Indukční léčba

Neoadjuvantní léčba je definovaná jako úvodní (primární, předoperační, indukční) systémová léčba, zahájená po bioptické verifikaci karcinomu prsu před plánovanou léčbou lokoregionální (Kaufmann M, von Minckwitz G, Bear HD, et al. Ann Oncol 2007). Neoadjuvantní (indukční, předoperační) systémová léčba je standardní léčebnou strategií u nemocných s lokálně pokročilým a inflamatorním karcinomem prsu. Cílem neoadjuvantní léčby je zmenšit nádor včetně postižených uzlin, a umožnit tak operabilitu primárně chirurgicky neřešitelného nádoru.

Zdroj: PETRUŽELKA, LUBOŠ. Indukční léčba. Breast Cancer News : časopis pro odborníky ve zdravotnictví. Duben 2011, 1, 1, s. 3-4. Obsah čísla

U primárně operabilního onemocnění je cílem umožnit prs šetřící výkon u nádorů primárně indikovaných k mastektomii (Petruželka L. Postgraduální medicína, 2010). Výběr nemocných pro neoadjuvantní systémovou terapii je záležitostí mezioborového týmu s nezastupitelnou rolí chirurga. Při výběru systémové léčby u lokálně pokročilých nádorů by měly být využity všechny modality k dosažení co největšího efektu = optimálně histopatologicky ověřené kompletní regrese (pCR). Neoadjuvantní podání umožňuje analýzu dynamiky biomarkerů a rychlé ověření účinnosti nových léků a režimů. Neoadjuvantní léčba poskytuje časový prostor pro genetické testování (BRCA1/2), jehož výsledek může ovlivnit strategii chirurgické léčby. Konceptem budoucnosti je adaptace trvání a složení indukční léčby podle průběžného hodnocení objektivní léčebné odpovědi a změn na molekulární úrovni. Nejčastěji využívanou systémovou modalitou je stále konvenční chemoterapie. Největší účinnost chemoterapie lze očekávat u non-lobulárních invazivních karcinomů, při negativní expresi hormonálních receptorů, nízkém stupni vyzrálosti (vyšší grade), vysoké expresi proliferačních markerů (Ki67) a dalších faktorech (graf 1). Méně, než by odpovídalo zastoupení hormonálně dependentních nádorů prsu, je využívána hormonální indukční léčba. Cílená biologická léčba (antiHER2) je prokazatelně účinná v adjuvantním podání.
Výsledky neoadjuvantních klinických studií v kombinaci s chemoterapií by měly být dostatečně robustním podkladem pro širší využití v neoadjuvantní indikaci (Gianni L, Eiermann W, et al. San Antonio Breast Symposium 2010). Kombinace cílené antiHER2 terapie a hormonální léčby, účinná u metastazujícího onemocnění, vyžaduje klinické ověření v indukčním podání.

Otázkou je správný výběr nejen neoadjuvantní léčby, ale též systémové léčby pooperační (adjuvantní). Není zatím jednoznačný doklad o přínosu adjuvantní chemoterapie při reziduálním nálezu při radikálním operačním výkonu. Adjuvantní hormonální léčba v trvání minimálně pěti let je indikovaná u všech hormonálně dependentních nádorů léčených neoadjuvantní chemoterapií nebo hormonální indukcí. U všech HER2 dependentních nádorů je používána adjuvantní léčba trastuzumabem do celkového trvání jednoho roku s event. započtením doby podání v neoadjuvantní části systémové léčby.

Základem léčby HER2 dependentních karcinomů je monoklonální protilátka trastuzumab, v současnosti používaná u časného i pokročilého karcinomu prsu, na rozdíl od duálního tyrozinkinázového inhibitoru lapatinibu, který zatím nachází uplatnění pouze u pokročilého karcinomu prsu. Řada dalších anti- HER inovativních léků je připravována pro klinické využití. Léčba HER2 dependentních karcinomů trastuzumabem prošla časově náročným procesem od monoterapie v klinických studiích fáze I a II u nemocných s metastazujícím onemocněním, randomizovaných studií fáze III v kombinaci s chemoterapií nebo hormonální léčbou až ke studiím v adjuvantním podání. Indukční podání bylo předmětem některých početně menších studií s prokazatelným zvýšením počtu objektivních léčebných odpovědí (ORR) a doby bez projevů onemocnění (EFS), které se nepromítly do ovlivnění doby přežití. Za zásadní lze považovat studii NOAH (randomizovaná studie fáze III), ve které měla být původně porovnávána neoadjuvantní chemoterapie v kombinaci s trastuzumabem, následovaná adjuvantním podáváním trastuzumabu se samostatnou neoadjuvantní chemoterapií. Na základě výsledků adjuvantních studií bylo uspořádání studie změněno, a tak 19 ze 118 (16 %) žen randomizovaných do ramene se samostatnou chemoterapií byla nabídnuta standardní pooperační adjuvantní léčba trastuzumabem. Výsledky vyzněly jednoznačně ve prospěch kombinované léčby s trastuzumabem (117 žen bylo léčeno biochemoterapií a 118 samostatnou chemoterapií), když pCR byl 38 % vs. 19 % (p = 0,001), ORR 87 % vs. 74 % (p = 0,009) a HR doby bez projevů onemocnění činil 0,59 (p = 0,013).
Především pro omezený počet zařazených nemocných se výsledky dosud nepromítly do rozdílů v době přežití (McArthur HL, Hudis CA. Nature Rev Clin Oncol 2010). Nelze zatím určit, jaký režim – neoadjuvantní podání trastuzumabu, adjuvantní nebo kombinovaný režim (neoadjuvantní a adjuvantní) – je z dlouhodobého hlediska nejlepší.

Zjištění prognostického významu HER2 exprese, důkaz účinnosti antiHER2 terapie u metastazujícího onemocnění, pozitivní výsledky adjuvantních studií, jako poslední též důkaz účinnosti neoadjuvantního podání, trvalo více než 20 let. Stále zůstává řada nezodpovězených otázek. Má být trastuzumab podáván před chirurgickým výkonem, po, nebo před i po? Jaký je optimální režim chemoterapie pro koadministraci? Známe prediktory rezistence? Jak by měly být zařazeny nové léky s antiHER2 účinkem do léčebného algoritmu? Je současný model ověřování účinků nových léků dostačující? Jsou klinické studie s novými léky inovativně uspořádány (studie s lapatinibem Neo- ALLTO, NSABP B41, CALGB-40601 a studie s pertuzumabem NEOSPHERE)? Jak bude pokračovat klinické hodnocení léků vyšší generace u časných stadií onemocnění, jakými jsou T-DM-1 a HSP90 inhibitory, u kterých byla prokázána účinnost u metastazujícího onemocnění?

Současná tradiční strategie hodnocení účinnosti nových léků před zařazením do terapeutického procesu je více než diskutabilní. Od studií fáze I až III, od metastazujícího k časnému stadiu je drahá, ne zcela efektivní a pomalá. Je odpověd v neoadjuvantním modelu? Kdy bude ukončena nutnost, aby ověření účinnosti u metastazujícího onemocnění předcházelo ověření v neoadjuvantní aplikaci? Pokud by byly neoadjuvantní studie prováděny v časovém sledu, jako první by bylo možné časněji zahájit a adekvátně uspořádat studie adjuvantní.

Zdroj: PETRUŽELKA, LUBOŠ. Indukční léčba. Breast Cancer News : časopis pro odborníky ve zdravotnictví. Duben 2011, 1, 1, s. 3-4.

Související články

Pokud chcete pro svoje pacientky s lokálně pokročilým či inoperabilním karcinomem udělat to nejlepší, využijte nepříznivé situace (pokročilost onemocnění, nepříznivá biologická charakteristika) v jejich prospěch.

Breast Cancer News - duben 2011 (roč. 1, č. 1)

První číslo nového časopisu pro odborníky ve zdravotnictví.

Vlastní příčina onemocnění zůstává i nadále neznámá. Jde o značně heterogenní malignitu. Nádory stejné nebo velmi podobné morfologie mají často odlišné biologické parametry. Tomu odpovídá jejich klinický projev, průběh onemocnění i odpověď na léčbu. I chirurgovi je naprosto zřejmé, že genetická klasifikace KP nabývá na stále větším významu.