Úloha patologa u neoadjuvantní terapie karcinomu prsu – hodnocení odpovědi na léčbu

Přehrajte si článek jako podcast

Neoadjuvantní terapie je u karcinomu prsu používána již řadu let u nemocných s inoperabilním (lokálně pokročilým nebo zánětlivým) karcinomem prsu, v posledních letech se její využití rozšířilo také u nemocných s menšími operabilními nádory (>2 cm) za účelem umožnění prs zachovávajícího výkonu. Počet pacientek léčených neoadjuvantní chemoterapií je tak rok od roku vyšší. Patolog musí být velmi dobře orientován v celé problematice, aby dokázal změny touto terapií vyvolané správně vyhodnotit.

Role patologa však nezačíná až při vyhodnocení resekátu s nádorem ovlivněným systémovou léčbou, ale již v první fázi, tedy při hodnocení core-cut biopsie s nádorem diagnostikovaným před léčbou. Před zahájením onkologické léčby tak musejí být správně stanoveny typ nádoru, grade, stupeň proliferační aktivity, exprese hormonálních receptorů a HER2. Je třeba upozornit, že přesnost stanovení některých parametrů v malém punkčním vzorku je limitovaná, i bez ovlivnění neoadjuvantní léčbou dosahuje shoda mezi stanoveným grade v core-cut vzorku a v definitivním resekátu jen 67 %, shoda v přesné histologické typizaci pak jen 84 %. Je nutno mít na paměti, že punkční biopsie odebraná před zahájením terapie představuje jediný vzorek nádorové tkáně neovlivněné léčbou a u případů s kompletní patologickou odpovědí (pCR) pak jediný dostupný vzorek nádorové tkáně vůbec.

Na druhou stranu umožňuje porovnání nádoru v punkční biopsii a v definitivním resekátu nejen relativně okamžité zhodnocení efektu terapie, ale rovněž nabízí z vědeckého pohledu jedinečnou příležitost pro lepší porozumění biologie jednotlivých subtypů karcinomu prsu a šanci na identifikaci markerů umožňujících predikovat úspěch jednotlivých terapeutických režimů.

V průběhu neoadjuvantní chemoterapie (NACHT) dochází v nádoru ke změnám, které je možné hodnotit morfologicky, imunohistochemicky i molekulárně geneticky. Pro posouzení efektu léčby je třeba vyhodnotit stupeň regrese nádoru a stanovit stupeň patologické odpovědi. Bohužel, až do současnosti neexistuje jednoznačná shoda ani na definici toho, co je kompletní patologická odpověď. Zatímco některá schémata pro stanovení kompletní odpovědi předpokládají úplnou absenci nádorových buněk v primárním ložisku v prsu (tedy nepřipouštějí ani přítomnost in situ komponenty) i v axilárních lymfatických uzlinách, jiná schémata považují za kompletní odpověď i ty případy, kde perzistuje in situ karcinom, a vyžadují pouze vymizení invazivní nádorové populace. Některé studie ukazují, že perzistence in situ komponenty nemá negativní prognostický význam, jiné studie však naznačují opak. Nejčastěji používanou klasifikací regrese po NACHT je klasifikace dle Chevaliera, kde za pCR odpověď je považován je považován stav úplné nepřítomnosti nádoru (absence invazivní i in situ složky, Chevalier I).

Nádory s absencí invazivní komponenty, ale s přítomnými rezidui in situ karcinomu jsou hodnoceny jako Chevalier II, nádory, u kterých jsou patrné regresivní změny v invazivní složce (nekróza, fi bróza), ale jsme schopni ještě reziduální invazivní nádor prokázat, jsou hodnoceny jako Chevalier III a nádory s úplnou či téměř úplnou absencí jakékoli odpovědi na NACHT spadají do kategorie Chevalier IV. Dalšími klasifikacemi jsou např. schémata dle Mandarda, Ogstona, Sataloffa a Sinna. Při vyhodnocení stupně regrese nádoru by proto vždy součástí zprávy měla být i informace o použitém klasifikačním schématu.

U nádorů, které odpovídají na NACHT, lze nalézt v chirurgických resekátech odstraněných po léčbě zejména významnou redukci (či totální absenci) nádorové populace, nekrózu, fibrózu, intersticiální edém, vzácně i dystrofickou kalcifikaci. Pravidelná je také přítomnost zánětlivé infiltrace jako odpovědi na rozpad nádorových buněk. V infiltrátu dominují zejména histiocyty sloužící jako úklidová složka zánětu. Zajímavým, avšak ne zcela překvapivým, zjištěním je fakt, že přítomnost zánětlivé infiltrace (s výraznou převahou T-lymfocytů) – tzv. tumor infiltrující lymfocyty – v nádoru před zahájením vlastní neoadjuvantní léčby ukazují na výraznou roli protinádorové imunitní odpovědi organismu a mají významný pozitivní prediktivní význam pro úspěch NACHT.

Podíl nádorů s pCR po NACHT se mezi jednotlivými studiemi výrazně liší. Tato skutečnost má za příčinu celou řadu faktorů: různé složení léčených kohort nádorů, různé terapeutické režimy (kombinace cytostatik i dávková schémata) i různé klasifikace použité pro vyhodnocení odpovědi. Je proto velmi obtížné až nemožné srovnávat jednotlivé studie mezi sebou.

Pravděpodobnost pCR je různá u jednotlivých molekulárních subtypů karcinomu prsu. Zatímco u triple-negativních a HER2 pozitivních karcinomů prsu dosahuje procento pCR v různých studiích až 27-51 %, u hormonálně dependentních nádorů, zejména těch s nízkou proliferační aktivitou, je významně nižší. Přitom pCR je významným prediktorem celkového přežití.

Je třeba však zdůraznit, že i v rámci jedné molekulární třídy – např. HER2 pozitivního karcinomu – lze identifikovat další dílčí podskupiny, u kterých se pravděpodobnost pCR liší. HER2 pozitivní karcinomy se současnou expresí ER a PR (zařazované mezi tzv. luminální B HER2 pozitivní karcinomy) mají procento pCR nižší než nádory HER2 pozitivní bez exprese hormonálních receptorů. Ale i v této podskupině lze ještě identifikovat nádory s horší prognózou – jsou to např. takové, které exprimují vysokomolekulární cytokeratiny (CK 5/6) ukazující na diferenciaci směrem k bazálnímu fenotypu, nebo např. nádory, u kterých je přítomna některá z mutací postihujících HER2 signální dráhu, jako jsou aktivační mutace genu PI3K, nebo ztráta exprese proteinu PTEN.

Je evidentní, že množství molekulárních i morfologických markerů, které umožní volbu optimální léčby pro konkrétní pacientku, roste a bude narůstat i do budoucnosti. S nárůstem testovaných parametrů tak přichází nejen zvyšování ekonomické náročnosti histopatologického vyšetření, ale rovněž riziko, že množství tkáně odebrané při core-cut biopsii nebude v budoucnosti postačovat pro všechna vyšetření. Patolog tak musí být integrován v práci multidisciplinárního týmu a vědět, které markery u konkrétního případu vyšetřovat. U nemocných, kde není NACHT vůbec zvažována, není např. nezbytné ani vyšetřování hormonálních receptorů, Ki67 a HER2 a při vědomí rizika diskrepance mezi punkční biopsií a resekátem lze toto ponechat až na analýzu z chirurgického materiálu s kompletně odstraněným nádorem. Pokud je, nehledě na to, prediktivní vyšetření provedeno již v core-cut biopsii, je přesto doporučeno testování zopakovat i v definitivním resekátu, aby bylo eliminováno, či alespoň minimalizováno, riziko falešně negativního výsledku.

Naopak, u pacientek, kde přichází NACHT v úvahu jako metoda první volby, je samozřejmě detailní vyšetření všech parametrů naprosto esenciální. Samozřejmostí je pak rovněž opakované vyšetření v resekátu nádoru odstraněného po NACHT, protože v důsledku proběhlé léčby dochází často ke změně molekulárního profilu nádoru. Poměrně časté jsou změny exprese ER a PR, pravidlem je rovněž pokles pozitivity proliferačního antigenu Ki67. Naopak relativně vzácně dochází ke změně HER2 stavu, pokud je toto pozorováno, jde zpravidla o změnu imunohistochemické exprese, naopak počet kopií genu detekovaný pomocí ISH zůstává většinou nezměněn.

Literatura

  1. Adams AL, Eltoum I, Krontiras H, Wang W, Chhieng DC. The effect of neoadjuvant chemotherapy on histologic grade, hormone receptor status, and HER2/neu status in breast carcinoma. Breast J 2008;14:141-6.
  2. Denkert C, von Minckwitz G, Brase JC, et al. Tumor-Infiltrating Lymphocytes and Response to Neoadjuvant Chemotherapy With or Without Carboplatin in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive and Triple-Negative Primary Breast Cancers. J Clin Oncol 2014 Dec 22. pii: JCO.2014.58.1967.
  3. Gonzalez-Angulo AM, Iwamoto T, Liu S, et al. Gene expression, molecular class changes, and pathway analysis after neoadjuvant systemic therapy for breast cancer. Clin Cancer Res 2012;18:1109-19.
  4. Hornychova H, Melichar B, Tomsova M, Mergancova J, Urminska H, Ryska A. Tumor-infiltrating lymphocytes predict response to neoadjuvant chemotherapy in patients with breast carcinoma. Cancer Invest 2008 Dec;26(10):1024-31.
  5. Loibl S, von Minckwitz G, Schneeweiss A, et al. (2014) PIK3CA Mutations Are Associated With Lower Rates of Pathologic Complete Response to Anti-Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) Therapy in Primary HER2-Overexpressing Breast Cancer. J Clin Oncol 32: 3212-3220.
  6. Martin-Castillo B, Lopez-Bonet E, Buxó M, et al. Cytokeratin 5/6 fingerprinting in HER2-positive tumors identifies a poor prognosis and trastuzumab-resistant Basal-HER2 subtype of breast cancer. Oncotarget 2015 Jan 29. [Epub ahead of print]
  7. Melichar B, Hornychová H, Kalábová H, Bašová H, Mergancová J, Urminská H, Jandík P, Cervinka V, Laco J, Ryška A. Increased efficacy of a dose-dense regimen of neoadjuvant chemotherapy in breast carcinoma: a retrospective analysis. Med Oncol 2012 Dec;29(4):2577-85.
  8. Melichar B, Študentová H, Kalábová H, Vitásková D, Čermáková P, Hornychová H, Ryška A. Predictive and prognostic significance of tumor-infi ltrating lymphocytes in patients with breast cancer treated with neoadjuvant systemic therapy. Anticancer Res 2014 Mar;34(3):1115-25.
  9. Parinyanitikul N, Lei X, Chavez-MacGregor M, Liu S, Mittendorf EA, Litton JK, Woodward W, Zhang AH, Hortobagyi GN, Valero V, Meric-Bernstam F, Gonzalez-Angulo AM. Receptor status change from primary to residual breast cancer after neoadjuvant chemotherapy and analysis of survival outcomes. Clin Breast Cancer 2015 Apr;15(2):153-60.
  10. Pinder SE, Rakha EA, Purdie CA, et al. Macroscopic handling and reporting of breast cancer specimens pre- and post-neoadjuvant chemotherapy treatment: review of pathological issues and suggested approaches. Histopathology 2015 Jan 14. doi: 10.1111/his.12649.
  11. Sueta A, Yamamoto Y, Yamamoto-Ibusuki M, et al. (2014) An Integrative Analysis of PIK3CA Mutation, PTEN, and INPP4B Expression in Terms of Trastuzumab Efficacy in HER2-Positive Breast Cancer. PLoS ONE 9(12): e116054. doi:10.1371/journal.pone. 0116054.
  12. van de Ven S, Smit VT, Dekker TJ, et al. Discordances in ER, PR and HER2 receptors after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Cancer Treat Rev 2011 Oct;37(6):422-30.

Zdroj: RYŠKA, ALEŠ. Úloha patologa u neoadjuvantní terapie karcinomu prsu – hodnocení odpovědi na léčbu. Breast Cancer News : časopis pro odborníky ve zdravotnictví. Duben 2015, 5, 1, s. 4-6. Obsah čísla


Stáhněte si článek ve formátu PDF

Zpět na obsah časopisu
Breast Cancer News
ročník 5, číslo 1, duben 2015

Související články

Breast Cancer News - duben 2015 (roč. 5, č. 1)

První letošní číslo vychází již tradičně u příležitosti Brněnských onkologických dnů. Tentokrát se věnuje především umění neoadjuvantní léčby karcinomu prsu. Jak je u časopisu zvykem, dívá se na problematiku nejen očima onkologa, ale také chirurga a patologa. V časopise najdete i pohled na současný algoritmus léčby HER2 pozitivního metastatického karcinomu prsu.

Neoadjuvantní léčba je standardní způsob léčby u pacientek s lokálně pokročilým, primárně inoperabilním, nebo inflamatorním typem karcinomu prsu. Je vhodným způsobem léčby u pacientek, které preferují parciální výkon se zachováním prsu.

Doporučení pro první a druhou linii léčby jsou založené na vysokém stupni důkazů. Třetí linie léčby Pacientky, které byly léčené dvěma liniemi anti-HER2 léčby, by měly pokračovat v anti-HER2 léčbě. Do úvahy přicházejí kombinace lapatinibu a kapecitabinu, lapatinibu a trastuzumabu, nebo trastuzumabu a chemoterapie.