Antiangiogenní léčba metastatického karcinomu prsu - kasuistiky a přehled současných znalostí působení anti-VEGF a možností její predikce

Anti-VEGF terapie, i přes skepticismus a omezení regulačními úřady USA, zůstává nadále jednou z možností terapie karcinomu prsu. Je potřeba dále prohlubovat preklinické a klinické zkušenosti a definovat podskupiny pacientek s optimálním účinkem této terapie a vlivem na OS. Je rovněž nutné určit, jaké onemocnění léčit anti-VEGF terapií (neoadjuvantní, adjuvantní, metastatické) a s jakým nejúčinnějším chemoterapeutickým režimem (látka, dávka, schéma, délka podávání). Je nezbytný další výzkum a validace prognostických a prediktivních biomarkerů a v neposlední řadě pak dlouho diskutovaná a stále nerealizovaná změna pohledu na uspořádání a hodnocení klinických studií u metastatických onemocnění (zahrnutí parametrů kvality života, skutečný klinický benefit, atd.).

Zdroj: SOCHOR, MAREK; STANKUŠ, IVO; BARTOŠ, JIŘÍ. Antiangiogenní léčba metastatického karcinomu prsu - kasuistiky a přehled současných znalostí působení anti-VEGF a možností její predikce. Breast Cancer News : časopis pro odborníky ve zdravotnictví. Leden 2012, 2, 1, s. 27-31. Obsah čísla

Úvod

Karcinom prsu je se současnou incidencí 120/100 000 žen suverénně nejčastějším zhoubným nádorovým onemocněním žen. Přes stále vzrůstající incidenci si mortalita udržuje stabilní hodnotu, takže v posledních letech lze pozorovat tendenci k jejímu mírnému poklesu. Na poklesu mortality se podílí stále častější záchyt časných stadií, pozitivní vliv skríninkového programu a propracovaný koncept adjuvantní komplexní onkologické léčby.

V současnosti vnímáme karcinom prsu jako soubor fenotypicky zcela odlišných podjednotek, podmíněných genetickými a epigenetickými vlivy. Jednotlivé z 5 základních podskupin (luminální A, B, bazaloidní, HER-pozitivní, claudin-low) se liší významně svou prognózou a léčebnými možnostmi. Podskupina bazaloidních nádorů bez pozitivity HR a HER (triple negativní, TNBC) je prognosticky a léčebně velice nepříznivá. Vyloučeny jsou možnosti hormonální a anti-HER terapie a účinek chemoterapie je omezený a krátce trvající.

Výzkum se v posledních letech zaměřil na ovlivnění angiogeneze a oprav DNA poškození. Léčebné ovlivnění angiogeneze vychází z konceptu podílu angiogeneze na rozvoji a udržení nádorového procesu. Lze působit na úrovni ligandu, receptoru nebo kinázových systémů. Nejdéle používanou a z hlediska studií a klinické praxe prozkoumanou metodou je působení na hlavní dráhu angiogeneze, na VEGF cestu. Přes neoddiskutovatelné a zlomové působení u metastatického kolorektálního karcinomu se v posledních měsících intenzivně diskutuje skutečný účinek u metastatického karcinomu prsu. Prvotní příznivé výsledky pilotních klinických studií na výrazné prodloužení období bez progrese (PFS) přinášejí zklamání, protože se nepřenesly do prodloužení celkového přežití (OS).

Následující článek shrnuje kasuisticky několik pacientek léčených bevacizumabem v našem onkologickém centru a dále přehlednou formou shrnuje některé diskutované potenciální důvody omezeného účinku anti-VEGF terapie a možnosti její predikce.

Kasuistiky

Pro sdělení jsem vybral pět pacientek, které jsme osobně s kolegou léčili a léčíme od roku 2009. Všechny pacientky měly primárně časný karcinom prsu s iniciální léčbou odpovídající aktuálním znalostem a možnostem. Po zjištění metastatického postižení byly léčeny dvěma biochemoterapeutickými režimy: kombinací 1 (paclitaxel 90 mg/m2 den 1, 8, 15 à 28 dnů, bevacizumab 10 mg/kg den 1 a 15 à 28 dnů) a kombinací 2 (capecitabin 1 000 mg/m2 2x denně, den 1-14 à 21 dnů, bevacizumab 15 mg/kg den 1 à 21 dnů). Pacientky byly pravidelně kontrolovány CT vyšetřením à 3 měsíce s hodnocením podle RECIST kritérií. Byly sledovány nežádoucí účinky s hodnocením podle NCI-CTCAE v 3.0, s úpravami terapie podle jejich výskytu a tíže, včetně dalších běžných postupů u onkologických pacientů.

Pacientka 1

Diagnóza karcinomu prsu byla u této pacientky (ročník 1945) zjištěna v únoru 2007. Karcinom prsu byl vlevo; podstoupila ablaci a exenteraci axily – histologicky invazivní duktální karcinom, grade 3, pT2pN2, ER+, PgR-, HER-. Adjuvantně absolvovala chemoterapii EC-T sekvenčně (4+4), radioterapii (2/50 Gy) a následovalo 5 let hormonoterapie tamoxifenem se switchem na letrozol. Při pravidelné kontrole v dubnu 2009 byl zjištěn mnohočetný plicní metaproces, období bez příznaků nemoci (DFI) činilo 20 měsíců. Zahájili jsme biochemoterapii v kombinaci paclitaxel + bevacizumab. Celkem pacientka absolvovala v plném dávkování 9 sérií, po kterých jsme pro neuropatii grade 3 ukončili paclitaxel a terapii dokončili do celkového počtu 15 sérií. Maximální odezva při pravidelných kontrolách byla stabilizace choroby (SD). V červnu 2010 došlo k progresi plicních metastáz a nově i k postižení skeletu. Následovala terapie fulvestrantem mezi 6/2010 a 1/2011. V lednu 2011 opět zjištěna progrese na plicích, skeletu a nově mnohočetný metaproces jater. Následovala chemoterapie capecitabin + vinorelbin mezi 1-5/2011, již s poměrně špatnou hematologickou tolerancí. Byly nutné redukce dávek a úpravy dávkovacího režimu. Pro progresi v květnu 2011 jsme zahájili terapii anastrozolem trvající do srpna 2011, kdy byla další progrese choroby. Zároveň se výrazně zhoršoval klinický stav se známkami selhávání jater a následným úmrtím v září 2011.

Pacientka 2

Tato pacientka (ročník 1950) podstoupila kvadrantektomii a exenteraci axily vpravo pro karcinom prsu v červnu 2005. Histologicky invazivní duktální karcinom, grade 2, pT1c pN0, ER+, PgR+, HER-. Adjuvantně ozářen prs a lymfatika (2/60 Gy) a následovala 5letá hormonoterapie tamoxifenem se switchem na letrozol. Pro elevaci markerů byla pacientka přešetřena v červenci 2009 a byl zjištěn mnohočetný metaproces jater (DFI 48 měsíců). Následovala biochemoterapie kombinací paclitaxel + bevacizumab, v plném dávkování 7 sérií, po kterých jsme pro hepatopatii grade 3 ukončili paclitaxel. Po jeho vysazení došlo k rychlé úpravě jaterních enzymů. Celkem absolvovala 21 sérií, maximální odezva byla parciální regrese (PR), která trvala do února 2011, kdy došlo k progresi jaterních metastáz, bez dalšího nového metaprocesu. Opět jsme pro menší toxicitu léčili pacientku fulvestrantem mezi únorem a srpnem 2011. V září 2011 byla na CT patrná progrese v oblasti jater a nově lymfatické uzliny v jaterním hilu. Od září probíhají cyklické chemoterapie kombinací AC, zatím se stabilizací choroby.

Pacientka 3

Případ následující pacientky (ročník 1950) je z prezentovaného souboru nejzajímavější a potvrzuje současná data o podskupinách s největším účinkem anti-VEGF terapie u karcinomu prsu (triple negativní). Pacientka podstoupila ablaci a exenteraci axily pro levostranný karcinom prsu v dubnu 1992. Histologicky gelatinózní karcinom, grade G3, pT2pN1, ER-, PgR-, HER-. Adjuvantně bylo podáno celkem 7 sérií chemoterapie CMF, radioterapie do dávky 2/50 Gy a hormonoterapie tamoxifenem ve studii ATLAS. Opět byla detekována elevace nádorových markerů při dispenzární kontrole v listopadu 2009. Na následném CT zjištěn mnohočetný metaproces v plicích a játrech s histologickou verifikací z plic (gelatinózní karcinom triple negativní). DFI 210 měsíců. Terapii jsme zahájili kombinací capecitabin + bevacizumab. Do současnosti absolvovala 36 sérií, capecitabin celkem 28 sérií, kdy přes redukce jsme jej ukončili pro hand-foot syndrom (HFS) grade 3 v červenci 2011. Maximální odezva podle zobrazovacích metod je parciální regrese trvající do současnosti. Další kontrolní CT vyšetření je plánováno v lednu 2012.

Pacientka 4

Další pacientka (ročník 1941) podstoupila levostrannou kvadrantektomii s exenterací axily v červnu 2003. Histologicky invazivní duktální karcinom grade 3, pT1pN1, ER+, PgR-, HER-. Adjuvantně byla zajištěna 4 sériemi chemoterapie EC, radioterapií (2/60 Gy) a hormonoterapií tamoxifenem se switchem na letrozol (5 let). Podle kontroly v dubnu 2010 zjištěny mnohočetné plicní metastázy (DFI 79 měsíců). Následovala biochemoterapie kombinací paclitaxel + bevacizumab, celkem 19 sérií, paclitaxel byl pro neuropatii grade 3 ukončen po 5 sériích. Maximální odezva podle zobrazovacích metod byla stabilizace (SD). V září 2011 byla biochemoterapie ukončena pro progresi plicních metastáz, nasadili jsme fulvestrant. V listopadu 2011 pacientka umírá na náhlou srdeční smrt s plicním edémem v domácím prostředí. Výstupní echokardiografie po ukončení biochemoterapie v září 2011 byla zcela v normě, bez vývoje ejekční frakce a funkce obou komor srdečních.

Pacientka 5

Poslední pacientka v prezentovaném souboru (ročník 1945) absolvovala kvadrantektomii vlevo s exenterací axily v říjnu 2006. Histologicky invazivní duktální karcinom grade 3, pT1pN1, ER+, PgR-, HER-. Adjuvantně zajištěna 6 sériemi chemoterapie AC, ozářením prsu a lymfatik 2/60 Gy a hormonoterapií tamoxifenem se switchem na letrozol (5 let). Pro bolesti zad a elevaci nádorových markerů jsme provedli přešetření a zjistili v červenci 2010 mnohočetné metastázy jater a skeletu (DFI 35 měsíců). Od července 2010 probíhá biochemoterapie kombinací capecitabin + bevacizumab, doplněná kyselinou zoledronovou, doposud 25 sérií v dvojkombinaci s lehkou redukcí capecitabinu pro HFS grade 3. Maximální odezva na CT je kompletní regrese v oblasti jater (CR) se stabilizací na skeletu, bez skeletálních příhod. Poslední CT proběhlo v prosinci 2011 s trvajícím nálezem CR na játrech a SD v oblasti skeletu.

Shrnutí léčebných výsledků a nežádoucích účinků

Pacientka 1 se léčila mezi 4/2009 a 6/2010, období bez progrese PFS 14,2 měsíce. Z nežádoucích účinků neuropatie grade 3 a neutropenie grade 3 nekomplikovaná, řešitelné redukcí dávek chemoterapie a podpůrnou terapií. U pacientky 2 léčba probíhala v období 7/2009- 2/2011, PFS 19,7 měsíce. Mimo zmiňovanou hepatopatii grade 3, která se spontánně upravila po vysazení paclitaxelu, byla neuropatie grade 2 a hypertenze grade 2. Pacientka 3 se léčí od 12/2009, zatím je PFS 24,5 měsíce a jediný nežádoucí účinek je HFS grade 3, řešený primárně redukcí capecitabinu s normalizací, při opětovném zhoršení jsme léčbu capecitabinem po 28 sériích ukončili. Pacientka 4 se léčila v období 4/2010-9/2011, PFS 17 měsíců s neuropatií grade 3, řešenou redukcí a následným ukončením paclitaxelu, a hypertenzí grade 1, korigovanou běžnými antihypertenzivy. Poslední, pátá pacientka se léčí biochemoterapií od července 2010, PFS je 17,5 měsíce. HFS grade 2 řešený symptomaticky s redukcí dávky capecitabinu a dále hypertenze grade 1 korigovatelná antihypertenzivy. Medián PFS je 17,5 měsíce (14,2-24,5), dvě pacientky nadále pokračuji v léčbě. Kvalita života je výborná, po celou dobu jsou pacientky léčené ambulantně s ECOG PS 0 a nežádoucí účinky jsou nekomplikované, řešitelné běžnými podpůrnými metodami.

Diskuse a komentář k antiVEGF terapii u metastatického karcinomu prsu (MBC)

Anti-VEGF terapie a možné důvody omezeného působení u karcinomu prsu

Schválení bevacizumabu v první linii MBC proběhlo v únoru 2008 na základě prodloužení PFS ve skupině s bevacizumabem o 5 měsíců ve studii E2100 (Miller K, et al, NEJM 2007). Následné randomizované studie (RCT) 3. fáze AVADO a RIBBON-1 již nepotvrdily výsledky registrační studie a došlo u nich k prodloužení PFS o 1-2 měsíce (Miles DW et al, J Clin Oncol 2010, Robert, NJ et al, J Clin Oncol Epub 2011). Následná souhrnná analýza studií neprokázala prodloužení OS (O´Shaugnessy J, et al, J Clin Oncol 2010). Ale je nutné zdůraznit, že kolem 50 % pacientek ve skupině bez bevacizumabu mělo následný switch na léčbu s bevacizumabem. V současnosti je konsenzus v tom, že anti-VEGF terapie u MBC není účinná v celé populaci a jen v první linii, ale pouze u určitých podskupin. A je nutné hledat markery dependence na VEGF/ VEGFR ose a validovat prediktivní biomarkery účinnosti terapie (Ocana A, et al, J Clin Oncol 2011). Je několik teorií omezeného účinku anti-VEGF terapie u MBC.

Jako první je zmiňováno negativní působení toxicity na následný klinický účinek (PFS a OS). Metaanalýza 16 randomizovaných klinických studií s terapií bevacizumabem u metastatických nádorů všech typů (MBC, mCRC, renální karcinom a plicní karcinom) potvrdila dvakrát častější vážné nežádoucí účinky (SAE) ve skupině s bevacizumabem (2,5 % vs. 1,7 %) (Ranpura V, et al, JAMA 2011). Zároveň však následné podskupinové analýzy potvrdily nejnižší SAE ve skupině MBC a léčbou vyvolaná mortalita a morbidita se nelišily mezi sledovanými skupinami (Miller KD, et al, J Clin Oncol 2005, O´Shaugnessy J, et al, J Clin Oncol 2010, Miller K, et al, NEJM 2007, Miles DW, et al, J Clin Oncol 2010).

Dále je diskutován možný podíl rebound fenoménu (rychlá progrese choroby po ukončení terapie bevacizumabem), který se zdá potvrzený podle experimentálních a klinických dat u kolorektálního karcinomu. U karcinomu prsu preklinické studie potvrdily zvýšenou invazivitu a metastatický potenciál při anti-VEGF terapii (Ebos JM, et al, Cancer Cell 2009, Páez-Ribes M, et al, Cancer Cell 2009). Následně proto byla vyslovena hypotéza vlivu rychlé progrese po vysazení anti-VEGF na celkové přežití (Ebos JM et al, Nat Rev Clin Oncol Epub 2011). Tuto hypotézu však nepotvrdila metaanalýza 5 RCT 3. fáze (Miles D, et al, J Clin Oncol 2011).

Významný a pravděpodobně dnes nejvíce zmiňovaný je vliv stadia choroby, ve které zahajujeme léčbu bevacizumabem, tedy zda cílíme terapii ve správném stadiu. Studie s adjuvantním (mikrometastatická choroba) podáním bevacizumabu nepotvrdily léčebný účinek (PFS, OS) u CRC (Allegra CJ, et al, J Clin Oncol 2011, De Gramont A, et al, J Clin Oncol 2011). V současnosti probíhá celá řada studií u karcinomu prsu v adjuvantním podání (TNBC BEATRICE), neoadjuvantně HER negativní NSABP B-20, ECOG 5103, HER pozitivní BETH. Ukončené neoadjuvantní studie byly bez vlivu na zvýšené procento kompletních patologických remisí (pCR, prediktor OS), mimo podskupinu TNBC (von Minckwitz G, et al, Cancer Res 2010 /GEPARQUINTO/). Studie s následnou terapií po neoadjuvantní terapii při nekompletní odpovědi (studie ABCDE). A konečně studie ve 2. linii MBC RIBBON-2, metastatický HER pozitivní (+trastuzumab) AVAREL, E1105 a u HR pozitivních MBC (+letrozol) GEICAM/2006-11, CALGB 40503 (http://clinicaltrials.gov).

Dalším diskutovaným důvodem je možné nadhodnocení role angiogeneze u karcinomu prsu. Podle preklinických dat je role angiogeneze významná například u renálního karcinomu (RCC), s dominantním vlivem VEGF (Kerbel RS, NEJM 2008). Hladiny VEGF u BC jsou však významně menší než u RCC a paradoxně exprese mRNA proangiogenních faktorů je vyšší v normální tkáni a inhibitorů angiogeneze v nádorové tkáni karcinomu prsu (Boneberg EM, et al, Br J Cancer 2009). Podle dostupných dat primární karcinomy prsu nemají významně aktivní angiogenezi, ale situace v metastázách není příliš známá.

Stále více je zmiňován faktor redundance dalších náhradních angiogenních cest, kdy multiplicita signálních cest vede po určité době k náhradě za alternativní cesty (bFGF, Ang-1) (Relf M, et al, Cancer Res 1997, Casanova O, et al, Cancer Cell 2005). Preklinické studie hodnotí tento způsob jako hlavní faktor získané rezistence na anti-VEGF terapii (Bergers G, et al, Nat Rev Cancer 2008, Pietras K, et al, J Clin Oncol 2005, Huang D, et al, Cancer Res 2010). Je potřeba dalšího výzkumu spektra angiogenních faktorů a signálních cest vyvolávajících a udržujících angiogenezi u BC, jejich změny působením antiangiogenní terapie a rozdíly podle subtypů BC.

Posledním a neméně důležitým je vliv samotné chemoterapie v kombinaci s anti-VEGF terapií, jakou látku, dávkování, schéma a trvání terapie zvolíme. Registrační studie E2100 používala paclitaxel v týdenním dávkovacím režimu, který se zdá bližší určitému pojetí metronomic-like terapie (studie AVADO potom kombinovala s 3týdenním docetaxelem). Je celá řada důkazů o pozitivním vlivu metronomické chemoterapie v kombinaci s antiangiogenní terapií (Munoz R, et al, Cancer Res 2006, Pasquier E, at al, Nat Rev Clin Oncol 2010, Kerbel RS, et al, Cancer 2004, Klement G, et al, J Clin Invest 2000). Zajímavá klinická data přinesla studie 2. fáze s kombinací metronomického cyklofosfamidu a capecitabinu s bevacizumabem, overall clinical benefit rate byl 68 % (Dellapaqua S, et al, J Clin Oncol 2008). Tato studie je v současnosti následována RCT 3. fáze k potvrzení výsledků (http://clinicaltrials.gov). Pozitivní jistě je i to, že metronomickou terapii lze aplikovat spolu s bevacizumabem vzhledem k nízké toxicitě dlouhodobě a využít tak příznivý klinický benefit (Bagri A, Clin Cancer Res 2010).

Prediktivní biomarkery účinnosti anti-VEGF terapie u karcinomu prsu

Na obrázku 1 jsou v přehledné podobě znázorněny aktuální zkoumané a diskutované potenciální prediktivní biomarkery účinnosti anti-VEGF terapie u karcinomu prsu. V následujícím textu některé z nich budou komentovány a popsány současné znalosti o predikci účinnosti této terapie.

Prvním základním předpokladem pro hodnocení účinnosti léčby je nalezení vhodné metody zobrazení, která bude odpovídat biologii konkrétního nádorového onemocnění a jeho chování při antineoplastické terapii. V současnosti nejvíce využívaná RECIST kritéria zcela nekorelují se skutečným účinkem anti-VEGF terapie. Ve větším procentu případu dochází maximálně ke stabilizaci choroby (SD), méně k parciální nebo kompletní regresi (PR, CR). Naopak jsou někdy pozorované velké „regrese“ opadnutím edému kolem nádoru (Chun YS, et al, JAMA 2009). Je studována celá řada dynamických metod (DCE-MRI, DCE-CT, PET) s možností hodnocení krevního průtoku, krevního objemu v nádoru, permeability a velikosti cév (Miller JC, et al, J Natl Cancer Inst 2005). Velké naděje se vkládají do studia Ktrans parametru (konstanta pohybu kontrastu mezi plazmou a extravaskulárním prostorem) na funkční stav nádorové vaskulatury (O´Connor JP, et al, Lancet Oncol 2008) a dále pak do bevacizumabu vázaného na radiofarmakum a hodnoceného vyšetřením PET/SPECT. U obou metod je potřebná validace na velkých nezávislých souborech (Nagengast WB, et al, J Nucl Med 2007). Mezi základní studované potenciální prediktivní markery patří cirkulující působky nebo části receptorů se vztahem k angiogenezi. Hodnoty VEGF v krvi jako farmakodynamický parametr mají rozporuplné výsledky (Poon RT, et al, J Clin Oncol 2001). Při jejich hodnocení a srovnání výsledků mezi studiemi hraje důležitou roli vliv preanalytických faktorů, použité analytické metody, detekce rozdílných forem, vazba na proteiny a další. Provedená metaanalýza randomizovaných klinických studií fáze 3 nepotvrdila prediktivní význam cirkulujícího VEGF (Bernaards C, et al, J Clin Oncol 2010). Jako nadějné se jeví některé experimentální a klinické studie s dalšími faktory (bFGF, IL, HGF, PlGF, TGFbeta, SDF-1, ICAM- 1, sVEGFR). Výsledky jsou slibné, ale je nutná validace na velkých nezávislých souborech a sjednocení metodiky preanalytiky a analytických metod (Ruegg C, et al, Curr Mol Med 2003, Batchelor TT, et al, Cancer Cell 2007, Dowlati A, et al, Clin Cancer Res 2008, Rini BI, et al, J Clin Oncol 2008). Mezi cirkulující markery se také počítají cirkulující endotelové buňky (CEC) a jejich prekurzory (EPC). Byly zjištěny změny v cirkulujícím množství po anti-VEGF terapii a korelace s odpovědí na léčbu (Roodhart JM, et al, Biochim Biophys Acta 2009, Duda DG, et al, J Clin Oncol 2008). Zatím se využívají pouze v experimentálních studiích a plánovaně ke klinické validaci.

Další početnou hodnocenou skupinou jsou biomarkery přítomné in situ, tj. přímo z nádorové tkáně. Jejich výhodou je přímý obraz nádorové tkáně. Mezi nevýhody patří nutnost opakovaných invazivních zákroků (nutné opakované hodnocení v průběhu terapie) a heterogenita nádorové tkáně. Invazivita vyšetření není vysoká, riziko je přijatelné (pod 1 %). Heterogenitu nádorové tkáně lze omezit mikrodisekčními technikami. Prognosticky je známý vztah mezi expresí VEGF v nádorové tkáni a délkou PFS a OS. V prediktivním hodnocení je omezující právě heterogenita exprese vlivem hypoxických úseků. Exprese VEGF je rozdílná i v normální nenádorové tkáni (Jain RK, et al, Nat Rev Clin Oncol 2009). Jinou kapitolou je hodnocení polymorfismu genů zodpovědných za tvorbu faktorů angiogeneze. Nejdále je hodnocení genového polymorfismu VEGF. Byly určeny 2 polymorfismy se vztahem k celkovému přežití (VEGF- 2578AA, VEGF-1154AA), opět je nutná prospektivní validace (Schneider BP, et al, J Clin Oncol 2008). Dále jsou sledovány polymorfismy VEGFR-1, VEGFR-2, IL-8, CXCR2 (Lambrechts D, et al, Eur J Cancer Suppl 2009, Schultheis AM, et al, Clin Cancer Res 2008). Opět je nezbytná prospektivní validace na velkých nezávislých souborech k potvrzení statistické síly. Jako biomarkery anti-VEGF rezistence byly studovány DLL4, PDGF-C, neuropilin- 1, jeví se jako slibné s nutností dalšího výzkumu (Jubb AM, et al, Lancet Oncol 2010). Poslední ve skupině in situ biomarkerů je sledována cévní denzita (MVD). Problémy při jejím stanovení jsou obdobné jako u ostatních tkáňových markerů – variabilita mezi nádory a stadii, odlišné metody stanovení a interpretace (Holash J, et al, Science 1999, Ellis LM, et al, Eur J Cancer 1998, Hlatky L, et al, J Natl Cancer Inst 2002).

Posledním diskutovaným prediktivním biomarkerem jsou pacientské charakteristiky. Mezi nimi se nabízí nejčastější nežádoucí účinek anti-VEGF terapie – hypertenze. Výskyt hypertenze při terapii bevacizumabem a její vliv na OS a PFS je nejasný. Jedna studie potvrdila prediktivní hodnotu hypertenze (Schneider BP, et al, J Clin Oncol 2008), metaanalýza velkých studií však tuto hypotézu nepotvrdila (Hurwitz H, et al, J Clin Oncol 2010). Nelze proto v současnosti podle výskytu hypertenze řídit anti-VEGF terapii.

Závěr

Anti-VEGF terapie, i přes skepticismus a omezení regulačními úřady USA, zůstává nadále jednou z možností terapie karcinomu prsu. Je potřeba dále prohlubovat preklinické a klinické zkušenosti a definovat podskupiny pacientek s optimálním účinkem této terapie a vlivem na OS. Je rovněž nutné určit, jaké onemocnění léčit anti-VEGF terapií (neoadjuvantní, adjuvantní, metastatické) a s jakým nejúčinnějším chemoterapeutickým režimem (látka, dávka, schéma, délka podávání). Je nezbytný další výzkum a validace prognostických a prediktivních biomarkerů a v neposlední řadě pak dlouho diskutovaná a stále nerealizovaná změna pohledu na uspořádání a hodnocení klinických studií u metastatických onemocnění (zahrnutí parametrů kvality života, skutečný klinický benefit, atd.).

Zdroj: SOCHOR, MAREK; STANKUŠ, IVO; BARTOŠ, JIŘÍ. Antiangiogenní léčba metastatického karcinomu prsu - kasuistiky a přehled současných znalostí působení anti-VEGF a možností její predikce. Breast Cancer News : časopis pro odborníky ve zdravotnictví. Leden 2012, 2, 1, s. 27-31. Obsah čísla

Související články

Breast Cancer News - leden 2012 (roč. 2, č. 1)

První číslo druhého ročníku časopisu pro odborníky, který se věnuje novinkám v incidenci, prevalenci, léčbě a prevenci karcinomu prsu.

Výsledky studií jsou velmi přesvědčivé, přestože detailní mechanismus účinku trastuzumabu v CNS není znám. Dříve se soudilo, že tato protilátka neprochází hematoencefalickou bariérou. Novější data ukazují, že při radioterapii mozku dochází vlivem ionizujícího záření k jejímu porušení a k výraznému růstu koncentrace trastuzumabu v mozkové tkáni.

U metastatického HER2-pozitivního karcinomu prsu existují teoretické a preklinické předpoklady pro účinnost retreatmentu trastuzumabem po progresi na trastuzumabu a lapatinibu. Nyní jsou konečně k dispozici i výsledky prvních retrospektivních klinických analýz, v nichž retreatment trastuzumabem přinesl významný klinický prospěch vybraným nemocným v této klinické situaci.