Genetické perspektívy predikcie toxicity cytostatik

Strategie genetické predikce a léčby toxicity je dokazatelně účinná a finančně dostupná. Je potřeba zlepšit vzdělávání v oblasti dostupnosti, interpretace a klinického využití genetické predikce odpovědi na léčbu. Přednáška je určena pro praktické lékaře.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Vážené předsednictvo, dámy a pánové, dovolte mi, abych Vám představila některé problémy, ale i překvapivé skutečnosti, příjemně překvapivé skutečnosti, které se týkají genetických perspektiv predikce toxicity cytostatik. O tom, že je interindividuální variabilita v odpovědi na léčbu, v účinnosti, v efektivitě, ve vnímavosti na toxicitu výrazná, o tom není potřeba dlouho diskutovat. Víme, že když stejný lék dostává více pacientů, u někoho bude mít benefit, u jiného bude mít toxicitu, u někoho oboje. Potom tedy přicházíme k problému, jak tedy optimalizovat léčbu, upravovat případně dávky v prevenci toxicity, případně zvolit jinou léčbu. Zde bych si dovolila v této tabulce zdůraznit právě tu vysokou interindividuální variabilitu u některých cytostatik, která jsou často používaná. Například u irinotekanu vidíme, že je až 50ti násobně vysoká, vidíme i u ostatních, u fluorouracilu více jak 30ti násobná atd. Za tu interindividuální variabilitu mohou také geny, nejen geny, ale i geny. A nyní se dostáváme k takové nové oblasti, která se velmi dynamicky rozvíjí a která se netýká jen onkologických léků, ale i jiných léků. Je to tedy farmakogenetika a farmakogenomika. Věnují se studiu geneticky podmíněné variability v odpovědi organismu na léčivo. Máme více metod, kterými můžeme tyto geny sledovat, je zřejmé z těchto slidů. Není třeba k tomu dlouho hovořit. Co bych chtěla zdůraznit pro vás jako praktické lékaře, že skutečně tato farmakogenetika a farmakongenomika se neuplatňují jen v léčbě malignit, ale jistě je znáte v souvislosti s klopidogrelem, warfarinem, jistě je znáte s jistými antidepresivy anebo při léčbě ostatních onemocnění, které tu vidíme. Takže skutečně dnes už je asi 75 známých léků, kde se upravují, jsou doporučené úpravy dávek renomovanými společnostmi na základě genetického profilu. Postoje praktických lékařů v Čechách ani na Slovensku k tomuto problému neznám. O čem však mohu pohovořit je studie, která vyšla nedávno v roce 2012. Bylo osloveno přesně 397 000 praktických lékařů, 3% z nich odpověděli, dotazník se týkal farmakogenetiky. Vidíte, že vysoké procento, více jak 97%, souhlasí s tím, že genetické varianty mohou ovlivnit léčebnou odpověď. Jen 10% se však považuje za adekvátně edukované v této oblasti a 26% plánuje využití farmakogenomiky v budoucích 6 měsících, možná ten počet těchto lékařů se zvýší. Samozřejmě není to problém praktických lékařů, je to hlavně problém toho, že tato oblast je tak dynamická, že je velmi těžké ji sledovat a zařazovat do curriculu lékařských fakult a dalšího vzdělávání. Farmakogenetika se týká tedy variability genů v souvislosti s podávanou léčbou. Nebudu hovořit dlouho, ale hlavně, slovo hlavně tu zdůrazňuji, se zaobírá metabolismem a transportem léků a jedním z cílů je tedy identifikace pacientů ohrožených toxicitou, dalším cílem je identifikace pacientů, o kterých bude léčba efektivní. My se věnujeme tedy tou toxicitou a farmakogenetikou. Dovolím si na tomto diapozitivu jen zdůraznit, co je genetický polymorfismus, protože někdy je to skutečně problém. Slyšíme jednou o mutacích, jednou o genetických polymorfismech. Je to tedy výskyt minimálně 2 alternativních genotypů, přičemž ten méně častý z těchto 2 genotypů má frekvenci populaci, jak vidíte, více než 1%. To, že každý gen je úsek DNA, to je známá skutečnost, o tom není třeba mnoho hovořit. Co je dnes ale velmi takovou překvapivou skutečností a také alarmující, je, že geny tvoří jen 1,5% DNA. To ostatní se považovalo donedávna za takzvaný odpad nebo junk, ale nyní se ukazuje, že i ta ostatní neznámá část, více jak 98%, bude mít jistě užitek možná i ve farmakogenetice. Takže zatím musíme o farmakogenetických výstupech hovořit velmi velmi skromně a když se tedy bavíme stále jen na úrovni genů a konkrétně na úrovni jednonukleotidových polymorfismů, které představují více jak 90% z těchto polymorfismů, víme toho skutečně velmi málo, až jsme překvapeni, jak to někdy s tou toxicitou koreluje. Takže zde bych ještě zdůraznila 1 věc, že farmakogenetika se netýká tedy jen účinnosti, ale i toxicity a v tomto případě nás více zajímá genom hostitele než genom nádoru. V čem je ta nová dimenze problému predikce toxicity onkologických pacientů? Je to tedy to nové chápání lidského genomu, v kterém je podstatně více důležitých elementů, například jsou to kódované mikroRNA a další molekuly, o kterých jen uslyšíme v dalších dekádách. Dále narůstající počet potenciálně toxických farmak, jak už tu bylo zmiňováno. Problém pro praktické lékaře bude hlavně pozdní kardiotoxicita a jiná toxicita, s kterou se setkávají, například osteonekróza, obezita, ateroskleróza a jiné. A skutečně přibude počet léků s varováním před závažnou toxicitou, pokud mají určité varianty genů. A dnes jsou dostupná doporučení pro úpravy dávkování na základě genetických testů a to vydala FDA a Konsorcium pro implementaci farmakogenetiky do klinické praxe, které vzniklo v roce 2009. Takže je to skutečně nová problematika a sdružuje asi 58 renomovaných světových pracovišť od Evropy, přes Ameriku, Japonsko atd. Ta personalizovaná medicína, nyní se velmi hovoří o úpravě dávek, ale je tu určitá averze ze strany praktických lékařů, určitě nepřistoupí na úpravu dávek podle gentoypu, když nemají doporučení, když nemají svá doporučení jejich autorit, kterým věří a skutečně toto by bylo ideální, abychom neničili všechny stejně, ale znali ty metabolizéry, například rozvrstvit, jak to tu vidíme podle barev, a potom podávat různou dávku. Takže toto jsou pohledy FDA na farmakogenomiku, které jsou dostupné na této stránce, jak je tu uvedeno fda.gov. Potom samozřejmě je třeba uvažovat i o úrovni důkazů, protože nedá se věřit nebo je těžké věřit studiím, které mají velmi nízkou úroveň důkazů, že nejsou replikovatelné, výsledky se nepotvrdily v dalších studiích, takže skutečně, jak ten level důkazů je 1a a takové skutečně některé studie jsou, tak věrohodnější jsou, když se jedná o levely 2b, 3, 4. Toto je to zmiňované konsorcium a jeho velmi často navštěvovaná stránka PharmGKB, Konsorcium pro implantaci farmakogenetiky do klinické praxe. Na této stránce jsem nedávno našla, že se doporučuje úprava dávek podle genotypu už u 75 léků. Tedy vraťme se k této naší oblasti a to jsou cytostatika. Z cytostatik FDA doporučuje farmakogenetikau a její využití v praxi u tiopurinů, u irinotekanu a v rámci cílené léčby u nilotinibu. Takže nejlepší příklad jsem vybrala, který je skutečně v praxi potvrzován a s kterým máme zkušenosti i my v rámci naší spolupráce jednak s onkologií, ale i s Dětskou fakultní nemocnicí, a to je předcházení závažné toxicity tiopurinem, například v souvislosti s genem pro thiopurinmethyltransferázu. Že se tyto genetické testy od 90. let provádí na Mayo Clinic, je hodné brát na zřetel. A samozřejmě i na dalších velmi dobrých klinikách ve světě. Tedy princip je ten, že genetickou analýzou se daří rozlišit pacienty, kteří mají mutace a tedy polymorfismy, například pokud mají 2 mutace pro tento daný gen, který kóduje příslušný enzym, tak jsou natolik rizikoví, že se jim doporučuje a v praxi, tedy v těch renomovaných klinikách, podává jen 1/10 původní dávky a efektivita je normální. Anebo pokud mají 1 mutaci a druhou alelu mají funkční, tak tam se redukuje dávka o 30-60%. A pokud jsou tedy s normálními alelami, tak dávka může být plná. Takže toto je ten známý TPMT polymorfismus, jeho klinické následky jsou skutečně významné, hlavně pokud jde o deficienci TPMT u homozygotů anebo heterozygotů. V našem souboru jsme nejprve zmapovali a udělali populační studii, dnes zatím nepublikovaný studie máme připravené u onkologických pacientů, i u pacientů s IBD nebo se zánětlivým onemocněním střeva, kdy jsme zjistili, že skutečně přibližně 8%, více jak 8%, pacientů jsou ti s mutovanými alelami, buď heterozygoti, nebo i homozygoti, kterým může plná dávka uškodit. Podobnou studii dělali kolegové v Praze, ti zjistili 10% heterozygotů a nedávno byla zveřejněna studie ve spolupráci Brno-Bratislava-Praha, kde jsme zjistili přítomnost TPMT heterozygozity u 12,4% pacientů. Dovolím si prezentovat kazuistiku, i když není onkologická, ale týká se tiopurinu, protože mnohé z těchto zmiňovaných léků jsou i imunosupresiva, podávají se i v jiné praxi, nejen v onkologické. Měli jsme sledovanou pacientku, která byla diagnostikovaná v 9 letech s diagnózou ulcerózní kolitidy. Byla zahájena léčba kortikoidy, remise byly krátkodobé. Po roce a půl léčby byla diagnóza přehodnocena na Crohnovu chorobu, překonala dost výrazné nežádoucí účinky kortikoidové léčby jako trombózu, tetanie, osteoporózu velmi těžkou až s kompresivní frakturou obratlů. Tedy kazuistika pokračuje na dalším slidu s tím, že byl nasazený tiopurin s názvem azatioprin. Léčba umožnila vysadit kortikoidy, ale ta navozená remise nebyla dlouhá, stav pacientky se za 4 měsíce zhoršil a v laboratorních parametrech byly zhoršené parametry ve smyslu neutropenie a těžké anémie. Takže jsme byli, tedy kolegové ve spolupráci s námi, byli nuceni vysadit azatioprin, hodnoty krevního obrazu se postupně upravily, takže tam byl ten problém, u pacientky se potom pokračovalo s biologickou léčbou. A následně, do té doby se v Bratislavě genetické testy nepoužívaly na TPMT, jsme zjistili, že ona skutečně byla heterozygot a kdybychom toto věděli dopředu, mohla být ušetřena léčby v té dávce, kterou dostala, mohla dostat tu správnější, na míru ušitou. Tyto genetické testy samozřejmě jsou výhodné a velmi dobře korelují, pokud se doplní i s fenotypyzací, což bylo i tématem zmiňované publikace, kterou máme ve spolupráci s Brnem. Toto bylo příklad monogenně podmíněný, ale dnes už tu zazněly i informace o antracyklinové kardiotoxicitě, tak jsem si dovolila na tomto slidu poukázat, že skutečně většina cytostatik a jejich toxicita je podmíněna polygenně. Ve folátovém metabolismu je asi 25 genů, v antracyklinovém metabolismu více jak 10 genů je známých, některé jsou rizikové a některé jsou protektivní, například tato varianta je protektivní, je jen 14 klinických studií, úroveň důkazů pro použití farmakogenetiky je zatím střední a nízká a je příliš brzy na používání genetických testů v predikci toxicity. Vidíme tu poměrně nové studie, stejně tak u fluorouracilu je diskutabilní nakolik dozrál čas na používání v rutinní reálné praxi. Toto je ta studie, kterou jsem zmiňovala, že vyšla nedávno a týká se antracyklinové kardiotoxicity, střední úroveň důkazů. Jestli tedy dosud tyto známé geny jsou v souvislosti s antracykliny, budeme dále intenzivně tento problém sledovat, protože to je právě ta toxicita, se kterou se setkávají praktičtí lékaři po doléčení těchto pacientů s odstupem, jak tu bylo zmiňováno, mnohých let. Skromně si dovolím poznamenat, že některé tyto problémy jsme diskutovali v příslušných kapitolách v těchto knihách, které jsme ve spolupráci s dalšími kolegy napsali. Nyní je připravena k tisku tato další knížka, kde se věnujeme i genetickým testům a týká se tedy kardiotoxicity cytostatik. Poznání rizikových pacientů by se nemělo týkat jen genů, ale i rizikových faktorů. Ti nejrizikovější by měli být včas identifikováni a zařazeni do intervenčních studií, například s podáváním protektiu, případně by jim měla být doporučena jiná méně toxická terapie při zohlednění platných guidelinů samozřejmě. Ale neměli by být zbytečně ochuzeni o léky, které mohou tolerovat, neboť v praxi je to tak, když onkologický pacient má neutropenii, tak se mu vyřadí ostatní léky, které nemusely právě způsobit tu toxicitu, například se mu vyřadí methotrexát a mohl se vyřadit jen tiopurin. Překážky pro implementaci však jsou, musíme být skutečně rezervovaní, je stále nedostatečná vědomost o nových technologiích, fragmentace jejich používání, je příliš mnoho těch SNPs, je jich několik milionů a korelovat to s konktrétní toxicitou je velmi velmi těžké a hlavně počet známých klinicky relevantních, genetických variant narůstá a skutečně to musí být klinicky relevantní varianty. Strategie genetické predikce je dostupná hlavně při myelosupresi indukované tiopuriny a je potřeba zlepšit edukaci týkající se dostupnosti interpretace a využití těchto predikcí. Děkuji velice!

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Související články

Co by měl praktický lékař vědět o nejčastějších karcinomech

Letos si diagnózu karcinomu vyslechne z úst svých lékařů přes 77 tisíc našich občanů. Na konci roku tak u nás bude s karcinomem žít a bojovat celkem 450 tisíc pacientů. Když toto číslo převedeme na počet rodin, bude každá šestá rodina řešit tuto závažnou nemoc u některého ze svých členů.

Základní pojmy, základní principy a současná situace v paliativní péči v České republice. Přednáška, která zazněla na edukačním sympóziu pro praktické lékaře, se zabývá také ekonomickými aspekty paliativní péče a je doplněna kasuistikou.   

Osteonekróza čelisti: Potřebujeme aktualizaci Modré knihy?

Léčba bisfosfonáty tvoří nedílnou součást komplexní onkologické péče u řady pokročilých zhoubných nádorů. Obávanou, avšak do značné míry preventabilní komplikací této terapie je osteonekróza čelisti. Diskuse o tom, jak její výskyt a případné dopady na nemocného minimalizovat, byla náplní odborného sympozia, které v rámci letošních Brněnských onkologických dnů podpořila společnost MEDONET Pharma s. r. o.