo vůbec je tam nějaká transformace. Pak bezprostředně, zhruba 24 hodin po léčbě radiojódem, navazuje suprese, to znamená my se snažíme podat hormony štítné žlázy v supresivních dávkách, to znamená ta substituce tak, aby TSH se pohybovalo kolem 0,1 mIU/l. A pak přichází vlastně dispenzarizace a na základě vlastně dispenzarizace a monitorování tyreoglobulinu, který je produktem tyreoidální buňky a v okamžiku, když je pacient po operaci štítné žlázy a odstranění zbytku štítné žlázy radiojódem, vlastně tyreoglobulin by měl být, pokud je pacient zdráv nebo je v remisi, by měl být nulový nebo blízký 0, to znamená tento tumorózní marker můžeme považovat jako marker až po té chirurgii, až po tom radiojódu. Je to velmi senzitivní marker, který však se trošku jinak chová u pacientů, kteří jsou na supresi, říkal jsem, že hormony jsou supresibilní, to znamená, že karcinom, pokud má pacient hormony, tak může být tyreoglobulin poměrně dost nízký, kdežto v hypotyreóze, když vlastně se jakoby otevře a zvýší se ta dynamika, tak vlastně tyreoglobulin může stoupat, to znamená teprve v hypotyreóze můžete prokázat věrohodně, prakticky se stoprocentní jistotou, zda máme nebo nemáme recidivu. Máme různé stratifikace rizika vzniku recidivy onemocnění, jsou nízká, střední a vysoká rizika. Tam to souvisí hodně s histologií, s tím nálezem, to znamená jeg velmi důležité si přečíst ten histologický nález. Tady máte seznam, já vám to číst nebudu. Máme diagnostické algoritmy. Ty diagnostické algoritmy, ty se opírají zejména o monitoraci, tedy laboratorní a sonografickou. Sonografie jako velmi citlivá metoda vám dokáže včas odhalit nelokální recidivu v krku, v podstatě při elevaci tyreoglobulinu, když to jsou stovkové hodnoty, řádově stovkové hodnoty, tak pak už můžeme uvažovat celkem věrohodně, že jsou přítomny vzdálené metastázy. Jsou pacienti, kteří mají štítnou žlázu, kteří přijdou třeba k ortopedovi s patologickou zlomeninou, je provedena krvavá vlastně operace, zjišťuje se, že je tam metastáza folikulárního karcinomu a když potom hledáte, tak zjistíte, že tyreoglobulin měl třeba hodnotu 1000 ug/l. To znamená tam to celkem hezky lze posoudit. Máte pacienta s uzlinovým syndromem na krku, má štítnou žlázu, uděláte cytologii, která je taková dubiozní a tyreoglobulin je 20 nebo 15, fyziologicky do těch 70 je to normální, když máme štítnou žlázu, je to vlastně fyziologická hladina v krvi, může mít třeba i 80, prostě tam to není. To znamená lokální uzlinový syndrom nekoreluje s hladinou tyreoglobulinu, kdežto vzdálené metastázy, přítomnost vzdálených metastáz korelují s vysokou hladinou tyreoglobulinu. Jak dosáhnout tedy té monitorace? Dosáhneme to stimulací TSH. To znamená hypotyreózou. Ale hypotyreóza má plno nežádoucích účinků jako jsou tady uvedeny vlevo. To znamená suchá, chladná kůže, intolerance chladu, váhový přírůstek - pozor 3-5 kg, ne více. Když přichází dámy s tím: já mám štítnou žlázu nemocnou, proto jsem nabrala 20 kg, to je nesmysl, to s tím nemá vůbec žádnou souvislost, chrapot, parestezie, hypacusis, změny na EKG, při těžké hypotyreóze bývají pomalu až deprese, to znamená může to imponovat zejména u polymorbidních pacientů, starších pacientů, že absolvovali infarkt a podobně. Takže ta endogenní vlastně stimulace TSH tím, že pacientovi vysadíme po operaci štítné žlázy na 4 týdny hormony, je důležitá, je průkazná, při vysoké hladině tyreoglobulinu, hypotyreóze můžete říci: ano, je tam přítomna, nejspíše po operaci tedy, nádorová tkáň a po léčbě radiojódem jednoznačně toto můžete říci. Anebo máme tzv. exogenní stimulaci, což je preparát Thyrogen, který je v České republice na trhu vlastně asi 8 let. V podstatě je rezervován pro monitoraci nízkorizikových karcinomů, obecně jeho výhody jsou takové, že vlastně po 2 intramuskulárních aplikacích Thyrogenu dojde do 24 hodin k vzestupu TSH z hladin, které byly na začátku třeba 0,3 mU/l na hladinu 150 mU/l TSH. V tom průběhu musíte aplikovat radiojód nebo musíte mu aplikovat tyreoglobulin, abyste dostali relevantní výsledek, protože za dalších vlastně 48 hodin ta hladina zase prudce klesá. To znamená je to rychlý průběh, metaforicky pro toho pacienta je to pochopitelně výhodnější, protože u protrahované hypotyreózy, tam vlastně jsou i takové ty průvodní znaky, to znamená bývá tady zácpa, ty renální funkce bývají zpomaleny, nicméně je důležitá ta endogenní hypotyreóza, je pro primární léčbu významnější než ten Thyrogen, protože během toho měsíční hypotyreózy dojde k růstu buněk, to znamená k růstu tyreocytů, i patologických, to znamená chirurg, který odstraní třeba štítnou žlázu, udělá revizi na krku, že si myslí, že odstranil všechny metastázy, všechny lymfatické uzliny, tak nemusí odkrýt všechny a my je během toho měsíce vysazení prostě najdeme, najdeme zvětšenou štítnou žlázu, která velmi výhodně potom a velmi dobře akumuluje radiojód. Nevýhodou exogenního Thyrogenu je to, co jsme se bavili s pojišťovnou, když jsme se dohadovali, jestli nám dají, že to stojí 20 000, kdežto hypotyreóza je zadarmo. Význam stanovení tyreoglobulinu coby tumorozního markeru. Takže současné poznatky svědčí o tom, že vlastně pokud máte tyreoglobulin, a teď nemluvím o supersenzitivním, do 2 ng/ml, po stimulaci TSH, to znamená ať již endogenní nebo exogenní, ale tady se myslí stimulace pomocí tyreoglobulinu, je citlivý marker pro identifikaci recidiv. Hladiny s bazální hladinou 0,01 za použití supersenzitivního tyreglobulinu však má málokdy hladiny nad 2 ng/ml po stimulaci tedy Thyreogenem. Toto je celkem důležitá zpráva, protože vlastně musíme vycházet z bazální hladiny, to jsou ty, co monitorujeme při ambulantních kontrolách, pacient bere hormony, chodí na kontroly jednou za rok a monitorujeme tyreoglobulin. Je-li tyreoglobulin 0,1, tak je v podstatě bez recidivy. U pacientů s nízkým rizikem, kdy vlastně to monitorování by mělo být prováděno v pravidelných intervalech, zpočátku jednou za rok, tak bychom měli potom vlastně, když bychom pacienta měli v hypotyreóze a dáváme mu radiojód, tak musí být hospitalizován, to je další zátěž ekonomická. To znamená tady je pro nás výhodné to, že máme v současné době tedy ten supersenzitivní tyreoglobulin, který říká: je-li při supresi hladina tyreoglobulinu nulová, pak nemusíme pacienta vyšetřovat Thyrogenem a v podstatě je tady velmi vysoká pravděpodobnost, že opravdu je v remisi. To znamená lze ušetřit dost finančních prostředků na to, abychom vlastně nemuseli dávat tomu pacientovi těch 20 000 anebo abychom nemuseli tomu pacientovi vysazovat hormony na 4 týdny, což jistě vede k nežádoucím průvodním znakům hypotyreózy a i třeba pracovní neschopnost a podobně. Proč je důležité monitorovat vlastně pomocí laboratorních ukazatelů vlastně všechny pacienty, i ty malé, ty mikrokarcinomy? Ať již jim dáváte nebo nedáváte radiojód, tak vám ukážu tady na pár grafech vlastně podíl recidiv podle velikosti primárního tumoru, co jsme zpracovávali za posledních 10 let. To znamená 10ti leté defacto nebo 10ti letá pravděpodobnost, že v prvních 10ti letech dojde k relapsu. Jestliže na začátku nejsou žádné příznaky pro to, pacient je po totální tyreoidektomii, je nebo není po léčbě radijódem, ale u mikrokarcinomu jsme si řekli do 10 mm, že není indikace k léčbě radiojódem. Tady vidíte u těch pacientů v zelené kolonce, nahoře, tak tam došlo vlastně k relapsu během 10ti let u 2% pacientů. To znamená i u těch, kteří všichni vypadají, že jsou zdraví a že jim nikdy nic nebude, tak ve 2% do 10ti let je nějaký problém. Hausenův syndrom vyžadující prostě vyžadující intenzivnější léčbu. U těch pacientů, u mikrokarcinomů, kde jsme se rozhodli, že je budeme doléčovat radioaktivním jódem, v podstatě k recidivám, protože měli špatnou třeba histologii, měli angioinvazi, byla přítomnost extrakapsulární propagace, takže už to bylo jako T3 karcinom, ale primárně to tedy byla velikost 5mm. A jak vidíte těch relapsů je zhruba 11%. U karcinomů větších je relaps u těch, kde jsme si mysleli, že bude všechno v pořádku u 4%, u pacientů ještě větších dochází k relapsu v 10%, to znamená i u těch, kde jsme nic nečekali. A pochopitelně logika věci říká, čím větší karcinom, tak tím má větší možnost zakládat metastázy. To znamená tady máte vlastně pacienty, u kterých jsme si mysleli, že budou v pořádku. Na začátku, když jsme zmonitorovali všechna ta rizika, tak v podstatě v 18% měli recidivu a to jsou pacienti, kteří byli monitorováni sonograficky a laboratorně pomocí tyreoglobulinu. To znamená v tom v podstatě vidíme nějaký smysl, vlastně monitorace tyreoglobulinu co by tedy velmi senzitivního tumorozního markeru a máme v podstatě jedinečnou možnost v té tyreoonkologii vlastně mít tento marker, protože když je tyreoglobulin 0 na supresi nebo i v té hypotyreóze, tak je v podstatě ten pacient stoprocentně zdravý. Můžeme se o to opřít a málokdy něco najdeme, prakticky nic. Falešně negativní tyreoglobuliny mohou být v situaci, kdy vlastně máme pozitivní vliv protilátek proti tyreoglobulinu, který vždy vlastně nabíráme současně s hladinou TSH,, FT4, to potřebuji, abych věděl, jestli je dostatečně na supsresi a přitom abych někoho nepředávkoval, aby FT4 nebyla nad horní limit, abychom neudělali osteoporózu, pak monituruji tyreoglobulin, který by měl být 0 a měly by být protilátky proti tyreoglobulinu negativní. Jsou-li pozitivní, pak to signalizuje perzistenci v bráně, to znamená pak už vnímám ten tyreoglobulin jako ne zcela stoprocentní spolehlivý. Zařadím toho pacienta do té škatulky "ten musí být více sledován", intenzivněji, nemusí chodit na kontroly jednou za 2 či 3 roky. Takže kritéria hodnocení během hospitalizace v hypotyreóze, abychom řekli, že pacient je zdráv po léčbě: sonografický a scintigrafický nález zcela negativní, bez akumulace, s nulovým tyreoglobulinem a negativními protilátkami. Přitom abychom mohli na toto odpovědět, musí TSH v té hypotyreóze minimálně 30, nad těch 30, protože jestliže má nižší TSH než 30, tak je prokázáno, že vlastně ta spolehlivost i té scintigrafie nemusí být taková, pacient může být zahrnován. Kritéria hodnocení remise během ambulantních kontrol, to znamená jestli je sono negativní, to dělám při každé kontrole a teď tedy tyreoglobulinový nález je v podstatě 0,04, zhruba 10x méně než kolik bylo doporučováno v těch kritériích, kde jsou 2 ug/l. Paní inženýrka Pechová z našeho ústavu, která s námi spolupracovala, kdy se zaváděla tato metoda u nás, tak jsme si monitorovali v podstatě pacienty tou starou metodou a novější metodou, abychom zjistili jaké jsou zhruba ty korelace a ty jsou velmi pěkné, že v podstatě spolehlivost je dobrá, že jsme měli pacienty, kteří vlastně byli na supresi a pacienty, kteří byli potom vyšetření během hospitalizace po přípravě Thyrogenem, to znamená po té exogenní stimulaci. Tady je jen porovnání původního a hs testu, to si přečtěte, tam je důležitý ten limit, že je vlastně zhruba 10x nižší a že máme tedy tu jakoby negativní nejnižší měřitelnou hranici 0,04. A tady když srovnáváme tabulku před podáním Thyrogenu s protilátkami, tam jsou vlastně vypíchnuté u 2 pacientů, co se monitorovali, tak tam byly pozitivní protilátky při nízkém tyreoglobulinu a vlastně nám to hezky celkem korelovalo. A tak už jsme si teď zvykli v podstatě, že máme tyreoglobulin téměř 0. Já vám děkuji za pozornost!

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Sympózium laboratorní medicíny 2014 - webcast.

Související články

Přednáška představuje portfolio Diagnostické divize Roche pro diagnostiku infekčních onemocnění. 

Lékař je hostem v životě pacienta

… tato věta zazněla na Euromedlabu při sympoziu Engaging patients with laboratory medicine. A nejen ta. Hodně se diskutovalo, zda a za jakých podmínek mají být pacienti seznamováni s výsledky svých laboratorních testů. Ale ještě mnohem větší prostor byl věnován odpovědím na otázku, PROČ by měli být s nimi obeznámeni a co jim to přinese. Následující článek je souhrnem informací, které jsem v průběhu sympozia stačila zachytit. Ne o všem se u nás takhle otevřeně hovoří.

Přednáška seznamuje s problematikou bolesti na hrudi v akutním provozu, s její etiologií a s možnostmi diagnostiky akutních koronárních syndromů. Přednášející se zabývá také doporučeními pro diagnostiku akutních koronárních syndromů a podrobně představuje rule-in a rule-out protokoly, které bylo možné implementovat díky stanovení hs TnT.