Komentář k přednášce Javiera Cortése ‒ Nový algoritmus léčby HER2+ metastatického karcinomu prsu

Na letošním kolokviu PragueONCO jsme s radostí uvítali pana profesora Cortése z barcelonského Vall d´Hebron Institute of Oncology. Kdo jiný by měl mluvit o změnách v léčebné sekvenci u metastatického HER2+ karcinomu prsu než spoluautor některých klíčových studií v léčbě HER2+ karcinomu prsu.

Pan profesor nejprve zavzpomínal na první studie kombinující Herceptin s chemoterapií u metastatického HER2+ karcinomu prsu, především tu Slamonovu, v kombinaci s paklitaxelem a AC (doxorubicin + cyklofosfamid), publikovanou v NEJM v roce 2001, která prokázala prodloužené přežití (OS) v kombinovaném rameni skoro o pět měsíců ( 20,3 vs. 25,1 měsíce). Dalším významným hráčem na poli metastatického HER2+ karcinomu prsu byl lapatinib, který prokázal v Geyerově studii z roku 2006 (NEJM) téměř zdvojnásobení mediánu doby do progrese (PFS) ( 4,4 vs. 8,4 měsíce) v kombinovaném rameni lapatinib + kapecitabin oproti kapecitabinu samotnému v druhé linii léčby metastatického HER2+ karcinomu prsu. Dalším milníkem byla studie profesora von Minckwitze, poprvé prezentovaná na ASCO 2009 (GBG-26), která ukázala smysluplnost pokračování trastuzumabem i za progresi na kombinované léčbě při generalizaci HER2+ karcinomu prsu, neboť významně prodloužila dobu do progrese při kombinaci trastuzumabu s kapecitabinem (5,6 vs. 8,2 měsíce). Smysluplnost nového léčebného přístupu, totiž kombinace dvou modalit cílené léčby zasahujících na různých místech tumorového driveru, pak potvrdily i výsledky Blackwelovy studie (JCO 2011). Kombinace trastuzumabu s lapatinibem u značně předléčených pacientek prodlužuje signifikantně celkové přežití bez navyšování nežádoucích účinků - medián OS 9,5 vs. 14 měsíců). S postupem času vstoupil do hry nový léčebný mechanismus, a to HER3 receptor, jehož spojení s HER2 receptorem v rámci dimerizace je podmínkou spuštění metabolické aktivity HER2 dráhy. V roce 2012 publikoval profesor Baselga v NEJM výsledky studie CLEOPATRA, která porovnávala trastuzumab s docetaxelem oproti trastuzumabu s docetaxelem a pertuzumabem v první linii metastatického karcinomu prsu s HER2+. Po 19,3 měsícíce byl rozdíl v mediánu doby bez progrese (PFS) 6,1 měsíce (18,5 vs.12,4 měsíce) v rámci nezávislého hodnocení. Přínos byl konzistentní ve všech podskupinách v závislosti na geografickém původu pacientů, předchozí terapii, věku, rase, typu HER2+ vyšetření, pozitivitě hormonálních receptorů. Menší profit byl zaznamenán u pacientek s výhradně neviscerálními metastázami. Nebyl zjištěn rozdíl v efektu u pacientek předléčených a nepředléčených neoadjuvantně nebo adjuvantně trastuzumabem. Studie po třech letech sledování zazanamenala i statisticky významné prodloužení celkového přežití (OS HR=0,66, 95% CI 0,52-0,84, p=0,0008, Swain SABCS 2012). Významným zjištěním bylo, že kombinace dvou monoklonálních protilátek nezhoršuje kardiotoxicitu ani jiné typy závažné toxicity stupňů III a IV. Kombinace je bezpečná i u starých osob, jak prokázala substudie Davida Milese prezentovaná na SABCS v roce 2012, ale profil toxicity je jiný, objevují se především průjmy, únava a periferní neuropatie, což patrně souvisí s léčbou docetaxelem. Stále probíhá studie PHEREXA v druhé linii léčby metastatického karcinomu s HER2+, porovnávající kapecitabin + trastuzumab oproti kapecitabinu + trastuzumabu a pertuzumabu. Zatím posledním vývojovým stupněm anti-HER2 terapie je konjugát trastuzumabu a cytostatika myatansinu T-DM1, jehož účinnost prověřila u metastatického karcinomu prsu studie fáze III EMILIA, která porovnávala monoterapii T-DM1 s lapatinibem a kapecitabinem. T-DM1 příznivě ovlivnil medián doby bez progrese (6,4 vs. 9,6 měsíce) i celkové přežití (OS 25,1 vs. 30,9, HR=0,682, 95% CI, 0,55-0,85, p=0,0006) a stal se novým standardem léčby druhé linie metastatického karcinomu prsu s HER2+.

Nežádoucí účinky T-DM1 jsou především anémie a trombocytopenie, případně mírná elevace transamináz, nikoliv však obvykle stupně III nebo IV. Pacientky nebyly ohroženy ani závažnou kardiotoxicitou, i když pravidelné sledování parametrů srdeční funkce patří automaticky k průběhu léčby T-DM1. Ve třetí linii léčby HER2+ karcinomu prsu proběhla také studie TH3RESA, T-DM1 oproti volbě léčby podle lékaře, která také prokázala benefit v mediánu PFS (3,3 vs. 6,2 měsíce), OS bude ale vzhledem ke cross-overu po progresi relativně obtížné hodnotit. V první linii probíhá studie MARIANNE, která porovnává trastuzumab s taxanem, T-DM1 + pertuzumab a T-DM1 samotný. Zcela novou léčebnou strategií je snaha o překonání vzniku rezistence na trastuzumab, která vzniká řadou známých a jistě i ještě nerozpoznaných mechanismů kombinací trastuzumabu s mTor inhibitorem. Ve studii BOLERO-3 byly pacientky předléčené Herceptinem a taxany s doloženou klinickou rezistencí na trastuzumab randomizovány do dvou ramen, s vinorelbinem v kombinaci s trastuzumabem a s vinorelbinem, trastuzumabem a everolimem.

V kombinovaném rameni byl opět prodloužen medián doby do progrese 7 vs. 5,78 měsíce. Slibná se zdá možná i cílená léčba neratinibem, který vykazuje zvlášť u pacientek nepředléčených trastuzumabem významnou odpověď (56 %), do budoucna se nabízí jeho testování v kombinaci s trastuzumabem či lapatinibem. Ve velmi krátké době se objevilo mnoho pozoruhodných léčebných možností, které mohou zcela změnit osud našich generalizovaných pacientek s HER2+ karcinomem prsu. Na základě současné evidence je zatím nejspíše optimální nový algoritmus sekvenční léčby, totiž v první linii pertuzumab + trastuzumab + docetaxel, ve druhé linii T-DM1, ve třetí linii potom kombinace chemoterapie s trastuzumabem či lapatinibem, či kombinace trastuzumabu s lapatinibem v pořadí dle individuálních charakteristik nemocných. Do budoucna zasáhne do nového algoritmu nejspíše i kombinace cílené léčby s mTor inhibitorem.

Výběr léčebných možností se značně rozšiřuje, což je moc dobrá zpráva pro naše pacientky s HER2+ karcinomem prsu ve všech jeho stadiích.


Zdroj: TESAŘOVÁ, PETRA. Komentář k přednášce Javiera Cortése ‒ Nový algoritmus léčby HER2+ metastatického karcinomu prsu. Breast Cancer News : časopis pro odborníky ve zdravotnictví. Duben 2014, 4, 2, s. 4-5. Obsah čísla


Stáhněte si článek ve formátu PDF

Zpět na obsah časopisu
Breast Cancer News
ročník 4, číslo 2, duben 2014

Související články

Breast Cancer News - duben 2014 (roč. 4, č. 2)

U příležitosti Brněnských onkologických dnů vyšlo nové číslo časopisu pro odborníky, který se věnuje novinkám v incidenci, prevalenci, léčbě a prevenci karcinomu prsu. Číslo obsahuje komentář k přednášce Javiera Cortése, článek o molekulárním testování HER2, včetně plošné analýzy 2 145 karcinomů, rozhovor s pacientkou a zdravotní sestrou i článek, který radí jak se vyhnout omylům ve screeningové mamografii.

Podle: HER Story: Verma S, Joy AA, Rayson D, Gelmon KA, et al. Th e Next Chapter in HER-2-Directed Th erapy for Advanced Breast Cancer. Th e Oncologist 2013; 18: 1153-1166. 

Zavedení trastuzumabu do léčby HER2 pozitivních karcinomů prsu je dnes hodnoceno jako jeden z největších přínosů v léčbě karcinomu prsu. Z prognosticky nepříznivého podtypu karcinomu prsu se stal podtyp příznivý. Podle retrospektivních studií snížil trastuzumab v první linii léčby metastatického karcinomu prsu riziko úmrtí pacientek až o 44 %.