Histologický registr karcinomu prsu - MAGISTER - jaké poznatky přinesl první rok fungování?

Přehrajte si článek jako podcast

Rok fungování registru MAGISTER prokázal, že tento projekt je nejen plně životaschopný, ale že přináší obrovské množství dat, která lze využít ke zpětné vazbě a zlepšování práce jednotlivých laboratoří.

Úvod

Poznatky poslední dekády jednoznačně ukazují, že karcinom prsu není jedním onemocněním, ale poměrně heterogenní skupinou nádorů, které se liší svou molekulární patogenezí, morfologií, biologickým chováním a v konečném důsledku také odpovědí na léčbu, a tedy i prognózou.

Klasifikace ca prsu

Doposud je pro karcinom prsu standardně používána morfologická klasifikace dle mikroskopického vzhledu, která je zakotvena v platné WHO terminologii; nejčastějším typem je karcinom duktální (70-80 % všech), druhým pak karcinom lobulární (asi 10 % všech), ostatní subtypy karcinomu jsou řádově méně časté (papilární, mucinózní, tubulární, metaplastický, apod.). Tato morfologická typizace je ověřena mnoha desítkami let praxe, je však třeba připustit, že přes její vysokou vypovídací hodnotu ne vždy koreluje s biologickými vlastnostmi nádoru. Díky pokrokům v molekulárně patologických metodách bylo možné rozdělit karcinom prsu z jiného pohledu – dle toho, jakým směrem se nádorové buňky diferencují. Velmi zjednodušeně lze karcinomy prsu podle jejich diferenciace rozdělit do 3 základních kategorií: nádory luminální, bazální, tj. s diferenciací směrem k myoepiteliím, a nádory HER2-pozitivní.

Pokud se na skupinu karcinomů prsu podíváme z poněkud jiného úhlu, který spíše než pohled histogenetický odráží pohled klinický, tj. terapeutický, pak největší skupinu tvoří nádory hormonálně dependentní, tedy s expresí estrogenových (ER) a/nebo progesteronových (PR) receptorů, z nichž velká většina (pokud ne úplně všechny) spadá do kategorie karcinomů luminálních. Druhou skupinou jsou nádory HER2 dependentní a třetí tzv. triplenegativní karcinomy, tj. případy ER-, PR- a HER2-.

Zatímco zastoupení jednotlivých morfologických subtypů karcinomu prsu (duktální, lobulární, papilární, mucinózní, tubulární, apod.) je z literatury dobře známo, o přesných poměrech zastoupení jednotlivých molekulárních subtypů je dostupné daleko menší množství údajů. Ze studií, které byly ve světovém písemnictví publikovány, vyplývá, že zastoupení těchto subtypů se liší mj. dle etnického zastoupení – triple negativní jsou např. výrazně častější u černošek. Svou roli také hraje životní styl, u žen, které užívaly estrogeny, je vyšší zastoupení luminálních karcinomů. Podíly jednotlivých nádorových subtypů v jednotlivých zemích tak nejsou totožné.

Diagnostika

S rozvojem terapeutických možností nabývá na zásadním významu kvalita histopatologické diagnostiky se stanovením přesné diagnózy, stupně diferenciace, velikosti primárního nádoru a postižení lymfatických uzlin. Nepodkročitelným minimem je rovněž vyšetření základních prediktivních markerů pomocí imunohistochemie – jde zejména o stanovení exprese ER a PR, proliferační aktivity pomocí detekce antigenu Ki67 a stanovení stavu HER2. Toto vyšetření je prováděno dvojstupňově – všechny nově diagnostikované invazivní karcinomy jsou vyšetřeny imunohistochemicky, u případů, kde výsledek imunohistochemie není jednoznačný, je k finálnímu určení HER2 statusu využívána in situ hybridizace (zhodnocení amplifikace genu HER2/neu). HER2 je nejen nepříznivým prognostickým znakem, ale rovněž prediktorem pro využití anti-HER2 terapie. Vzhledem k tomu, že na základě stanovení jednoho jediného markeru je indikována léčba nejen velmi efektivní, ale rovněž ekonomicky značně náročná, není překvapením, že je kladen stále větší důraz na zvyšování kvality diagnostiky a kontrolu kvality práce jednotlivých histopatologických laboratoří. Tato kontrola může mít několik forem – trvalé sledování kvality vyšetření v rámci laboratoře (tzv. vnitřní kontrola kvality), účast v programu externí kontroly kvality (vyšetřování zaslepených referenčních vzorků stejných pro všechny účastníky programu) a dlouhodobé sledování výsledků laboratoře s jejich retrospektivním hodnocením. Zatímco první dva způsoby jsou v ČR již velmi dobře zavedeny a fungují po několik let, jednotlivé laboratoře sice mohly sledovat své výsledky retrospektivně, neměly ale možnost srovnání s ostatními pracovišti. Tento handicap odstraňuje nově spuštěný histologický registr mamárních karcinomů – MAGISTER.

Registr MAGISTER

V roce 2010 byl pod patronací Společnosti českých patologů ČLS JEP a za technického zabezpečení Institutem biostatistiky a analýz MU Brno zahájen testovací provoz registru, do kterého jsou vkládány všechny nově histologicky diagnostikované invazivní karcinomy prsu. Během roku 2010 bylo fungování registru ověřeno v šesti existujících referenčních laboratořích, které vyšetřují HER2, a od ledna 2011 jsou prospektivně zadávány všechny nově diagnostikované případy karcinomu prsu. Jednotlivé záznamy vkládají do registru laboratoře patologie, ve kterých je nádor diagnostikován. Na rozdíl od registrů lékových, kterých již existuje celá řada, jsou do registru zadávány bezvýběrově všechny případy, což umožní následné epidemiologické populační vyhodnocení tohoto nejčastějšího maligního nádoru u žen.

Aby bylo možné analyzovat nádory z co nejvíce různých pohledů, je do registru zaznamenávána celá řada klinicko-patologických údajů. Z klinických dat je to věk pacientky v době diagnózy, lokalizace nádoru, typ vzorku, ze kterého bylo vyšetření prováděno (punkční biopsie, excize, resekát), či zdravotnické zařízení, kde byla provedena operace. Z patologických parametrů jsou to: histologický typ, grade, parametry TNM klasifikace, údaje o invazi dalších struktur (perineurální invaze, lymfangioinvaze, angioinvaze), výsledek vyšetření ER, PR, Ki67 a HER2, kit, kterým bylo vyšetření HER2 provedeno, a u nádorů HER2- pozitivních dále výsledek vyšetření in situ hybridizací. V případě, že byl nádor poprvé vyšetřen v nereferenční (tzv. primární) laboratoři a vyšetření HER2 bylo pozitivní, je dále doplněn výsledek z referenční laboratoře, kam byl vzorek zaslán k ověření.

Díky analýze dat z registru MAGISTER bude možné získat celou řadu informací. V první řadě bude v době, kdy budou do projektu zapojeny úplně všechny laboratoře, díky porovnání dat Národního onkologického registru a registru MAGISTER, možné zjistit, zda je histopatologické vyšetření vždy prováděno se všemi náležitostmi (tj. zejména kompletním imunohistochemickým vyšetřením prognostických markerů, které jinak nejsou v NOR registrovány), případně u jaké části nádorů nějaká část vyšetření (vyšetření hormonálních receptorů, proliferační aktivity a HER2) chybí. Velmi snadno by tak mělo být možné najít případy, kde vyšetření nebylo provedeno kompletně – ať již z důvodů objektivních (špatná fixace materiálu na chirurgii, malé množství nádorové tkáně v punkčním vzorku, apod.), či z důvodů opomenutí.

Další možností, kterou bude nabízet srovnání jednotlivých laboratoří mezi sebou, bude již výše zmiňovaná nepřímá kontrola kvality vyšetřování. Pokud se laboratoř blíží se svými výsledky průměrným hodnotám v ČR, lze předpokládat, že funguje dobře, zatímco pokud se výrazně odlišuje, je třeba pátrat po příčinách této odlišnosti.

Třetím přínosem vyhodnocení dat z registru je možnost zjištění skutečné frekvence jednotlivých molekulárních subtypů karcinomu prsu. Pro plátce péče bude zvlášť zajímavé objektivní zmapování výskytu HER2-pozitivních karcinomů v naší populaci. Na rozdíl od dřívějších předpokladů vycházejících z literárních dat (podíl až přes 20 %) je frekvence těchto nádorů zřetelně nižší. Statistické zhodnocení umožní stanovení přesného procentuálního zastoupení HER2-pozitivních karcinomů prsu a díky tomu je také možné korigovat očekávaný počet pacientek predikovaných k léčbě trastuzumabem.

Od zahájení ostrého provozu registru bylo v průběhu roku 2011 zadáno v 5 referenčních laboratořích celkem 4 082 validních záznamů od 3 489 pacientek (u 545 byla provedena dvě vyšetření, u 23 pacientek pak 3 či více vyšetření). V průběhu roku se do projektu postupně zapojovaly rovněž primární laboratoře, které zadaly celkem 1 986 validních záznamů od 1 678 nemocných. Nejčastěji byly zadávány záznamy nádorů diagnostikovaných z core-cut biopsie (48 %), méně často z resekátů (27 %) či excizí (16 %). Fakt, že u nemalé části záznamů tak není logicky k dispozici informace o objektivní velikosti nádoru a stavu uzlin, tak do nemalé míry redukuje počet záznamů použitelných pro další statistickou analýzu.

Rozdělení dle histologických typů i dle stupně diferenciace odpovídalo očekávání – nejčastější byly karcinomy duktální (81 %), následované lobulárními (12 %), mucinózními (2 %) a tubulárními (1%).

Pokud jde o stav vyšetření HER2, celkové procento pozitivity se významně neliší mezi laboratořemi referenčními a primárními (zastoupení HER2 3+ karcinomů v celkovém souboru je 12,5 % v referenčních, resp. 12,8 % v primárních laboratořích). Zásadní rozdíly jsou však v rozptylu výsledků mezi jednotlivými laboratořemi v rámci skupin. Ve skupině referenčních laboratoří kolísají výsledky poměrně málo, jedinou laboratoří, která se poněkud odlišuje vyšším zastoupením HER2-pozitivních nádorů je laboratoř v Olomouci, což je dáno historickými důvody (spektrum případů stále obsahuje vyšší podíl konzultačních HER2+ případů zasílaných k ověření). Podíl HER2 3+ výsledků ze všech IHC vyšetření je tak ve všech referenčních laboratořích průměrně 12,5 % (95% IS 11,5 %; 13,6 %) – rozmezí 9,5-28,4 %, pokud jsou započítány všechny referenční laboratoře, vyjma FN Olomouc, je průměr 10,9 % (95% IS 9,9 %; 11,9 %) a hodnoty se pohybují pouze v rozmezí 9,5-14,4 %.

Naproti tomu u primárních laboratoří je rozptyl výsledků podstatně větší – podíl 3+ výsledků ze všech IHC vyšetření je v průměru 12,8 % (95% IS 11,4 %; 14,4 %), avšak s rozmezím 3,3-50,3 %. Příčinu těchto rozdílů je nyní třeba identifikovat – z první analýzy dat je zjevné, že rozdíly nekorelují s typem kitu použitého na provedení vyšetření ani s počtem vyšetření provedených v laboratoři.

Závěr

Závěrem lze konstatovat, že rok fungování registru MAGISTER prokázal, že tento projekt je nejen plně životaschopný, ale že přináší obrovské množství dat, která lze využít ke zpětné vazbě a zlepšování práce jednotlivých laboratoří.

Zdroj: RYŠKA, ALEŠ; et al. Histologický registr karcinomu prsu - MAGISTER - jaké poznatky přinesl první rok fungování?. Breast Cancer News : časopis pro odborníky ve zdravotnictví. Duben 2012, 2, 2, s. 11-13. Obsah čísla

Související články

Breast Cancer News - duben 2012 (roč. 2, č. 2)

U příležitosti Brněnských onkologických dnů vyšlo další číslo časopisu pro odborníky, který se věnuje novinkám v incidenci, prevalenci, léčbě a prevenci karcinomu prsu.

Overexprese HER2 se podle literárních údajů vyskytuje asi u 15-20 % karcinomů prsu. V české populaci je toto procento ještě nižší (Nenutil a kol.) a pohybuje se kolem 11,7 %.

Preklinické modely nasvědčují tomu, že trastuzumab posiluje imunologicky kompetentní výkonné buňky, které jsou odpovědné za protilátkovou imunitu. Tuto hypotézu podporuje i zjištění, že zvířata s chybějícím Fc receptorem aktivujícím imunitní buňky na výkonných buňkách neodpovídají na podání trastuzumabu.