Neoadjuvantní léčba HER2 pozitivního karcinomu prsu. Přínos blokády dimerizace HER2 receptorů

Přehrajte si článek jako podcast

Neoadjuvantní léčba je standardní způsob léčby u pacientek s lokálně pokročilým, primárně inoperabilním, nebo inflamatorním typem karcinomu prsu. Je vhodným způsobem léčby u pacientek, které preferují parciální výkon se zachováním prsu.

Bylo také potvrzeno, že dosažení kompletní patologické remise (pCR) je spojeno s lepšími výsledky přežití bez onemocnění (DFS) a celkového přežití (OS) ve studii NASBP B 18.(1) HER2 pozitivní karcinom prsu je molekulárním subtypem karcinomu prsu, který má výrazné agresivní biologické chování. Trastuzumab revolučně změnil prognózu tohoto onemocnění. Z dříve velmi nepříznivého typu onemocnění se stalo dobře léčitelné a v poslední době po zavedení duální blokády trastuzumab + pertuzumab (studie CLEOPATRA(2)) u metastatického karcinomu prsu je lze považovat za chronické. K dispozici máme čtyři účinné látky: trastuzumab, pertuzumab, trastuzumab emtansin (T-DM1) a lapatinib.

Možnosti duální blokády

Receptor HER2 epidermálního růstového faktoru (HER2/neu ErbB2), typ II je transmembránový receptor, který je produktem onkogenu, jehož amplifikace vede k overexpresi proteinu, jehož je produktem, a u pacientů s karcinomem prsu je detekován až ve 20-25 %. Jeho přítomnost signalizuje agresivní biologický fenotyp a z toho vyplývající špatnou klinickou prognózu nemocných.(3) Je součástí rodiny čtyř receptorů: HER1, HER2, HER3 a HER4, které se podílejí na regulaci buněčného růstu přežití a diferenciace buněk. HER receptory jsou v neaktivní fázi monomery a při jejich aktivaci dochází k jejich dimerizaci a vytvářejí páry buď stejných molekul (homodimerizace), nebo odlišných receptorů (heterodimerizace). Dimerizace spouští dvě důležité patologické signální dráhy, které řídí velké množství patologických reakcí prostřednictvím jednotlivých patologických signálních drah, především PI3K/Akt/mTOR a Ras/Raf/MEK/ ERK.(4) HER2 vytvářejí jak homodimery, tak především heterodimery, nejčastěji párováním HER2 + HER3 dimer, které vede k aktivaci PI3K/Akt/mTOR. Vyvinutí trastuzumabu – humánní monoklonální protilátky, která blokuje doménu IV HER2 receptoru, reprezentuje první milník vývoje anti-HER2 biologické léčby. Lapatinib je dalším významným hráčem v možnostech blokády HER receptoru. Inhibuje tyrozinkinázovou aktivitu spojenou se dvěma onkogeny: EGFR (receptor pro epidermální růstový faktor) a HER2/neu (Human epidermal receptor typu 2). Potlačuje signální procesy vazbou prostřednictvím receptoru na ATP-vazebném místě EGFR/HER2 proteinkinázové domény, brání její vlastní fosforylaci a blokuje následný mechanismus aktivace signálu.( 5) Výsledkem je reverzibilní duální blokáda EGFR/HER2 prostřednictvím tyrozinkinázového inhibitoru (TKI).

Pertuzumab je nová humanizovaná monoklonální protilátka a inhibitor dimerizace HER2, která se váže na jiný epitop HER2 než trastuzumab. Váže se nejčastěji na extracelulární heregulin indukující HER2-HER3 dimerizaci, což blokuje jejich aktivaci směrem dovnitř buňky. Tato aktivace má třínásobně vyšší stimulační účinek na proliferaci nádorové buňky než aktivace ostatních členů HER receptorů (HER1, HER2, HER3 a HER4 a jejich vzájemné dimery).

Neoadjuvantní léčba

Od roku 2005 byl trastuzumab zařazen do adjuvantní a později do neoadjuvantní léčby pacientů s HER2 pozitivním karcinomem prsu. Jeho přiřazení k chemoterapii vedlo k výraznému prodloužení DFS a k prodloužení OS. V současné době si klademe otázku, jak zlepšit tyto výsledky. Cestou je správné pochopení mechanismů účinku nyní známých látek, které ovlivňují EGFR receptory na nádorové buňce karcinomu prsu. Tyto látky jsou nám známé jako trastuzumab, pertuzumab a lapatinib. Preklinická data ukázala, že cílená léčba kombinovaná z těchto inhibitorů je mnohem efektivnější než monoterapie. Dosažení pCR není vždy spojeno s celkovým prodloužením DFS nebo OS. Není dosud ani jasné, zda by neoadjuvantní kombinovaná léčba vedla k dlouhotrvajícímu přínosu pro pacienta.

Studie GeparQUINTO fáze III(6) porovnala kombinaci standardní chemoterapie - epirubicin + cyklofosfamid s následujícím docetaxelem. Zařazeno bylo 597 pacientů HER2 pozitivních. Standardní léčba CHT EC 4×+D 4×(600/90 a 100) + trastuzumab 8 mg a následně 6 mg/kg, nebo lapatinib 1 000-1 250 mg p.o./denně. Primárním cílem byl počet pCR. V rameni s trastuzumabem jich bylo dosaženo 31,3 % a s lapatinibem 21,7 % (p< 0,05). Výsledek byl také ovlivněn toxicitou lapatinibu, především průjmem G3/4 u 7 % pacientek. Přerušení léčby, nebo snížení dávky bylo nutné u 34,5 % pacientek s lapatinibem.

V neoadjuvantní léčbě byla duální kombinace trastuzumabu + lapatinibu ověřena ve studii fáze III NeoALLTO (Neo-Adjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimization Trial). Bylo vybráno celkem 455 pacientů s HER2 pozitivním operabilním karcinomem, kteří byli léčeni kombinací lapatinibu + trastuzumabu, nebo v monoterapii po dobu 6 týdnů a po tomto období byla podána chemoterapie paklitaxelem po 12 týdnů. Duální blokáda významně zlepšila počet pCR: 51,3 vs. 29,5 % u trastuzumabu a 24,7 % pCR u lapatinibu (p=0,0001).(7) Nejlepší výsledky byly dosaženy u skupiny pacientek s hormonálně independentním karcinomem prsu, kde byla výraznější diferenciace oproti hormonálně dependentním (61,3 vs. 36,5 %). Další analýza po čtyřletém sledování byla zaměřena na hodnocení OS a PFS. Dr. Piccart-Gebhart na SABCS 2013(8) uvedla, že pacientky s duální blokádou HER2 receptoru trastuzumabem a lapatinibem, které dosáhly pCR, dosáhly lepších výsledků v PFS a OS. Výsledky PFS a OS ukázaly, že tříleté PFS bylo u pCR 86 % vs. bez pCR, PFS 72 % (HR = 0,38; p = 0,0003), tříleté OS bylo dosaženo 94 % u pacientů s pCR vs. 87 % bez pCR (HR = 0,35; p = 0,005). U pacientek s negativními hormonálními receptory potvrdila studie NeoALTTO, že duální blokáda zvyšuje počet pCR, což se odráží ve zlepšení PFS a OS.

Podobné výsledky přinesla studie fáze II – CHER-LOB (Chemotherapy, Herceptin and Lapatinib in Operable Breast Cancer study).(9) U pacientů v rameni kombinace trastuzumabu + lapatinibu byl počet pCR 48 % vs. lapatinib 28 % a trastuzumab 32 %.

Další studie, která podávala kombinaci trastuzumabu + lapatinibu v neoadjuvantní léčbě, je TBCRC 006 (Translational Breast Cancer Research Consortium).(10) Tato studie použila u pacientek s pozitivními hormonálními receptory pouze hormonální léčbu bez chemoterapie. Pacientky měly průměrnou velikost tumoru 6 cm. Bylo dosaženo celkem 28% pCR ze všech zařazených pacientek. Při analýze jednotlivých skupin nemocných byl výraznější počet pCR u pacientek s negativními hormonálními receptory, a to 42 vs. 21 % u hormonálně dependentních pacientek. Zde se potvrzuje, že HER2 pozitivní a hormonálně independentní (ER-, PR-) karcinom prsu je zcela jiné onemocnění s jiným průběhem nemoci než hormonálně dependentní karcinom prsu (ER+, PR+), viz tabulku č. 1.

Studie NEOSPHERE fáze II(11, 12) porovnala léčbu ve čtyřech ramenech léčby: docetaxel + trastuzumab, docetaxel + trastuzumab + pertuzumab, trastuzumab + pertuzumab a docetaxel + pertuzumab. Pacientky byly stratifikovány podle lokálně pokročilého, inoperabilního, nebo inflamatorního HER2 pozitivního karcinomu prsu. pCR byla dosažena v ramenech s duální blokádou kombinace docetaxelu + trastuzumabu + pertuzumabu u 45,8 % oproti kombinaci docetaxelu + trastuzumabu u 29,0 %, kombinaci trastuzumabu + pertuzumabu bez chemoterapie u 16,8 % a 24,0 % u kombinace docetaxelu + pertuzumabu. Jednoznačně nejlepších výsledků bylo dosaženo u kombinace docetaxelu + trastuzumabu + pertuzumabu. Proti kombinaci docetaxelu + trastuzumabu (p = 0,014) a kombinaci trastuzumabu + pertuzumabu (p = 0,019) dosáhla trojkombinace statisticky významného rozdílu. Výsledky byly dále hodnoceny podle hormonální dependence. Pacientky ER pozitivní dosáhly pCR ve 26 % oproti pacientkám ER negativním, které dosáhly 63 % ze skupiny léčené docetaxelem + trastuzumabem + pertuzumabem. Zajímavým výsledkem byl rozdíl u skupiny bez chemoterapie, léčené jen trastuzumabem a pertuzumabem, kde celá skupina dosáhla jen 16,8 % pCR, ale u ER negativních pacientek dosáhl počet pCR 27,3 %. Přidání pertuzumabu nezvýšilo kardiotoxicitu léčby a také v dalších sledovaných parametrech nedošlo ke zvýšení toxicity léčby, viz tabulku č. 2.

U všech výše uvedených studií lze konstatovat, že duální blokáda u HER2 pozitivních pacientek vedla k vysokému počtu patologických kompletních remisí, jejichž počet byl významně vyšší než u monoterapie lapatinibem, nebo trastuzubamem. Pacientky, které nejvíce profitují z této léčby, jsou ty, jejichž tumor je hormonálně independentní, viz tabulku č. 3.

Stále však jedna třetina pacientek progreduje, a přes všechny úspěchy, které dosud máme, je hlavním problémem nástup rezistence tumoru vůči této vysoce agresivní a cílené léčbě. Máme stále hodně otázek, které musíme zodpovědět, abychom mohli lépe vybírat pacienty pro tuto léčbu a také abychom pro daného pacienta zvolili optimální blokádu HER2. Jak ukázala analýza biomarkerů ve studii CLEOPATRA, byla definována podskupina HER2 pozitivních pacientů, která z léčby neprofituje, protože má prokázaný PIK3CA mutovaný status.(13) Výsledky dokazují, že PFS u PIK3CA WT (pertuzumab vs. kontrola: 21,8 vs. 13,8 měsíce; HR = 0,67) je významně delší než u PIK3CA MT (pertuzumab vs. kontrola): 12,5 vs. 8,6 měsíce; HR = 0,64). Potřebujeme do budoucna znát spolehlivé biomarkery, které určí vhodného pacienta na biologickou léčbu a chemoterapii. Jednou z možností je nepřímé hodnocení účinnosti léčby pomocí FDG-PET/CT, jak ukazuje studie NeoALTTO, kde biomarkery pomocí PET CT predikovaly pCR při zahájení léčby(14) a vliv biologické léčby na výsledek. První dva týdny byla podávána jen biologická léčba bez chemoterapie a hodnocena aktivita na PET CT podle EORTC kritérií. Výsledný počet pCR byl dvojnásobný u pacientů, kteří odpověděli hned na začátku na neoadjuvantní biologickou léčbu (41 vs. 21 %) bez chemoterapie. Na podkladě těchto výsledků koncipovala Breast Cancer Group (BIG) projekt DREAM, který by stanovil skupinu nevyžadující v léčbě HER2 pozitivního karcinomu chemoterapii. Je nutné stanovit optimální sekvenci duální blokády, nebo dokonce triplet blokády se záměrem vyhnout se možným mechanismům, které navozují rezistenci.

Závěr

Duální blokáda HER2 receptoru u karcinomu prsu přinesla velmi pozitivní výsledky v neoadjuvantním podání a léčbě metastatického karcinomu. Nové možnosti přineslo větší omezení dimerizace rodiny HER receptorů pertuzumabem. Výsledky vedly ke schválení FDA pertuzumabu v neoadjuvantní léčbě. Další zlepšení přinese rozpoznání molekulárních mechanismů, které vedou ke vzniku rezistence na tuto léčbu. Tyto další prediktory léčby přispějí k zefektivnění dané léčby.

Literatura

  1. Fisher B, Brown A, Mamounas E, et al. Effect of preoperative chemotherapy on local-regional disease in women with operable breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18. J Clin Oncol 1997;15:2483-2493.
  2. Baselga J, Cortez J, Im SA, et al. Biomarkers analyses in Cleopatra:A phase III placebo controlled study of pretuzumab in HER2-positive, first-line metastic breast cancer. Cancer Res 2012;72 (24 Suppl): abstr. S5-1, 103s.
  3. Slamon Dj, Clark GM, Wong Sg, et al Human breats cancer:correlation of relace and survival with amplification of the HER-2neu oncogene. Science 1987;235:177-182.
  4. Yarden Y, Sliwkovski MX. Understanding the ErbB signalling network. Nat Rev Mol Cell Biol 200;2:127-137.
  5. Nelson MH, Dolder CR. Lapatinib: a novel dual tyrosine kinase inhibitor with activity in solid tumors. Ann Pharmacother 2006;40(2):261-9.
  6. Untch M, Liobl S, Bischoff J, et al. Lapatinib vs Trastuzumab in combination with neoadjuvant antracykline-taxane-based chemoteherapy:Primary efficacy endpoint analysis of the GEPARQUINTO study (GBG 44). Cancer Res 2010;70 (24 Suppl): abstr. S3-1, 81s.
  7. Beselga J, Bradbury I, Eidtmann H, et al. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALLTO); a randomised,open-label multicenter, phase 3 trial. Lancet 2012;379:633-640.
  8. Piccart-Gebhart M, et al, Cancer Res 2013;73(24 Suppl)Abstract S1-01.
  9. Gaurneri V, Frassoldi A, Bottini A, et al. Preoperative chemotherapy plus trastuzumab, lapatinib or both in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer results of the randomized phase II CHER- LOB study. J Clin Oncol 2012;30:1989-1995.
  10. Chang J, Mayer I, Forero-Torres A, et al. TBCRC 006: multicenter phase II. study of neoadjuvant lapatinib and trastuzumab in patients with HER2-overexpressing breast cancer. J Clin Oncol 2011;29 (suppl; abstr 505).
  11. Gianni L, Pienkowski T, Im YH, et al. Neoadjuvant pertuzumab (P) and trastuzumab (H):Antitumor and safety analysis of a randomized phase II study (NeoSphere). Cancer Res2010;70 (24 Suppl): abstr. S3-2, 82s.
  12. Gianni L, Pienkowski T, Im YH, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, infl ammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet 2012;13:25-32.
  13. Baselga J, Cortes J, Im SA, et al. Biomarker analyses in CLEOPATRA: a phase III, placebo-controlled study of pertuzumab in HER2-positive, first-line metastatic breast cancer SABCS 2012:S5-1.
  14. Gebhart G, Gámez C, Holmes E. 18F-FDG PET/CT for early prediction of response to neoadjuvant lapatinib, trastuzumab, and their combination in HER2-positive breast cancer: results from Neo-ALTTO. J Nucl Med 2013 Nov;54(11):1862-8.

Zdroj: KUBALA, EUGEN. Neoadjuvantní léčba HER2 pozitivního karcinomu prsu. Přínos blokády dimerizace HER2 receptorů. Breast Cancer News : časopis pro odborníky ve zdravotnictví. Duben 2015, 5, 1, s. 16-19. Obsah čísla


Stáhněte si článek ve formátu PDF

Zpět na obsah časopisu
Breast Cancer News
ročník 5, číslo 1, duben 2015

Související články

Breast Cancer News - duben 2015 (roč. 5, č. 1)

První letošní číslo vychází již tradičně u příležitosti Brněnských onkologických dnů. Tentokrát se věnuje především umění neoadjuvantní léčby karcinomu prsu. Jak je u časopisu zvykem, dívá se na problematiku nejen očima onkologa, ale také chirurga a patologa. V časopise najdete i pohled na současný algoritmus léčby HER2 pozitivního metastatického karcinomu prsu.

Doporučení pro první a druhou linii léčby jsou založené na vysokém stupni důkazů. Třetí linie léčby Pacientky, které byly léčené dvěma liniemi anti-HER2 léčby, by měly pokračovat v anti-HER2 léčbě. Do úvahy přicházejí kombinace lapatinibu a kapecitabinu, lapatinibu a trastuzumabu, nebo trastuzumabu a chemoterapie.

Indukční, neoadjuvantní terapií označujeme takovou léčebnou modalitu, která předchází onkochirurgickému výkonu. Její klinická aplikace v onkologii započala v 80. letech a rozšířila se v následujícím desetiletí minulého století. Od té doby indukce našla větší či menší uplatnění v komplexní léčbě maligních nádorů na většině onkologických pracovišť.