Cytomegalovirus & allograft rejection

Přednáška MUDr. Tomáše Reischiga z Plzně zazněla na 3. československém transplantačním kongresu v září 2010 na satelitním  sympóziu Roche: Nové aspekty CMV infekcí.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Rád bych obrátil Vaší pozornost i k jiným metodám, jak lze snížit výskyt rejekce štěpu, než je pouhá intenzifikace imunosupresivní léčby. Už bylo řečeno, že v současné době cytomegalovirová infekce nepůsobí jako významný faktor, který by ovlivnil akutní mortalitu způsobenou symptomatickou CMV nemocí. O to více důležité jsou nepřímé dopady CMV, které negativně ovlivňují dlouhodobé přežívání jednak pacientů, ale i štěpu. Bylo detailně vysvětleno, že k aktivaci latentní cytomegalovirové infekce do stádia aktivity dochází po zcela běžných událostech po transplantaci, neboť tou dominující cestou je především uvolnění proinflamačních cytokinů. Tedy podání imunosuprese typu antithymocytárního globulinu, běžná bakteriální infekce, zvlášť pokud je těžká, průjmy, ale i samotná akutní rejekce vede k tomu, že dojde k aktivitě CMV. Následně dopady CMV dělíme na přímé, které zahrnují symptomy akutní CMV nemoci, a ty nepřímé, které jsou pro dlouhodobý dopad důležitější. Těmto se budu dále věnovat. Jak vidíme z tohoto seznamu, tak ty nepřímé dopady CMV jsou poměrně klinicky závažné, vyjma vlivu na výskyt akutní a chronické rejekce štěpu, tak cytomegalovirová infekce zvyšuje výskyt kardiovaskulárních komplikací a potransplantačního diabetu, navíc CMV prohlubuje celkový imunosupresivní stav u pacienta, což potom vede k následným dalším oportunním infekcím, jako jsou například invazivní mykotické infekce, Pneumocystis jiroveci, pneumonie, případně i s EBV asociovaná lymfoproliferace. Jaké máme tedy klinické doklady pro to, že cytomegalovirus skutečně je spojen se zvýšeným výskytem rejekce štěpu? V situaci, kdy není aplikovaný žádný preventivní postup proti CMV, ať už je to profylaxe, nebo takzvaná preemptivní léčba, tak je doloženo, že časná CMV nemoc, myslím tím do třetího měsíce po transplantaci, ale i asymptomatická virémie zvyšuje významně, a to nezávisle, riziko vzniku následné akutní rejekce. O něco komplikovanější situace, ne tak zcela jasná je při použití profylaxe nebo preemptivní léčby, tam stále zůstává významným faktorem CMV nemoc, ale nezdá se, že by asymptomatická virémie (alespoň podle některých studií) hrála dominantní roli pro vznik akutní rejekce. Například v této naší práci v prospektivním sledování jsme prokázali, že CMV nemoc zvyšuje trojnásobně riziko následné akutní rejekce, ale nikoliv tak virémie. Je třeba podotknout, že metodologie této studie, ani dalších publikovaných neumožňuje zcela jasný závěr s ohledem dopadu pozdní CMV virémie, tedy virémie, která vzniká po ukončení profylaxe. Na rozdíl od poměrně přesvědčivých dat, které dokladují vztah mezi CMV a chronickou rejekcí po transplantaci srdce, naše klinické doklady a studie u transplantací ledvin jsou poměrně limitované. Pokud samozřejmě hodnotíme vliv CMV na jednotlivé chronické patologické procesy podle nové Banffské klasifikace. Nicméně je třeba říct, že z velké části je to proto, že zatím existuje jen poměrně malý počet studií, které mohou zkoumat vliv CMV podle nové Banffské klasifikace, tedy vliv na různé podtypy, jako je chronická transplantační glomerulopatie, chronická celulární rejekce, případně intersticiální fibróza a atrofie tubulů. Zde je příklad po transplantaci srdce, kde cytomegalovirová infekce poškozuje remodelaci koronárních tepen, a vede to ke ztrátě lumen cév. Tady vidíme, že ve studii, kdy byl použit intravaskulární ultrazvuk v diagnostice u nemocných, kteří byli CMV pozitivní, nedošlo ke kompenzatornímu rozšíření cévní stěny jakožto reakci na zvýšení objemu intimy svalové a výsledkem byl pokles a zúžení cévní v koronárním řečišti. Po transplantaci ledviny jsme ukázali v naší studii, že asymptomatická časná virémie do třetího měsíce po transplantaci s virovou náloží, která je nad dva tisíce kopií na mililitr, což není až tak vysoká virová nálož, většinou není spojená se vznikem CMV nemoci, nezávisle vede ke zvýšenému riziku, téměř čtyřnásobnému, nálezu intersticiální fibrózy a tubulární atrofie v protokolární biopsii štěpu již ve třetím měsíci po transplantaci. Přestože tedy je nutné uznat, že v současné době nevíme přesně, který patologický proces je nejvíce cytomegalovirem ovlivněn po transplantaci ledviny, myšleno v chronické fázi. Máme velmi silné důkazy, že CMV skutečně velmi negativně ovlivňuje dlouhodobé přežívání štěpů i pacientů, jak ukazuje tato studie z Norska, kdy časná, dokonce i asymptomatická CMV virémie, nejen CMV nemoc, byla spojená s vyšší mortalitou pacientů a se zhoršeným přežíváním štěpu, jak pro CMV infekci, tak pro CMV nemoc. Potenciální mechanismy, kterými CMV ovlivňuje a může zvyšovat výskyt akutní rejekce, jsou následující. Již bylo velmi dobře vysvětleno, že to, co především cytomegalovirus dokáže, je amplifikovat a zvýšit již probíhající alloantigenní responzi. A ty mechanismy, kterými by k tomu mohlo docházet, jsou dva. V podstatě dvě hlavní teorie. Ta jedna teorie je takzvaná teorie heterologní imunity, která předpokládá, že předchozí stimulace imunitního systému různým antigenem a následně vznik paměťových lymfocytů ovlivní příští reakci proti nezávislému patogenu, tedy může ovlivnit i reakci proti štěpu. A je zde tedy předpoklad zkřížených reakcí mezi CMV specifickými lymfocyty proti dárcovsky specifickým MHC molekulám. Ta druhá teorie především předpokládá nepřímým způsobem zvýšenou stimulaci zánětu v místě štěpu pomocí právě zvýšené lokální inflamace cytomegalovirovými molekulami respektive antigeny. O tom, že dopad CMV je dependentní na již probíhající alloantigenní responzi, ukazuje tato práce, která dokladuje - na tom levém grafu je vidět, že pacienti, kteří měli pozdní CMV nemoc, tedy CMV nemoc po ukončení profylaxe, měli zřetelně horší přežívání štěpu v porovnání s pacienty bez CMV nemoci. A ten druhý graf ukazuje, že to bylo především způsobeno skutečně velmi špatnými výsledky u skupiny nemocných, kteří měli jednak CMV nemoc, ale současně nulovou shodu v HLA-DR loku, tedy ta skupina nemocných, u které předpokládáme nejsilnější alloantigenní responzi. Vrátím se zpátky k teorii té heterologní imunity. Předpokládali bychom zkříženou reakcí mezi CMV specifickými buňkami a dárcovsky specifickými antigeny. Je tomu skutečně tak v klinické praxi? A odpověď zní: "Ne." Naopak. Tato velmi dobrá práce ukázala, že pacienti, kteří mají časnou a adekvátní rekonstituci CMV specifické imunity po transplantaci srdce, vykazují nejen nižší výskyt akutní rejekce, to jsou ti časní respondéři s vyšší CMV specifickou imunitou, ale dokonce i nižší výskyt známek svědčících pro chronickou transplantační vaskulopatii, chronickou rejekci srdečního štěpu. A podobně to bylo ukázáno i po transplantaci ledvin, recentně skupinou Petry Reinke a Hanse-Dietera Volka, kdy existuje negativní korelace mezi úrovní CMV specifické odpovědi proti immediate-early antigenu a reakcí proti hološtěpu. A dokonce bylo ukázáno, že ta adekvátní specifická CMV odpověď zlepšuje dlouhodobou funkci štěpu. Naopak v mnoha studiích bylo doloženo, že cytomegalovirová infekce zvyšuje uvolnění různých prozánětlivých cytokinů ve štěpu. Zde například experiment na krysách. Bylo ukázáno, že krysy, které byly infikované cytomegalovirem, vykazovaly vyšší expresi různých prozánětlivých cytokinů, MHC molekul druhé třídy ve štěpu. Tedy to podporuje spíše tu teorii nepřímé stimulace nitrolokální inflamace ve štěpu. Pro akceleraci transplantační vaskulopatie je velmi důležitý takzvaný US28, což je chemokinový receptor, který je kódován cytomegalovirovem a je schopen atrahovat zánětlivé buňky do oblasti infikované tkáně, především hladkého svalstva cév. A vede to k jejich proliferaci, těch hladkých buněk cév, a následně k zúžení příslušných cév a rozvoji transplantační vaskulopatie. Proti té teorii nepřímé stimulace trochu svědčí data, kde poměrně nekonzistentně nacházíme cytomegalovirus ve štěpu, byť použijeme velmi citlivé metody. Toto je například naše studie, kdy jsme prakticky ve všech biopsiích štěpů, které byly prováděny nejen protokolárně, ale i z důvodu zhoršené funkce, zjišťovali přítomnost cytomegaloviru v biopsiích. A zjistili jsme, že ta přítomnost CMV je poměrně vzácná. A tady vidíme, že kumulativně je to zhruba u deseti procent bez významného rozdílu mezi pacienty, kteří dostávali valacyclovir v profylaxi a nebo byli léčeni metodou preemptivní léčby. Ale je nutné říct, že v podstatě žádná studie zatím neměla design takový, který by mohl skutečně zjistit pravou incidenci CMV ve štěpu, neboť by to v podstatě předpokládalo provádět biopsii při jakékoliv CMV virémii. Protože asociace CMV virémie a nálezu CMV ve štěpu prokázána byla, mimo jiné i v této práci. Nyní bych se chtěl velmi krátce už věnovat profylaxi, respektive profylaktickým a preemptivním metodám spíš v tom pohledu, jestli tyto metody mají také schopnost ovlivnit výskyt rejekce štěpu. Podle jak mezinárodních, tak amerických guidelines je jak profylaxe, tak preemptivní způsob uznávanou a akceptovatelnou metodou, jak bránit vzniku CMV nemoci. Pokud bychom měli tedy srovnat, jaký způsob je lepší ve smyslu poklesu rejekcí, tak máme k dispozici tři randomizované studie, které srovnávají preemptivní léčbu a profylaxi. Ve všech případech pro zahájení preemptivní léčby bylo použito PCR CMV, samozřejmě preemptivní léčba založená na tom, že pacienti nedostávají profylaxi od počátku, ale jsou pouze monitorování. A při určité virové náloži, kdy už předpokládáme, že by následovala symptomatická CMV nemoc, je podána krátkodobě protivirová léčba ganciclovirem, ať už intravenózním, nebo v současné době při možnostech valgancicloviru potom samozřejmě perorální medikací. Co se týká výsledků, v podstatě ve všech studiích, kde je dosažena dobrá compliance pacientů v preemptivní skupině, je vidět tento obrázek. To znamená velmi vysoká incidence asymptomatické CMV virémie v preemptivní skupině, protože v principu tato léčba nebrání vzniku CMV virémie. Ale stále ne bezvýznamná, vidíte, kolem padesáti procent výskyt pozdní CMV virémie i u nemocných, kteří profylaxi dostávají, pokud monitorujete i po ukončení. A nedochází většinou k zásadním rozdílům v incidenci CMV nemoci, tedy symptomatické CMV infekce. Pokud bychom se věnovali prevenci nepřímých dopadů CMV, tak některé práce mohou mírně favorizovat profylaxi v tomto smyslu. Zde například jsme ukázali, že ti nemocní, kteří dostávali v profylaxi valacyclovir, měli statisticky významně nižší výskyt biopticky verifikované akutní rejekce v prvním roce po transplantaci. Ale na druhou stranu bych rád upozornil, že například nebyly rozdíly v subklinické rejekci, nebyly rozdíly ve funkci štěpu na konci dvanáctého měsíce a ani samozřejmě v přežívání. Asi nejvíc argumentů pro příznivce profylaxe přináší tato studie, kde nemocní, kteří dostávali profylakticky ganciclovir, je to o něco starší práce, měli lepší dlouhodobé přežívání, čtyřleté přežívání štěpu v porovnání s těmi, kteří dostávali preemptivní léčbu. Na druhou stranu myslím, že je solidní zde zmínit i nevýhody této práce, protože ona na rozdíl od ostatních nedokázala zvládnout cytomegalovirovou nemoc v té preemptivní skupině. Což je divné, nebylo to v podstatě vysvětleno ani v diskuzi v této studii. A předpokládám tam špatnou compliance pacientů, která je velmi výrazným rizikovým faktorem selhání preemptivní léčby. To zaprvé. To znamená, že ten negativní dopad mohl být právě dán tím, že je tady velká skupina nemocných, kteří měli CMV nemoc v preemptivní skupině. A druhá věc je, což není rozhodně standardní v současné době, že tito autoři léčili všechny asymptomatické virémie, které vznikly po ukončení profylaxe, rovněž intravenózním ganciclovirem. Většinou se jednak ani nemonitorují pacienti a tato léčba nebývá nabízena. Co jsou nevýhody profylaxe, je samozřejmě pozdní CMV nemoc. Zde je studie, která srovnávala ganciclovir a valganciclovir, kde ty výsledky byly srovnatelné, ale to není důležité. Důležité je, že po ukončení profylaxe máme zhruba dvacetiprocentní incidenci CMV pozdní nemoci ve skupině rizikové, dárce pozitivní, příjemce negativní. Ale padesátiprocentní incidenci asymptomatické virémie, jejíž význam není zcela jednoznačný, ale může být nebezpečný pro nemocné. Zato význam pozdní CMV nemoci je poměrně jasný, tam je to zjevný problém pro nemocné. Zvyšuje mortalitu pětinásobně po transplantaci jater, především mortalitu asociovanou s infekcemi. A zvyšuje riziko selhání štěpu po transplantaci ledviny trojnásobně. To znamená, že pozdní CMV nemoc je závažný problém, který má rovněž negativní dlouhodobé dopady. Je třeba režimy profylaktické vylepšit, ve smyslu zvládnutí této komplikace. A jednou z možností je skutečně monitorovat nemocné ve smyslu jejich aktivity specifické CMV imunity v průběhu profylaxe. A po ukončení profylaxe se těm nemocným, kteří nemají adekvátní imunitu, věnovat více a monitorovat je pomocí CMV PCR metodik a následně jim nabídnout preemptivní léčbu. Problém je, že právě protrahovaná profylaxe je jedním z nejzásadnějších faktorů, který brání především u CMV naivních pacientů rozvoji imunity. To znamená, že ta skupina, kde detekovatelná CMV specifická imunita je přítomna, čítá pouze třicet procent lidí. Vyplývá z toho, že sedmdesát procent lidí by bylo následně nutné velmi intenzivně monitorovat, abychom zabránili pozdní CMV nemoci. A nyní bych uzavřel své sdělení. Myslím tedy, že současná data nám umožňují uzavřít, že jak cytomegalovirová nemoc, tak asymptomatická virémie významně přispívá ke vzniku chronické akutní rejekce štěpu. Spíše aktivace respektive nepřímá aktivace lokální inflamace v místě štěpu je tím hlavním patogenetickým faktorem, kterým cytomegalovirus může zvýšit riziko rejekce. Naopak, pokud vznikne dostatečná CMV specifická imunita, chrání pacienta před vznikem rejekce a před dlouhodobými negativními nepřímými dopady CMV. A co se týká srovnání profylaxe na preemptivní léčby, je možné v současné době mírně favorizovat profylaxi, nicméně další studie jsou jednoznačně nutné a nechtěl bych toto uzavřít jako definitivní. Děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu 3. československý transplantační kongres webcast.

Související články

Přednášející představuje nové návrhy a doporučení European Best Practice Guidence 2013 z hlediska perioperační péče o příjemce a dárce při transplantaci ledviny od žijících dárců, zabývá se především hypertenzí, která představuje vysoké riziko vzniku selhání ledviny, ale i ostatními parametry dárcovství jako obesita, diabetes, proteinurie, hematurie, věk dárce, uvažované budoucí těhotenství dárce apod.  

Přednáška o čekací listině, změnách v alokaci ledvin a výsledcích transplantací ledvin od zemřelých a žijících dárců zazněla 16. února 2012 na slavnostní konferenci u příležitosti 1000 transplantace ledvin v Brně.  

Přednáška MUDr. Evy Pokorné, CSc., která zazněla na 3. československém transplantačním kongresu v září 2010, přináší přehled odběrové a transplantační statistiky v České republice i srovnání se zahraničím.