Preimplantační genetická diagnostika u pacientů s dědičným nádorovým onemocněním

Jak může obor asistované reprodukce a genetiky pomoci lidem, kteří mají dědičnou formu nádorových onemocnění? 

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Dobrý den, vážené dámy a pánové. Já Vám mockrát děkuji za pozvání a za tu možnost pohovořit alespoň krátce o tom, jak může náš obor asistované reprodukce a genetiky vlastně pomoci lidem, kteří prostě mají dědičnou formu nádorových onemocnění. Já pracuji v sanatoriu REPROMEDA, což je jedno z brněnských Center asistované reprodukce, které se, kromě léčby neplodnosti a pomoci neplodným párů, specializuje právě na preimplantační genetickou diagnostiku a snaží se vlastně pomoci lidem, kteří trpí nějakým dědičným onemocněním, pomoci k tomu, aby se jim narodilo dítě zdravé, které nebude trpět takovou nemocí, kterou v podstatě si z rodiny přinesli jeho rodiče. Jenom na začátku je potřeba si uvědomit, že dědičná nádorová onemocnění tvoří pouze zlomek, pouze 5-10% všech nádorových onemocnění, zbylý podíl těch nádorových onemocnění nemá jasně daný dědičný původ a je právě multifaktoriální, jak tady bylo zmíněno již přede mnou. V typickém příkladu se jedná o jedince, kteří jsou heterozygotní pro mutaci v některém z nádorových supresorů. Jistě je vám určitě dobře znám z médií BRCA1, BRCA2, to jsou typické nádorové supresory. A pokud jsou lidé heterozygotní, to znamená mají mutaci, a každý máme v sobě vlastně 2 kopie a pokud již 1 z nich je mutovaná, tak ta pravděpodobnost, že během svého života se nějaké mutaci podaří vyřadit i tu druhou kopii, je násobně větší a právě proto u těch lidí, kteří právě nesou takovouto mutaci, je mnohem větší pravděpodobnost, že již v nízkém, mladém věku se u nich nějaké nádorové onemocnění vyskytne a rozvine. Z hlediska klinické genetiky se jedná u dědičných nádorů o onemocnění s dominantní dědičností a v širším kontextu řadíme vlastně dědičná nádorová onemocnění mezi monogenní choroby, to znamená je to způsobeno poškozením 1 genu, je tam klasická jednoduchá dědičnost, jednoduše popsatelná dědičnost a vysledovatelná dědičnost. A u dědičných nádorů buď může být výskyt rodinný, anebo se to může týkat jenom konkrétního jedince, který prostě zdědil ten poškozený gen buď z vajíčka, nebo ze spermie od jednoho ze svých rodičů. A preimplantační genetická diagnostika je jedinou možností volby pro pár, který právě dítě chce uchránit rizik, která jsou vlastně spojená s tím, že někdo má mutaci v některém právě z těch nádorových supresorů, kterou si sebou přinesl už na svět. Jenom tady jsem udělal krátce nějaký přehled nejčastějších nádorových onemocnění, můžete si tam všimnout zejména právě té BRCA1 nebo BRCA2 nebo mutace v genu pro protein P53. Je jich celá řada, neustále se ten seznam samozřejmě rozšiřuje s tím, jak se prohlubují znalosti o tom, které mutace mají jaký vliv na rozvoj nádorového onemocnění. A konečně preimplantační genetická diagnostika je soubor metod a postupů, které umožňují genetické vyšetření a výběr zdravého embrya ještě před jeho zavedením do dělohy matky a i provedení je možné tedy s využitím metod asistované reprodukce. V podstatě preimplantační genetickou diagnostiku monogenních chorob, a tedy i dědičných nádorových onemocnění, je možno provést pro kterýkoliv gen člověka. Musíme tedy jenom pouze vědět, který gen byl poškozen a to je dostatečné pro to, abychom mohli embrya vyšetřit. A v podstatě v tom kontextu je preimplantační genetická diagnostika někdy chápána jako alternativa k časné prenatální diagnostice. Tady jsem popsal, jak tyto 2 postupy se spolu liší. Prenatální diagnostika v podstatě je založená na spontánním početí a pak provedení invazivního vyšetření během těhotenství, kdy se odebere buď nějaká část prostě ze zárodečných obalů, choriové klky, nebo se udělá amniocentéza, pak se vyšetří a stanoví se, jestli plod nějakou nemoc nese nebo nenese. U preimplantační genetické diagnostiky vycházíme z asistované reprodukce a ještě před tím, než embryo do matky přeneseme, tak u něho to vyšetření uděláme. Nevýhodou preimplantační diagnostiky je tedy absolvovat IVF, je to spojeno s nějakou finanční spoluúčastí, naopak časná prenatální diagnostika nám může připadat jednodušší, na druhou stranu, pokud se zjistí, že plod zdědil nějakou mutaci, tak jedinou možností je pak umělé přerušení těhotenství, což může negativně ovlivnit jednak psychiku matky a vůbec rodičů nebo může to mít nějaký vliv na budoucí plodnost. Samotné provedení vyšetření je pak spojené s nějakým rizikem potratu, může to způsobit potrat. Ale hlavně a zejména není možné použít prenatální diagnostiku u dědičných nádorových onemocnění, protože není eticky akceptovatelné, aby prostě nějaký plod, který má nějaké riziko, že třeba ve 40ti,50ti letech může onemocnět nebo ve 30ti nějakým nádorem, tak aby toto bylo indikací k nějakému přerušení těhotenství. Takže pokud v podstatě si rodiče přejí děti nějakých nepříjemností spojených s dědičných nádorovým onemocněním ušetřit, tak jedinou alternativou je pro ně právě ta preimplantační genetická diagnostika. Jeno abyste měli představu, o čem se bavíme. V podstatě je možné vyšetřit 3 různá stádia. To první stádium jsou v podstatě pólová tělíska z oocytů, další možností je potom odebrat 1 buňku z raného embrya, ve stadiu 6-8 buněk se odebere 1 buňka a vyšetří a konečně ta poslední, v současné době nejvíce trendová záležitost, vyšetření několika buněk odebraných z embrya v den 5 nebo 6, tedy ze stádia blastocysty těsně před tím, než se embryo vlastně přenáší do matky. Je to spojeno, tato poslední možnost je spojena s nutností vitrifikace těch embryí, to znamená - embryo se odebere, zamrazí a teprve v dalším cyklu se pak už vyšetřené přenáší do matky. Jenom tady - častá kritika preimmplantační diagnostiky nebo pochyby jsou v tom, zda jsme z tak malého množství materiálu, který jste viděli na předchozím snímku, vlastně z 1 buňky, schopni spolehlivě vyšetřit vlastně ten status genetický toho embrya, které máme před sebou v misce. A spolehlivě možné vyšetřit to v současné době je. V podstatě je to možné díky kombinatorickému přístupu. Samozřejmě kdybychom vyšetřovali pouze tu konkrétní mutaci, jedinou změnu písmenka v té spoustě miliard písmenek, které DNA obsahuje, tak je to úkol z 1 buňky velmi složitý, ale tím, že my podstatě vyšetřujeme nějaké takové znaky nebo značky, které spolehlivě rozlišíme, které jsou velmi blízko té mutace, tak v podstatě vyšetřujeme 5,10,15,20 míst v těsné blízkosti té mutace. Takže to diagnostické místo si v podstatě umělým způsobem nějak rozšíříme a ta pravděpodobnost, že pak dojde k nějaké chybě nebo k nepřesné diagnóze, je zcela minimální. To znamená v současné u embrya vyšetřeného preimplantační genetickou diagnostikou v podstatě můžeme vždy garantovat spolehlivost té diagnostiky blížící se ke 100%, to znamená vždy nad 99,5% ta přesnost u té diagnostiky je. V současné době, právě dá se říci tento týden, došlo k revoluci, protože jsme do laboratoře zavedli novou metodu karyomapping, která v podstatě je revoluční v tom, že umožňuje takových značek vyšetřit - vlastně v blízkosti té mutace - vyšetřit mnohem více než dříve, násobně více, 10x,20x,30x více než tomu bylo dřív. Je to metoda univerzální, to znamená nejsme nyní už vůbec vázáni na to, že prostě pro nějaký gen, pro nějakou mutaci máme nachystaný nějaký postup. Nyní v podstatě tady touto metodou máme v ruce univerzální nástroj, takže jsme kdykoliv, kterýkoliv den a hodinu vlastně nachystáni provést preimplantační genetickou diagnostiku pro jakoukoliv mutaci. Ta revolučnost je tedy v tom, že v podstatě odpadá časově náročná příprava, která dříve mohla trvat 3-6 měsíců. My jsme byli schopni to v laboratoři nachystat takovým způsobem, abychom byli schopni tu vysokou přesnost diagnostiky pro ta embrya a pro ten pár garantovat. Dnes toto odpadlo, to znamená celé se to minimálně podaří realizovat o 1-2 měsíce dříve, je tam obrovská časová úspora, pohodlí pro ten pár, mnohem méně vzorků z rodiny, které bylo potřeba dodat a obrovskou výhodou toho postupu je, že kromě vyšetření samotné té mutace dokáže vyšetřit další abnormality v embryu, což jsou často trisomie nebo monosomie a díky tomu zvýšit efektivitu vlastně umělé asistované reprodukce. Ta základní myšlenka toho, co nám to přinese nebo co se vlastně děje a co velmi často slyšíme, je věkový faktor, biologické hodiny. A to je popsáno zde na tomto grafu. Takže vidíte, že s rostoucím věkem matky klesá počet narozených dětí, zároveň s tím se nám zvyšuje počet spontánních potratů matky a celé to je kopírováno vlastně s frekvencí s jakou u těch embryí, u matky nalézáme aneuploidii, to znamená, že tam je nějaký chromozom navíc nebo tam nějaký chromozom chybí. Mimo IVF se to projevuje tím, že všichni víme, že s rostoucím věkem matky roste počet frekvence nebo roste frekvence syndromů spojených s aneuploidiemi jako je Downův syndrom nebo Edwardsův nebo Pataův syndrom. A v rámci IVF se to projevuje výrazně zvýšeným výskytem embryí, která nějakou takovou aneuploidii nesou. Dříve starou metodou nebo starším postupem jsme nebyli schopni kromě toho, že jsme vyšetřili tu mutaci, nebyli jsme se schopni jakkoliv vyjádřit k tomu, kolik chromozomů a jestli to embryo nese správný počet chromozomů nebo ne, novou metodou to právě možné je. Tady vidíte jen například, jak může vypadat embryo, u kterého se vyšetřují chromozomy. Vidíte, že třeba toto embryo mělo nadbytek, mělo 3 chromozomy 16 místo 2, to znamená 1 navíc, naopak mu chyběl 1 chromozom 8. To znamená, že v současné době díky zavedení vlastně té nové metody se nám, doufáme, podaří dále zvýšit úspěšnost preimplantační genetické diagnostiky, to znamená posunout se z nějakých 50%, kde se pohybujeme dnes na nějakých 70%. Preimplantační genetická diagnostika je metoda v dnešní době již velmi dobře fungující, funguje dobře u párů se sníženou reprodukční schopností, ale o to lépe funguje u párů, kde ta reprodukční schopnosti je zachována a je taky podstatné, že preimplantační genetická diagnostika je v současné době hrazena některými zdravotními pojišťovnami a v ideálním případě se může podařit, že v podstatě za to provedení nebo provedení té diagnostiky je plně vlastně hrazeno zdravotní pojišťovnou a pár za to nemusí vůbec doplácet. A to se tedy týká všech nosiček a nosičů například mutace v genech BRCA1 nebo BRCA2. Dostal jsem se na závěr své přednášky, možná ještě přece jenom se sluší zmínit, že kromě párů, které právě mají, nesou nějakou mutaci, to znamená dědičnou formu nádorového onemocnění, jsme schopni v našem centru pomoci i lidem po onkologické léčbě. Na to slouží právě tato metoda - screening aneuploidií, protože lidé, kteří absolvovali nějakou onkologickou léčbu, mají mnohem větší pravděpodobnost, že budou mít ve vajíčkách nebo ve spermiích v podstatě nějaké rozlámané chromozomy a že třeba polovina chromozomů pak bude v tom embryu v nadbytku nebo naopak chybět. To znamená, že ti lidé mohou mít sníženou plodnost právě díky tomu, že mají větší frekvenci nějakých poškozených vajíček nebo spermií a právě když pak se dostanou k nám do centra, tak jsme schopni právě ta embrya vyšetřit, vyšetřit ty chromozomy a ten genetický materiál v těch embryích u těch pacientů po onkologické léčbě a v podstatě vybrat ta embrya, která poškozená nejsou a zvýšit tím šance, že u těchto pacientů, u kterých v podstatě ta plodnost byla snížena třeba nějakou terapií nádorovou, tak tu plodnost v podstatě nějakým způsobem kompenzovat a umožnit jim narození dítěte. Takže bych poděkoval svým kolegům v REPROMEDĚ a Vám hlavně za Vaši pozornost!

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Související články

Preventivní prohlídka v ordinaci všeobecného praktického lékaře je hrazená z veřejného zdravotního pojištění, její obsah a frekvence výkonů jsou definovány vyhláškou č. 70 z roku 2012. Preventivní prohlídky jsou příležitostí pro občany i pro praktické lékaře, bohužel jsou využívány jen z 30%. Je potřeba se kriticky podívat na náplň preventivních prohlídek a na realitu a zabývat se otázkou nákladů a přínosů. 

S tím, jak si stojíme v incidenci, diagnostice a léčbě zhoubných nádorů prsu v České republice i s výsledky národního programu screeningu karcinomu prsu, seznamuje přednáška, která zazněla na edukačním semináři pro praktické lékaře.  

Přednáška představuje historii a výsledky národního programu screeningu kolorektálního karcinomu, který má v ČR pozitivní vliv na snížení incidence a mortality tohoto onemocnění. Celková účast cílové populace narůstá a je patrný efekt přechodu na populační screening (15% navýšení účasti). Přednáška zazněla na edukačním semináři pro praktické lékaře.