Příběh HER: další kapitola v terapii pokročilého karcinomu prsu cílené na HER2

Podle: HER Story: Verma S, Joy AA, Rayson D, Gelmon KA, et al. Th e Next Chapter in HER-2-Directed Th erapy for Advanced Breast Cancer. Th e Oncologist 2013; 18: 1153-1166. 

Mezi základní IHC charakteristiky karcinomu prsu patří vedle stanovení pozitivity hormonálních receptorů a stupně diferenciace také zjištění přítomnosti receptoru HER2. V mnoha studiích již bylo doloženo, že je spojena s vyšší agresivitou onemocnění, a tím jeho horší prognózou a kratším celkovým přežitím. Všechny tyto parametry jsou však zlepšeny díky terapii cílené na HER2. Kombinace anti-HER2 léčby a chemoterapie se stala standardním postupem léčby této podskupiny pacientek ve všech stadiích karcinomu prsu. V případě trastuzumabu tak jde zřejmě o nejúčinnější lék pro terapii solidních nádorů. I přes jeho výborný efekt, stejně jako v jiných případech, některé nemocné na tuto léčbu neodpoví vlivem primární rezistence a u dalších, pro které bylo jeho podávání původně přínosné, dochází postupně ke ztrátě léčebné odpovědi a progresi onemocnění. To vše vede k potřebě hledání nových možností léčby, jež by upřesnily správnou sekvenci nebo optimální kombinaci léčiv cílených vůči HER2. Vlivem pokročilého výzkumu v této oblasti došlo ke značnému posunu a v nejbližší době bude k dispozici rozšířené spektrum možností, zatím především pro léčbu pokročilého karcinomu prsu. Jen od roku 2012 byly publikovány výsledky osmi studií zabývajících se léčbou cílenou na HER2. Zahrnují jak kombinaci trastuzumabu s lapatinibem, tak i s pertuzumabem, nebo novou kombinaci protilátky s cytotoxicky působícím konjugátem – T-DM1.

Karcinom prsu představuje mezi nádory u žen celosvětově nejčastější příčinu smrti. Nehledě na v mnoha zemích zavedený screening, i když je jeho význam podrobován značené kritice ohledně svého přínosu, je stále až 10 % pacientek v době diagnózy zachyceno s již metastatickým onemocněním a přibližně u 25-30 % nemocných léčených původně kurativně pro lokalizovaný a lokálně pokročilý nádor dojde k jeho relapsu. Jednou z nejvýznamnějších charakteristik nádoru je stav receptoru HER2 a jeho genu. Léčbu cílenou na tento receptor máme k dispozici od roku 1998, kdy byl na základě pivotních studií pro léčbu metastatického karcinomu prsu trastuzumab schválen v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií. Od roku 2007 lze použít rovněž duální tyrozinkinázový inhibitor HER1 a HER2 lapatinib. Na základě výsledků studie GBG-26 bylo navíc později potvrzeno, že blokáda HER2 podáváním trastuzumabu je přes progresi onemocnění nadále účinná a vede ke zlepšení prognózy nemocných a prodloužení jejich přežití. Společně s pokračující aplikací bevacizumabu u kolorektálního karcinomu šlo o další průkaz toho, že nepřerušená blokáda zjištěného cíle může být i nadále prospěšná.

Přesto se pohled na HER2 cílenou terapii musí nutně dále vyvíjet. V dnešní době tak z řady studií máme k dispozici údaje ohledně účinnosti anti-HER2 léčby v kombinaci s terapií hormonální, duální HER2 blokády trastuzumabem + lapatinibem v neoadjuvanci nebo u metastatického onemocnění a z nejnovějších studií pak v kombinaci s přidáním jiné cílené léčby nebo konjugátu protilátky a léčiva s cytostatickým efektem. Výsledky posledních prací na uvedené téma prezentovali S. Verma a kol.

Kombinace léčby cílené na HER2 a hormonální receptory v první linii léčby HER2+ a HER+ pokročilého karcinomu prsu

K dispozici jsou data ze tří studií fáze III. Ve studii TAnDEM (n=208) a v menší, pro pomalý nábor předčasně zastavené, studii eLEcTRA (n=57) byla u této populace sledována účinnost přidání trastuzumabu k nesteroidnímu AI v 1. linii. V první ze studií byly rozdíly statisticky významné díky prodloužení PFS z 2,4 na 4,8 měsíce (HR 0,65, p=0,0016), ve druhé vlivem malého souboru byl naznačen spíše trend k prodloužení TTP ze 3,3 na 14,1 měsíce, numericky ale signifikantní. Nebylo prokázáno zlepšení celkového přežití, což je však při dnešním pojetí klinických studií s terapií dalších řad prakticky nemožné. V multicentrické, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studii EGF30008 (n=219) byl k nesteroidnímu AI do zjištění progrese přidán lapatinib. S mediánem doby sledování 1,8 roku došlo k prodloužení PFS v kombinovaném rameni ze 3,0 na 8,2 měsíce (HR 0,71, p=0,019), opět samozřejmě bez vlivu na přežití celkové. Léčba v této podobě je všeobecně velmi dobře tolerována, i když v poslední uvedené studii byly závažnější nežádoucí účinky v kombinovaném rameni dvojnásobně častější (8 % vs. 4 %).

Studie s cílenou anti-HER2 léčbou v první linii pokročilého karcinomu prsu

Kombinace s chemoterapií

Touto problematikou se v 1. linii zabývaly další čtyři studie, dvě s přidáním karboplatiny k taxanu a dvě porovnávající taxan s vinorelbinem. Přidání karboplatiny nevedlo ke zlepšení parametrů přežití a v obou studiích (Robertově i BCIRG 007) bylo spojeno pouze se zvýšením nežádoucích účinků, především v podobě neutropenie a trombopenie stupně 3. Stejně tak ale v obou studiích fáze III ‒ HERNATA a TRAVIOTA ‒ nebyla efektivní ani náhrada docetaxelu vinorelbinem. Kombinace trastuzumabu s vinorelbinem byla ale podle první z nich lépe tolerována. Souhrnně lze tedy uzavřít, že taxan s karboplatinou a trastuzumabem mají jen omezené využití u pacientek ve velmi dobrém celkovém stavu. V některých centrech je v 1. linii podávána monoterapie samotným trastuzumabem. Oddálením chemoterapie až následně v případě progrese na cílené léčbě se zabývala studie fáze III JO17360, ve které byl až následně přidán docetaxel oproti rameni s kombinovanou chemoterapií a trastuzumabem od počátku. Díky zhoršeným výsledkům (zkrácení mediánu PFS z 14,6 na 3,7 měsíce a podobně i OS; p<0,01, resp. p=0,04) v rameni s oddálenou chemoterapií je jasné, že tato kombinace by měla být podávána již od zahájení léčby. Tím navíc dokládá vyšší účinnost trastuzumabu podávaného současně se systémovou léčbou.

Cílená anti-HER2 léčba druhé generace

Ve studii EGF104535 bylo 444 Asiatek s HER2+ pokročilým karcinomem prsu léčeno týdenním paklitaxelem s lapatinibem nebo bez něj. V kombinovaném rameni došlo k prodloužení mediánu PFS z 6,5 na 9,7 měsíce (p<0,001) a OS z 20,5 na 27,8 měsíce (p=0,0124), současně ale i k vyššímu výskytu průjmů (20 % vs. 1%) a neutropenií. Podobně byla koncipována také studie fáze III NCICCTG MA.31/ EGF108919 (n=652) s paklitaxelem nebo docetaxelem v kombinaci s lapatinibem vs. trastuzumabem, které byly na rozdíl od cytostatik podávány následně samostatně až do progrese onemocnění. Nemocné v ramenech s lapatinibem dosáhly signifikantně kratšího PFS 8,8 vs. 11,4 měsíce, (p=0,01), přežití celkové bylo srovnatelné s rameny s trastuzumabem. Lapatinib byl také častěji důvodem přerušení léčby pro toxicitu (17,8 % vs. 10,6 %), především vlivem zhruba 20násobného výskytu průjmů a rashe, což nemohlo kompenzovat ani snížení rizika poklesu EF s minimální incidencí. V souhrnu s výsledky studií CEREBEL a Neo-ALLTO vše potvrzuje lepší výsledky dosahované kombinací chemoterapie s trastuzumabem.

Duální HER2 blokáda

K dispozici máme dva možné léčebné postupy. Jedním z nich je možnost podávání trastuzumabu s lapatinibem, druhým, novějším, pak kombinace trastuzumabu s pertuzumabem (nasycovací dávka 840 mg s pokračováním po 420 mg á 3 týdny do progrese). Ten blokuje poměrně častou dimerizaci HER2-HER3 a ve studii fáze III CLEOPATRA (n=808) byl podáván společně s docetaxelem. Tato kombinace vedla díky vyšší účinnosti k prodloužení mediánu PFS z 12,4 na 18,5 měsíce a OS (37,6 měsíce, p=0,0008) při léčbě duální blokádou napříč všemi podskupinami pacientek. Kombinace obou cílených léčiv byla přitom tolerována zcela stejně jako monoterapie trastuzumabem, jinými slovy doplnění o pertuzumab nebylo spojenou se zvýšenou toxicitou. Poněkud omezující je schválení úhrady pouze na podávání s docetaxelem, neboť některé ženy jej mohly absolvovat v adjuvanci, u jiných není vhodný pro potíže s neurotoxicitou. Studována je i možnost podávání s jinými cytostatiky jako paklitaxelem nebo vinorelbinem, tyto kombinace jsou v řadě zemí běžně používány. Jelikož je pertuzumab partnerem pro trastuzumab a ten lze na základě studií z adjuvantní léčby (především HERA) podávat v kombinaci s prakticky libovolným cytostatikem nebo režimem, může uvedená limitace v našich podmínkách představovat zbytečné komplikace nebo znemožnění podání účinnější léčby u řady pacientek.

Doplnění anti-HER2 léčby o jinou cílenou terapii

Přidáním bevacizumabu, látky blokující angiogenezi vazbou na VEGF receptor, se zabývaly dvě klinické studie zaměřené na 1. linii léčby pokročilého karcinomu prsu. V žádné z nich však nebyl prokázán benefit kombinace s terapií cílenou na receptor HER2. Ve studii AVEREL (n=424) došlo přidáním bevacizumabu ke kombinaci trastuzumabu s docetaxelem jen k mírnému numerickému, statisticky nevýznamnému prodloužení PFS bez ovlivnění OS (p=0,954) a v menší studii E1105 (n=96), ve které byl jako cytostatikum použit paklitaxel, nebyl zjištěn dokonce ani takový efekt, a to i při podávání trastuzumabu s bevacizumabem jako udržovací léčby. Druhým možným postupem je blokáda mTOR jakožto pravděpodobné příčiny rezistence vůči anti-HER2 terapii zajištěná podáváním everolimu. Výsledky studií BOLERO 1 a 3 jsou očekávány, ve druhém případě byly již první nadějné výstupy prezentovány na poslední konferenci ASCO.

Anti-HER2 terapie v léčbě pokročilého karcinomu prsu

Cílená blokáda HER2

Mezinárodní otevřená studie fáze III CEREBEL/ EGF111438 srovnávala lapatinib a trastuzumab v kombinaci s kapecitabinem v léčbě 1. a 2. linie. Všechna léčiva byla podávána v běžném dávkování a primárním cílem bylo zjištění výskytu diseminace do CNS. Oproti předpokladům (u lapatinibu s malou molekulou bývala udávána snazší prostupnost přes hematoencefalickou bariéru) se výskyt metastáz v mozku v obou ramenou statisticky nelišil (3 % vs. 5 %, p=0,36), medián PFS byl naopak mírně delší v případě trastuzumabu (8,0 vs. 6,6 měsíce, p=0,021) s trendem ke zlepšení OS, avšak pouze ve skupině dosud neléčených pacientek, tedy i trastuzumab naivních. Toxicita byla relativně mírná. Pozorovaná nižší účinnost lapatinibu tak korelovala s výsledky studií MA31 a NEO-ALLTO.

Konjugát protilátky proti HER2 s cytostaticky působící látkou

Trastuzumab emtansin (T-DM1) představuje novou lékovou formu kombinující cytostatikum s inhibičním vlivem na mikrotubuly vázané na trastuzumab. Jeho účinnost byla prokázána již ve studiích fáze II u žen s pokročilým karcinomem prsu předléčených trastuzumabem a taxanem. Tu měla potvrdit následující studie fáze III EMILIA (n=991), ve které byly nemocné randomizovány k v této indikaci používanému režimu lapatinib + kapecitabin oproti T-DM1 podávanému v dávce 3,6 mg/kg každé 3 týdny. Určitou výhodou bylo, že do získání definitivních výsledků OS nebylo povoleno v případě progrese provést automatický switch. Tak bylo možné potvrdit při mediánu doby sledování asi 13 měsíců výrazné zlepšení PFS (9,6 vs. 6,4 měsíce, p<0,001), později i prodloužení OS o 5,8 měsíce (30,9 vs. 25,1 měsíce, p=0,0006), signifikantní snížení rizika nutnosti přerušení léčby (5,9 vs. 10,7 měsíce) i výskytu závažných nežádoucích účinků stupně 3 a 4 (40,8 % vs. 57,0 %) ve prospěch T-DM1. Přínos z této léčby měly navíc nemocné všech podskupin bez ohledu na stav hormonálních receptorů nebo předchozí protinádorovou systémovou léčbu včetně podávání trastuzumabu, navíc při souhrnné nižší toxicitě oproti kombinaci s lapatinibem. Na tomto základě byl lék v uvedené indikaci schválen FDA a EMA a probíhající studie jsou zaměřeny na jeho využití již v 1. linii nebo liniích dalších (např. studie MARIANNE, TH3RESA).

Duální HER2 blokáda

Jak již bylo uvedeno, jednou z dříve zkoumaných možností je kombinace trastuzumabu s lapatinibem, ověřená ve studii EGF104900 u pacientek s progresí onemocnění při léčbě založené na trastuzumabu. Většina z nich (n=296) byla již silně předléčena s mediánem tří (rozmezí 0-13) linií systémové léčby a randomizována do skupiny s lapatinibem nebo kombinací obou anti-HER2 látek s možností překřížení v případě progrese. Duální blokáda byla spojena se zlepšením PFS (2,6 vs. 1,9 měsíce, p=0,011) i OS (14,0 vs. 9,5 měsíce, p=0,026), přičemž významného benefitu bylo dosaženo u pacientek s HR negativními nádory a léčených časněji – maximálně do tří linií předchozí systémové léčby, nikoli však ostatních. Tímto způsobem by tedy šlo přibližně definovat skupinu žen, u které by tato možnost mohla být zvažována. Kombinovaná léčba však byla spojena rovněž s vyšší toxicitou, včetně kardiální.

Diskuse

Optimální načasování léčby cílené na HER2 je předmětem řady debat. Kombinace anti-HER2 a hormonální léčby u nádorů se současnou HER2 a HR pozitivitou je spojena s mírným zlepšením PFS, avšak bez ovlivnění OS, a může být tedy podávána spíše u indolentního onemocnění menšího rozsahu, nebo pacientek nevhodných k chemoterapii. Pro léčbu 1. linie se zdá nejvhodnější duální HER2 blokáda trastuzumabem a pertuzumabem, přičemž nejvíce dat má v souběžném podávání docetaxel, avšak limitovat jejich podávání pouze na toto cytostatikum není zřejmě vhodné. S ohledem na prokázanou účinnost i v dalších liniích se zdá, že také tzv. rezistence k trastuzumabu je více než sporná, neboť nejlepších výsledků lze dosáhnout pokračující HER2 blokádou lapatinibem, ale i trastuzumabem. Jako nejvhodnější v těchto případech bude zařazení T-DM1.

Metaanalýza studií s trastuzumabem sice prokázala vyšší četnost metastáz v CNS, poslední výsledky však naznačují, že se statisticky neliší od výsledkům s lapatinibem. V těchto případech je velmi důležité jakékoliv řešení tohoto nálezu – chirurgické nebo ozářením, po kterém je u nemocných v dobrém celkovém stavu vhodné pokračovat v léčbě cílené na HER2, neboť ta je spojena se zlepšením přežití. Při zvažované lepší dostupnosti lapatinibu v mozkové tkáni je předmětem zkoumání i jeho kombinace s kapecitabinem oproti radioterapii krania. Výsledky této studie jsou očekávány snad v dohledné době.

Doporučena je pečlivá monitorace kardiálních funkcí, především v případě duální HER2 blokády. I když se současné podávání trastuzumabu s pertuzumabem jeví jako poměrně bezpečné bez zhoršení kardiotoxicity, je vhodné tyto změny (srdeční selhávání, pokles ejekční frakce apod.) konzultovat s kardiologem, byť ohledně přesného algoritmu a typu vyšetření nepanuje jednoznačný konsenzus.

Bohatý je rovněž rozsáhlý výzkum zaměřený na biomarkery senzitivity a rezistence vůči anti-HER2 terapii, včetně vyšetření exprese či amplifikace samotného HER2, hladiny jeho mRNA a extracelulární domény, polyzomie chromozomu 17, mutace PIK- 3CA a další. Přesto musíme přiznat, že v řadě věcí stále tápeme a rozpoznání přesnějšího mechanismu účinku těchto léčiv potrvá ještě velmi dlouho.

Závěr

Léčba cílená na HER2 představuje jeden z největších pokroků v léčbě karcinomu prsu v posledních letech. Díky ní se podařilo zásadním způsobem změnit původně špatnou prognózu pacientek s touto charakteristikou nádoru. Podle připravovaného doporučení ESMO spadá především trastuzumab, díky benefitu s ním spojeným, do nejvyšší kategorie léčiv a budou činěny všechny možné kroky, včetně legislativních, aby byl minimálně v rámci EU dostupný všem nemocným s HER2 pozitivními nádory. Navíc se do klinické praxe dostávají jak jeho nové aplikační formy (s.c.), tak konjugát s cytostatikem s vysokou účinností (T-DM1), nebo další možnosti kombinace, z nichž nejlepších výsledků je dosahováno přidáním pertuzumabu. Zdá se tedy, že pokud nebudou ze strany regulátora a plátců kladeny výraznější překážky, bude o tuto podskupinu pacientek v nejbližších letech dobře postaráno.


Zdroj: SVOBODA, TOMÁŠ. Příběh HER: další kapitola v terapii pokročilého karcinomu prsu cílené na HER2. Breast Cancer News : časopis pro odborníky ve zdravotnictví. Duben 2014, 4, 2, s. 6-9. Obsah čísla


Stáhněte si článek ve formátu PDF

Zpět na obsah časopisu
Breast Cancer News
ročník 4, číslo 2, duben 2014

Související články

Breast Cancer News - duben 2014 (roč. 4, č. 2)

U příležitosti Brněnských onkologických dnů vyšlo nové číslo časopisu pro odborníky, který se věnuje novinkám v incidenci, prevalenci, léčbě a prevenci karcinomu prsu. Číslo obsahuje komentář k přednášce Javiera Cortése, článek o molekulárním testování HER2, včetně plošné analýzy 2 145 karcinomů, rozhovor s pacientkou a zdravotní sestrou i článek, který radí jak se vyhnout omylům ve screeningové mamografii.

Na letošním kolokviu PragueONCO jsme s radostí uvítali pana profesora Cortése z barcelonského Vall d´Hebron Institute of Oncology. Kdo jiný by měl mluvit o změnách v léčebné sekvenci u metastatického HER2+ karcinomu prsu než spoluautor některých klíčových studií v léčbě HER2+ karcinomu prsu.

Zavedení trastuzumabu do léčby HER2 pozitivních karcinomů prsu je dnes hodnoceno jako jeden z největších přínosů v léčbě karcinomu prsu. Z prognosticky nepříznivého podtypu karcinomu prsu se stal podtyp příznivý. Podle retrospektivních studií snížil trastuzumab v první linii léčby metastatického karcinomu prsu riziko úmrtí pacientek až o 44 %.