Preeclampsia testing with Elecsys sFlt-1/PlGF: short term prediction and diagnosis. Elecsys sFlt-1/PlGF: test na predikci a diagnózu preeklampsie v krátké době

  • , Pregnancy Care, Roche Diagnostics International Ltd.

Preeklampsie postihuje 3-5 % těhotných žen. Nové prediktivní markery PIGF a sFlt-1 umožňují včasnou diagnostiku preeklampsie. Přednáška představuje nová klinická data z testování metodou Elecsys sFlt-1/PlGF. Přednáška je opatřena českými titulky, zapněte si na liště pod prezentací. 

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Dobré odpoledne všem, jsem velmi ráda, že zde dnes mohu být a prezentovat vám skutečně velmi zajímavá data, která pro Vás Roche má, ve vztahu k nové aplikaci, novému testu, který můžete využít u svých pacientek. Takže téma je preeklampsie. Co je preeklamspie? Tady je osnova mé prezentace. Uděláme si krátký úvod k tomuto onemocnění, pak se podíváme na diagnostiku dnes, a kam nový test může být implementován v diagnostickém procesu, pak nějaké základní přehled k dvěma biomarkerům, o kterých hovoříme, sFLT-1 a PIGF, pak nějaká nová klinická data a to bude vše. Takže začněme s tím onemocněním. Preeklampsie je komplikace těhotenství, která je definována jako nový nástup hypertenze a proteinurie po 20. gestačním týdnu. U preeklampsie se klasifikuje časný a pozdní nástup, v závislosti na čase, kdy onemocnění začne. Tedy před 24. týdnem hovoříme o časném nástupu preeklamspie, a po 34. týdnu je to pozdní nástup preeklampsie. Samozřejmě preeklampsie má několik forem závažnosti; od variant lehčích, které nezpůsobují ani matce ani dítěti nějaké obtíže, ale jsou zde také varianty závažné, které mají pro matku i dítě velmi nepříznivé dopady a mohou vést dokonce i ke smrti. Takže je to velmi důležité onemocnění, které je třeba mít na paměti během těhotenství. Příčina preeklampsie je stále neznámá. Objevuje se řada publikací, které poukazují na to, že poměr antiangiogenních a proangiogenních faktorů může stát za rozvojem tohoto onemocnění. Jak už jsme řekli, preeklampsie je vážný stav, naštěstí není příliš častý, s prevalencí, která se celosvětově pohybuje mezi 3-8 %, ale jak už jsem říkala, je stále jednou z hlavních příčin úmrtí matky v době těhotenství. Poslední data hovoří o tom, že způsobuje 14 % úmrtí matky v době těhotenství. Statistika, kterou vidíme na tomto grafu je ze Spojeného Království z let 2006, až 2008 ukazuje, že je to druhá nejčastější příčina úmrtí matky v průběhu těhotenství. A špatnou zprávou je, že od roku 1997 do roku 2008 se tato situace nezměnila, preeklampsie nadále zůstává druhou nejčastější příčinou úmrtí matky v průběhu těhotenství. Je to onemocnění, které má velký dopad. Když se podíváme na to, co můžeme v otázce preeklampsie udělat, po pravdě, nemáme léčbu tohoto onemocnění. Jedinou léčbou je porod dítěte, nebo ještě přesněji řečeno, porod placenty, jelikož placenta je podstatou tohoto onemocnění. Ale samozřejmě pomyslíme-li na těhotnou ženu, řekněme ve 24. týdnu těhotenství, nechceme porodit dítě, protože je velmi nezralé. Takže veškerá řešení preeklampsie jsou balancováním mezi rizikem pro matku a rizikem pro dítě. Jak již bylo řečeno, u časně nastupující preeklamspie je rozhodnutí o ukončení gravidity a porodu dítěte velmi obtížné, nicméně zpravidla se k němu přistupuje, jelikož šance na přežití dítěte jsou pak větší. Ale samozřejmě, vždy je to těžké rozhodování. A obvykle rizika a benefity na straně matky a na straně plodu jdou proti sobě. Pro toto balancování, je doporučeno snažit se prodloužit graviditu tak dlouho, jak jen je možné a porodit dítě před rozvojem vážných komplikací. Podívejme se na diagnostický proces. Klinická praxe a řešení tohoto problému není jednoduché. Jak už jsme řekli, nemáme léčbu. Můžeme se snažit o kontrolu hypertenze a proteinurie, ale nemáme léčbu. Nemáme ani test, který by predikoval nástup onemocnění či jeho progresi. Zda pacientka spěje k vážným komplikacím. Čili je zde velká poptávka po tom zlepšit diagnostiku tohoto onemocnění a celkově diagnostický proces tak, abychom byli schopni toto onemocnění včas zvládnout. Když se podíváme na rizikové faktory, je jich mnoho, ale jsou velmi obecné. Pokud je pacientka obézní, pokud už má hypertenzi, pokud už má nějaké renální onemocnění, pokud je pacientka velmi mladá, pokud se jedná o dvojčetnou graviditu. Čili máme opravdu mnoho a mnoho rizikových faktorů, které spojovány s preeklampsií. To co děláme, že již v průběhu prvního trimestru gynekolog v poradně projde osobní anamnézu pacientky a snaží se identifikovat rizikové pacientky, aby se na ně v tomto ohledu více zaměřil a více je monitoroval, eventuálně podal profylaxi aspirinem. Nevím, jestli je tento postup znám v České republice, ale u nás je to jeden z postupů, kterými se snažíme rozvoji onemocnění předejít. Ačkoli se stále přesně neví, jakým způsobem aspirin v tom mechanismu rozvoje působí a kdy a v jaké dávce by měl být podáván. Ale je to jedna z variant. Ale je velmi důležité začít s ním na úplném začátku, pokud identifikujeme velmi rizikovou pacientku. Ale co dělat potom? Když identifikujeme pacientku s vysokým rizikem rozvoje některých symptomů preeklampsie. Jaký je zlatý standard? Zlatý standard se navrací a je spjat vlastně s definicí onemocnění. Diagnostika zahrnuje nález hypertenze a proteinurie. Takže zlatý standard diagnostického procesu zahrnuje měřit krevní tlak a kontrolovat proteinurii. Jaký je problém se zlatým standardem? Zahrnuje definici onemocnění, ale těmito postupy nejsme schopni predikovat onemocnění. Jsme pouze schopni říci – je to preeklampsie dnes. Nejsme schopni říct nic o tom, jak rychle bude onemocnění progredovat nebo jestli se u pacientky rozvinou nějaké nepříznivé symptomy onemocnění. Takže jak víme, léčbu nemáme. Zlatý standard diagnostiky není dokonalý, nebo přinejmenším řekněme, že neposkytuje odpovědi na všechny otázky preeklampsie. Takže co pro ty pacientky můžeme udělat? V reálu jim můžeme hodně pomoci včasnou diagnostikou. Je-li onemocnění včas diagnostikováno, můžeme pacientku odeslat ke specialistovi. A máme data, která jasně ukazují, že je-li pacientka včas odeslána ke specialistovi, šance na dobrý výsledek pro ni i dítě jsou vyšší, a mortalita a morbidita je nižší. Takže je zde šance je včas identifikovat, pečlivě sledovat a tím se vyhnout rozvoji závažné preeklampsie a jejích nepříznivých dopadů. Jaké jsou ty dva nové biomarkery? Ve skutečnosti ty biomarkery nejsou tak nové. Vracíme se zpět do roku 2009, ale máme k nim nyní nějaká nová data. Solubilní Flt-1 a PIGF jsou dva biomarkery, které nyní můžeme pro preeklampsii používat. Solubilní Flt-1 je antiangiogenní faktor, který je produkován placentou. Tady vidíte solubilní formu tohoto receptoru na buňkách endotelií. Ten název sFlt-1 nám zkracuje – solubilní fms-like tyrosinkináza jedna. V normální graviditě je její hladina nízká. Solubilní Flt-1 se váže na VEGF a PIGF, čili sFlt-1 je antiangiogenní faktor. Na druhé straně máme PIGF, což je proangiogenní faktor. Čili opět, v normální graviditě se PIGF váže na receptor endotelií a umožňuje tak tok krve placentou k plodu. V případě preeklampsie dochází ke zvýšení solubilní formy Flt-1 receptoru a PIGF nemůže správně provádět svou proangiogenní signalizaci endoteliím, a proto jde méně krve z placenty k plodu. Proč jsme vyvinuli tento test? V časopise New England Journal of Medicine vyšla tato studie, která se dívá na hladiny sFlt-1 a PIGF v zdravém těhotenství a těhotenství s preeklampsií. Data jasně ukazují, že hladiny sFlt-1 se zvyšují u pacientek s preeklampsií až o pět týdnů dříve před nástupem onemocnění. Na druhé straně hladina PIGF se snižuje u pacientek s preeklampsií, a to dokonce již 11 týdnů před nástupem onemocnění, s ještě signifikantnějším snížením hladiny 5 týdnů před rozvojem preeklampsie. Co dále na těchto grafech máme, srovnání kontrol a pozitivních pacientek: měřily se hladiny pacientek, u kterých se po provedení testu preeklampsie rozvinula; plná čára představuje pacientky, u kterých se preeklampsie rozvinula v následujících 5 týdnech, tečkovaná čára představuje ty pacientky, u kterých se preeklampsie rozvinula po 5 týdnech. Co na grafu vidíme; pochopitelně, když porovnáme hladiny zdravých kontrol a pacientek s preeklamspií, je zde signifikantní rozdíl. Solubilní Flt-1 definitivně stoupá u pacientek s preeklampsií a PIGF je snížen. Ale co bylo velmi zajímavé v této studii, podívat se na ty pacientky, u kterých se onemocnění rozvinula v následujících 5 týdnech, čili ta plná červená čára. Můžete se podívat na srovnání s kontrolami, kde je patrný opravdu signifikantní rozdíl v hladinách těchto dvou biomarkerů již 5 týdnů před rozvojem preeklampsie. Jestli vzpomenete na to, co jsme si říkali o zlatém standardu diagnostiky, jednou z jeho zásadních limitů bylo, že neumíme predikovat. Tyto dva biomarkery přináší způsob, jak predikovat, zda se u pacientky rozvine preeklampsie či ne. V tomto momentě, v roce 2004, se Roche rozhodlo investovat do těchto dvou biomarkerů a dále jejich potenciál rozvinout, investovat do klinických studií a zjistit, zda tyto dva biomarkery můžeme v budoucnosti využít. Tohle je jen jednoduchá tabulka, která nám ukazuje některé klíčové charakteristiky našeho testu. Já vím, že všichni z vás už znají vlastnosti Elecsys. Jsou to standardní vlastnosti pro imunoassay. Test je precisní, provádí se na sérových vzorcích a doposud na něj nebyly stížnosti. Teď se podíváme na to, kdy bychom měli testovat tímto testem biomarkerů. Tady máme kompletní trvání gravidity a schéma vyšetření, která žena podstupuje v těhotenství. Víme, že poměr sFlt-1/PIGF by se neměl používat v prvním trimestru. Není to screeningový test pro každou gravidní a neměl by být používán jako screeningový test. Čili je to druhý a třetí trimestr, kdy má tento test zásadní roli. Od týdne 20., kdy už onemocnění může začít, až do porodu. Test byl spuštěn v roce 2009, pro diagnostiku preeklamspie, abychom byli schopni v daný den říci, zda pacientka má onemocnění nebo ne. A nyní, je to v reálu několik týdnů, máme nějaká data také v predikci rozvoje preeklampsie. Takže to, co pro pacientky můžeme nyní udělat, je říci: ano, u této pacientky se rozvine preeklampsie v průběhu několika týdnů anebo naopak bezpečně říci ne, u pacientky se onemocnění nerozvine. Čili je to opravdu informace o budoucnosti pacientky. Aby to nebylo jen moje řečnění, podívejme se na data, která to dokazují. Tady máme data pro diagnózu onemocnění. Data, která už máme nějakou dobu. Data z první multicentrické studie případů a kontrol (case-control study), ve které bylo více než 1000 pacientek, a měla dvě odlišné hraniční hodnoty (cut-off) hladin, pro časně a pozdě nastupující preeklampsii. První cut-off je zaměřen na specificitu, a pro časně nastupující preeklampsii jsme dosáhli specificity 99,5%, a druhý cut-off, tak, aby se dalo onemocnění časnou preeklampsií vyloučit, sensitivita, je 95%. Stejné nastavení máme pro později vznikající preeklampsii, kde cut-off pro potvrzení nemoci je o něco vyšší, opět tak, abychom maximalizovali specificitu, a sensitivitu pro vyloučení nemoci. Další důležitou informací je, že test slouží nejenom k diagnóze, ale také k diferenciální diagnóze. Když pohlédneme na aspekt hypertenze: víme, že hypertenze je velmi častá. Může se jednat také o pacientku s chronickou hypertenzí, kterou měla již před těhotenstvím. Čili jak můžeme tyto pacientky odlišit od těch preeklamptických. Jelikož diagnóza preeklampsie s sebou nese vážné klinické dopady, jako je rozhodnutí o porodu dítěte. A může se jednat o nedonošené děti, jenom v důsledku nálezu hypertenze. Dobrou zprávu je, že dle výsledků uvedené studie, skutečně pacientky s preeklampsií nebo HELLP syndromem měly signifikantně vyšší hladiny než ty s prostou chronickou hypertenzí, a samozřejmě v porovnání se zdravými kontrolami. Ten poměr nám v reálu umožňuje identifikovat pacientky, které opravdu mají preeklampsii. Ale stanovení diagnózy je jen začátek příběhu, jelikož mnoho studijních skupin začalo pracovat na predikci onemocnění. Čili začali používat tento poměr ke stanovení toho, zda se u pacientky rozvine nebo rozvíjí preeklampsie či nikoliv. Na tomto grafu, podívejme se na tmavě zelenou skupinu, což je časně vznikající preeklampsie, hladiny jsou vyšší už v týdnu 20., a signifikantně vyšší v týdnech 26 až 28., několik týdnů před rozvojem onemocnění, pokud hovoříme o pozdě nastupující preeklampsii, ta světle zelená skupina, kde je ten poměr signifikantně zvýšen v týdnech 26 až 28. Pokud si pamatujete, pozdě nastupující preeklampsie se rozvíjí po 34. gestačním týdnu. Takže záchyt opravdu v rané fázi. A proto Roche zahájil další studii, která se jmenuje PROGNOSIS (studie sponzorovaná zadavatelem). Primárním cílem (primary objective) této studie je diagnóza preeklampsie v krátké době – vyloučit onemocnění v průběhu jednoho týdne, nebo naopak potvrdit onemocnění během 4 týdnů. Je to rozsáhlá studie. První data z ní bychom měli prezentovat příští týden na kongresu v Paříži, čili dám vám jen takový náhled do ještě předběžných dat, nebude to mnoho detailů, ty budou prezentovány příští týden. Jaký je hlavní výstup? Hlavním výsledkem je, že jsme byli schopni dosáhnout primary objective studie, čili jsme byli schopni dokázat, že poměr hladin je možný užít pro predikci onemocnění. Pokud se podíváme na vyloučení diagnózy, na to, kdy jsme schopni říct pacientce: vy nemáte preeklampsii, můžete jít domů a být v klidu - zde bylo dosaženo ohromujícího výsledku – negativní prediktivní hodnota (NPV) 99,1%. To znamená, že pokud pacientka má negativní test, tak 99,1% těchto žen opravdu nevyvine preeklampsii. To je výsledek, kterému klinik může věřit a s klidem říci pacientce: můžete jít domů a neobávejte se, alespoň v horizontu 1 týdne víme, že se vám onemocnění nerozvine. Na druhou stranu, se stejným cut-off (hraničními hodnotami) jsme schopni potvrdit, že pacientka je ve vysokém riziku rozvoje onemocnění. Pozitivní prediktivní hodnota (PPV), které jsme dosáhli je 38,6%. Může se jevit nízká, ale ve skutečnosti je to dvojnásobek toho, co nám dává zlatý standard – s hypertenzí a proteinurií jsme schopni dosáhnout maximální PPV 20%. Čili tento test nám poskytuje mnohem více informací o tom, zda pacientka je ve vysokém riziku rozvoje preeklampsie. Ještě další dobrou zprávou je, že test nám poskytuje i pomoc v předurčení, zda se u pacientky rozvinou závažné symptomy. Jak už jsme o tom hovořili, zlatý standard není moc dobrý v předurčení rozvoje právě závažných symptomů. Víme, že existují také mírné formy preeklamspie, u kterých se nemusíme tolik obávat. Ale že jsou také velmi závažné formy, které mohou vést k úmrtí matky. Poměr hladin biomarkerů v mnoha studiích prokázal, že je schopen identifikovat pacientky, u kterých se rozvinou závažné symptomy. Na tento slide jsem pro příklad dala graf, který byl publikován v American Journal of Obstetrics and Gyneacology. Hledí na skupinu preeklamptických pacientek – všechny tyto pacientky měli preeklampsii, nebo diagnózu preeklamspie - a když se podíváme na poměr hladin, u pacientek s vyššímm poměrem sFlt-1/PIGF bylo za kratší dobu těhotenství ukončeno porodem. Po dvou dnech, méně než 50% těchto pacientek bylo ještě těhotných. Všechny ostatní předčasně porodily. Poměr sérových hodnot slouží také k určení závažnosti preeklampsie, což je velmi úzce spjato s tím, co jsme si již řekli k závažným symptomům, platí k závažnosti preeklamspie také. Opět v této studii máme data preeklamptických pacientek; pacientek s mírnou preeklampsií; závažnou preeklampsií; a preeklampsiíí s HELLP syndromem, nebo eklampsie, což je opravdu ta nejhorší fáze. Poměr hladin byl signifikantně vyšší u pacientek se závažnou preeklamspií, či preeklampsií s komplikacemi, než u těch mírných forem. Čili i po stanovení diagnózy, test nám poskytuje důležité klinické informace, k tomu, jak s pacientkou naložit. Viděli jsme mnoho různých hraničních hodnot a různých dat, nyní si pojďme říct, jak je můžeme použít. Tohle je takový zjednodušený model. To co my navrhujeme je přístup dvojitých hraničních hodnot – cut-off 38 pro predikci, a cut-off 85 pro diagnózu. Co to znamená v praxi? Pokud máte pacientku, u níž je poměr pod 38, nevyvine se u ní preeklampsie. Alespoň ne v horizontu jednoho týdne. Už máme i slibná data pro vyloučení preeklampsie na 2-3 týdny. Pokud je poměr hladin u pacientky mezi 38 a 85, je ve vysokém riziku rozvoje preeklampsie a je tedy vhodné ji pečlivě monitorovat, kontrolovat krevní tlak, a hlídat, zda se u ní rozvíjí další symptomy. Pokud je u pacientky hladina vyšší než 85, již se opravdu jedná a o preeklampsii. Není vždy nutné pacientku okamžitě hospitalizovat. To záleží na jejím aktuálním klinickém stavu, a jak vysoký ten poměr je, ale zcela jistě se jedná o pacientky, na které je potřeba se úzce zaměřit. Poslední soubor dat, který bych vám ráda ukázala, se vztahují k ekonomice tohoto přídatného testu. Víte lépe než já, že pokud máte do svého portfolia přidat nějaký nový test, hledíte na celkovou ekonomickou perspektivu. Toto jsou data americké skupiny, která byla schopna retrospektivně analyzovat kohortu více než 400 pacientek, u kterých měřili sFlt-1/PIGF v okamžiku, kdy pacientky dorazily do nemocnice. Stanovovali přídatnou hodnotu tohoto vyšetření ke správnému stanovení diagnózy. Výsledek byl takový, že se stanovenou hladinou byli schopni redukovat počet falešně negativních, ale i falešně pozitivních pacientek, ke kterým by dospěli standardními metodami. A pak pohlédli na dopad na rozpočet. Porovnávali standardní postup – ten vidíte v šedém sloupci, a nový postup. Takže přidali cenu testu, ale brali v potaz i význam správné diagnózy v kontextu falešně pozitivních a falešně negativních. Povšechně, úspora byla 540 až 1215 amerických dolarů na pacientku – i s přídatnou cenou testu, celková cena za péči o pacientku byla nižší. Takže jsme se dostali na závěr prezentace. Jen abychom si shrnuli, co jsme v této krátké prezentaci viděli. Preeklampsie je jednou z vedoucích příčin úmrtí matky i plodu v průběhu gravidity. Má závažné následky pro matku i dítě, zejména ve smyslu porodu nedonošeného dítěte. Klinický přístup k pacientce je velmi složitý, jelikož dodnes neznáme léčbu. Dobrou zprávu je, že alespoň v diagnostickém procesu máme nového pomocníka, který pracuje s angiogenními faktory sFlt-1 a PIGF, které jsou zahrnuty v patogenezi tohoto onemocnění. Test může být použit ke krátkodobé predikci preeklampsie, k diagnóze onemocnění, a také k určení závažnosti preeklampsie a rozvoje závažných komplikací. To je z mé strany vše. Pokud máte nějaké otázky, můžeme se jim věnovat teď, nebo později. Děkuji vám.

Good afternoon everyone, glad to be here and present to you very exciting new data that the ROCHE brought to application you can consider in you patients. The topic is preeclampsia. What is preeclampsia? This is the agenda of my presentation. We will have a short introduction on the dissease, then we will look at the diagnostic pathway as it is today, and how the new test can be implemented in the diagnostic process . Then as we cover the view of the two biomarkers which we speak about, sFLT-1 and PIGF, then I will present you some clinical data and then we are done. Okay, let's start with the disease. Preeclampsia is a pregnancy complication that is defined as the new start of hypertension and proteinuria after 20th weeek of gestation. Preeclampsia is sub-classified in early onset or late onset preeclampsia and after 34th week it's late onset of preeclampsia. Preclampsia of course has different severity levels. There are very mild forms, which cause only a bit troubles to the mother or child. But there are also more severe forms. We believe that they can affect both and baby and carrying baby and may lead even to death. So this is very important during pregnancy. The cause of preeclampsia is still unknown. What is known now, there are many publications that are showing that the ammount of proangiogenic and antiangiogenic factors are one of the causes of the development of the disease. As I've said, preeclampsia is a serious condition. Luckily it's not very common. The prevalence of the disease is about 3 to 5 %, but as I've said, it's very serious because it's one of the main causes of maternal death during pregnancy. The last reports show that it causes 14 % of deaths during pregnancy and the statistic in this graph from the UK from 2006 to 2008 shows it as the second greatest cause of maternal death during pregnancy. The bad news is that between 1997 and 2008 the situation has not changed, so preeclampsia is still running the second cause of maternal deaths during pregnancy. So the impact of this disease is big. When we look at what we can do with preeclampsia, in fact there is not a cure to this disease. The only cure is actually delivering of the baby or better, delivering the placenta, because the placenta is really the basis of the disease. But of course, when we consider a pregnant woman in 24th for example, we don't want to deliver the baby, because the baby is very premature. So every clinical decision on preeclampsia is a balance between maternal and fetal risk. So, as was said, in early onset of preeclampsia, the decision to deliver the baby is a very difficult one. Towards the end of the pregnancy it's usually the choice because of better the chances for the baby to survive are much higher. Of course it's allways difficult decision and very often the maternal and fetal risk are going in the opposite direction. So it's quite a tricky one. In general, the recommendation is to try to prolong gravidity as much as possible, deciding to deliver the baby before any serious bad outcome. Now look at the diagnostic part. The clinical management is not easy There is no cure, so we can only try to control the hypertension or proteinuria but this is not a cure. In addition there is not a test available to predict the onset of the disease and to predict how quickly the disease will progress, if the patient is going to have adverese outcome. There is really a big need to improve the diagnostic part in general for the best management of it. When we look at the risk factors, you see on this table that there are many risk factors with preeclampsia. These are also very general risk factors: if the patient is obese, if she has a hypertension or renal kidney disease, if she is very young during pregnancy. So there are many risk factors associated with preeclampsia. In general, what is done is that during the first trimester of pregnancy one of the first appointments with gynecologist is focused on the clinical history of the patient and try to identify, which patient has high risk in order to better focus on those patients, monitoring them and maybe starting a prophylaxis treatment with aspirin. I don't know if this is common in Czech republic as well, but this is generally one of the treatment which is keeping us in hope to prevent the disease. It's still not 100 % known how is aspirin working in this mechanism of development and when and which dosage should be administered, but this is one of the options. It's very important to start from the very beggining to identify the patient with high risk. But what to do after identifying patient with high risk symptoms of preeclampsia? What is the gold standard? The gold standard of diagnosis goes back to the very beggining of the clear definition of the disease: hypertension and proteinuria. So the gold diagnostic standard is to take blood pressure and measure the rate of proteins in urine. What is the problem with this gold standard? First, there is the definition of the disease, but with this measurement we are not able to predict the disease. We are only able to state the preeclampsis today. In addition we aren't able to know anything about how quickly the disease will progress and if the patient is developing other outcomes or not. So, we see that there is no treatment. The diagnostic gold standard is not perfect, or at least is not answering all the questions to preeclampsia. What can we do for those patients? Actually, we can do something, because if not the cure, the early identification of the patients really allows to refer her to the specialist and our data are showing that with early referring of those patients the chances for mothers and babies for the better outcome are much higher and the mortality and morbidity is reduced. So, it's a really good chance to identify the patient early, to closely follow-up them, to avoid the onset of preeclampsia and the adverse outcomes. What are these two new biomarkers? Actually the biomarkers are not too new. We are going back to 2009, but we have new data for this month. The soluble Flt-1 and PIGF are the two biomarkers that can be used now to preeclampsia. Flt-1 is an antiangiogenic factor and is produced in the placenta. sFlt-1 is a soluble form of this receptor on the endothelia cells. The name sFlt-1 stands for soluble fms-like tyrosinasis 1. In normal pregnancy there are low concentration of sFlt-1 and it binds to VEGF and PIGF, so sFlt-1 is antiangiogenic factor. On the other hand we have PIGF, which is proangiogenic factor. So again in normal pregnancy PIGF binds to the endothelia receptor and allows proper blood intake, flow from the placenta to the fetus. In preeclampsia we have increase of soluble Flt-1 receptor and PIGF cannot properly seek the proangiogenic signal to the endothelia and therefore we have less blood from the placenta to the fetus. So, why we developed this test? There is a study published in 2004 in New England Journal of Medicine that looked on the concentration od sFlt-1 and PIGF in normal pregnancies and in pregnancies with preeclampsia. The data clearly show that sFlt-1 is increasing in patients with preeclampsia in 5 weeks before the development of the disease. On the opposite, PIGF level is reduced in patients with preeclampsia in 11 weeks prior the development of the disease with more significant level reduction 5 weeks before disease development. So as in this graph, we compare the levels of healthy controls and patients with preeclampsia and then also measure the concentration of the developed preeclampsia after that. The solid line are patients with preeclampsia developed in next 5 weeks, the dotted line is preeclampsia developed after 5 weeks. So what the data show is, of course, if we compare lines of healthy controls and patients with preeclampsia, there is a significant difference. The soluble Flt-1 is definitely rising in patients with preeclampsia and PIGF is reduced. But also what was really interesting in this study was to look at the patients, who developed the disease after 5 weeks, so the solid line. You can see and compare it with the controls. There is really a significant difference in concentration of these two biomarkers 5 weeks before preeclampsia. If you remember what we said about the diagnostic standard, one of the limitations is that we cannot predict. These two biomarkers give us hope that there is a way how to predict if the patient will develop preeclampsia or not. So at that point in 2004 ROCHE decied to invest in these two biomarkers and develop them and through investing to clinical studies find out, if we can use these two biomarkers for prediction. This is just a simple table to show you some key characteristics of our test. I know you all are familiar with Elecsys quality. We are at the same point of quality for immunoassay. It's very good procedure as well. We do the testing on serial samples and we don't have any complaints so far. Let's look when we should use those biomarkers. Here we have a complete pregnancy duraion. We know that there are some examination that every woman will undertake during pregnancy. The first important thing is that sFlt-1/PIGF scheme should not be used in the first trimester. It's not a screening test for every pregnancy, so it should not be used like that. When the test plays important role is in the second and third trimester of pregnancy, so from week 20 when the disease can really start. The test was started in 2009 for preeclempsia diagnosis to really say if these patients today have the disease or not. And now it's a couple of weeks we have new data and the test is aiming to predict preeclampsia. What we can do now is for these patients is to say: OK, this patient will develop preeclampsia in the next weeks; or: no, the patient is safe and will not develop the disease. So it's really an information about the future of the patient. But of course this is only my word, let's look at the data, which prove it. These are the data for the diagnosis. We have it for quite some time. The first data are from a multicentric case-control study, so we had more than 1000 patients in the study. We developed two different cut-off levels: one for early onset of preeclampsia and one for late onset of preeclampsia. One cut-off, focusing on the early onset of the disease, achieved specifity of 99,5 %, and the other cut-off, where you could exclude early preeclampsia, the sensitivity was 95 %. The same is true for the late onset preeclampsia, where the ruling cut-off is a little bit higher again to maximize the specifity. And on the opposite the sensivity for the rule out. Another important information is that the test of course can confirm the diagnosis, but can be used to make a differential diagnosis. So we are seeing preeclampsia associated with increased blood pressure, but there are many other conditions during pregnancy that are associated with high blood pressure. We know that hypertension is very common, but it can be also patients with chronic hypertension which began before the pregnancy. So, how can we differentiate these patients from those with preeclampsia? The diagnosis of preeclampsia can trigger important clinical decisions, like delivering of the baby. We don't want to deliver premature baby, unless there are symptoms of hypertension. The good news is that this study shows that the patients with preeclampsia or HELLP syndrome really have a significantly higher concentration compared to chronic hypertension and of course compared to controls. So really the ration can identify those patients who really have preeclampsia. But the diagnosis was just the beggining of the story, so there are many study groupsy investigating the prediction of the disease. They were looking at the ratio, predicting if the patient will develop preeclampsia or not. So as you can see in this graph, let's look at the darker green group, whih is the early onset preeclampsia. The concentration of the ratio was already higher from week 15 to 20 and significantly higher in week 26 to 28, so basically in the early onset. The same is true for the late onset of the disease, the light green group. They have significantly raised the ratio in week 26 to 28. If you remember, late onset preeclampsia is developing after gestational week 34. So we are really speaking about an early stage. That's why ROCHE started the client funded study called PROGNOSIS. Primary objective was to look at the short term prediction of preeclampsia and specifically to show that the ratio can be used to rule out preeclampsia for the next week or on the other hand to rule in preeclampsia within the next 4 weeks. It's a big study and we will present the little from the first trial next week in congress in Paris, so I'll give you a quick preview of the data. There won't be too many details, because it will be presented next week for the first time. But what is the main outcome? The main outcome is that we were able to achieve the primary objective, so we're gonna prove that the ratio can be used to prediction of the disease. When we look at the rule out, it's the fact, that we can say to patients: you don't have preeclampsia, you can go home and be safe. The achievement is really tremendous here. The NPV is 99,1 %, which means that if the patient has a negative test, 99,1 % of those patients really won't develop preeclampsia. In this clinical trial you can be confident to say to the patient: you can go home, don't worry, at least for one week you won't develop the disease. On the other hand, with the same cut-off we can also predict that the patient has a high risk of development in the next 4 weeks. The PPV we achieved is 38,6 %. It may look low, but it is actually a double of what we can achieve with the gold standard; so with the hypertension and proteinuria they can achieve maximum PPV of 15 %. With the test they have much more information and they can define when the patient is in her higher stage od preeclampsia development. The additional good news is that the test helped us to predict adverse outcome, so as I said before, the gold standard is not good in predicting adverse outcomes. We know that there are mild forms of preeclampsia that we should not really worry about, but there are severe forms which can lead to maternal and fetal death. The ratio in many studies was really able to identify the patients developing adverse outcomes. For example in this graph I put this data published in American Journal of Obstetrics and Gyneacology. We look at the group of preeclamptic patients, so all these patients have preeclampsia, or the diagnosis. When we look at the ratio, the patients with higher sFlt-1/PIGF ratio had a shorter time before delivering. After two days, less than 50 % of those patients were still pregnant. All the others had a premature delivery. This ratio also serves to identify severity of preeclampsia, which is connected to what we've said about the adverse outcomes and severity as well. These are all preeclamptic patients; there are mild preeclampsia, severe preeclampsia and preeclampsia complicated by HELLP syndrome or eclampsia, which is really the worst case. The ratio was significantly higher in the patients with severe preeclampsia, or the complicated preeclampsia than the mild cases. After the diagnosis the test is really providing some valuable clinical information for the management of those patients. We have seen many different tests and different data, now let's say how can we use those now. We tried to simplify the model. What we propose is that we have double cut-off approach. We have cut-off 38 for prediction and cut-off 85 for the case of late preeclampsia diagnosis. What does means mean is that if you have a patient with the 38 or lower ratio, she will not develop preeclampsia at least for 1 week. Now we have data promising preeclampsia rule out for 2 or 3 weeks. If the patient has ratio between 38 and 85, she has a high risk development of preeclampsia, so it's possible to monitor her, to check the blood pressure on a regular basis and watch if she develops further symptoms. If the patients is already above 85, it is really preeclampsia, so it is really necessary to hospitalize the patient. It really depends on the clinical conditions and how high is the ratio, but for sure these patients need to be really focused on. At last the set od data I want to show you are lokking at the overall economicsof this additional test. You know better than me that if you want to add a new test in your portfolio, you need to consider what's in fact valid in the economical perspective. Fot this U.S. group, which has been retrospectively analysed for cohort of more than 400 patients, they measure sFlt-1/PIGF at the moment of patients arrival at the hospital. The they looked at accessory value of this trial to improve the overall determination for proper diagnosis. The first information was that with the ratio of their practise they were able to reduced the count of false positive and false negative cases. Then they looked at the impact on the budget. They compared the standard approach, you see it in the gray part, with the updated approach. So they add it to the cost of the new test, but the they also considered the effect of the proper diagnosis in the context of false positive and false negative. Afterall, the savings were between 540 and 1215 USD for patient. So even with the additional cost for the patient, the overall cost to treat the patients was much less. So I'm at the end of the presentation. Just to summarize what we have seen in this short time. Preeclampsia is one of the leading causes of maternal and fetal mortality during pregnancy. There are serious consequences associated with preeclampsia for both mother and fetus, especially in prematurity. The clinical management is very difficult and still as for today we don't really have a cure. The good news is that at least for the diagnostic pathway we have a new tool based on antiangiogenic factors sFlt-1 and PIGF, which play a role in the pathogenesis of this disease. The test can be used for the short term prediction of preeclampsia, for the diagnosis of the disease and also to predict the severity and development of preeclampsia. So this is it from my side. If you have questions, we can do them now or later. I don't know how are we organised. Thank you very much.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Sympózium laboratorní medicíny 2014 - webcast.

Související články

Test Elecsys® Syphilis představuje rychlý a spolehlivý způsob detekce specifických anti-treponemových protilátek v časných i pozdních fázích infekce. Ve srovnání s tradičními precipitačními a aglutinačními metodami minimalizuje riziko falešně negativních výsledků a umožňuje jednoznačnou interpretaci výsledků ve všech fázích onemocnění.

Elecsys AMH je plně automatizovaná metoda pro kvantitativní in vitro stanovení Anti-Müllerian hormonu v lidském séru a plazmě. Přednáška popisuje roli vyšetření AMH v klinické praxi a seznamuje přítomné s výsledky rozsáhlých externích a interních multicentrických evaluací.  

Zahajovací přednáška bloku Žena a zdravé těhotenství, který byl zařazen do Sympózia laboratorní medicíny 2014, představila  spektrum metod vyšetřování těhotných žen nebo žen plánujících těhotenství. Přednášející seznamuje s metodou stanovení AMH (Anti-Müllerian hormonu) pro odhad ovariální rezervy, s metodami prenatálního screeningu, věnuje se především biochemickým markerům a jejich významu v jednotlivých trimestrech (AFP, uE3, hCG, free beta-hCG a PAPP-A, inhibin A).