Léčba mozkových metastáz karcinomu prsu

Výsledky studií jsou velmi přesvědčivé, přestože detailní mechanismus účinku trastuzumabu v CNS není znám. Dříve se soudilo, že tato protilátka neprochází hematoencefalickou bariérou. Novější data ukazují, že při radioterapii mozku dochází vlivem ionizujícího záření k jejímu porušení a k výraznému růstu koncentrace trastuzumabu v mozkové tkáni.

Zdroj: FELTL, DAVID. Léčba mozkových metastáz karcinomu prsu. Breast Cancer News : časopis pro odborníky ve zdravotnictví. Leden 2012, 2, 1, s. 13-17. Obsah čísla

Úvod

Mozkové metastázy patří k nejobávanějším projevům pokročilých zhoubných nádorů. Jejich prognóza je v naprosté většině fatální, medián přežití neléčených pacientů se pohybuje kolem dvou měsíců. Experimentální myší modely prokázaly, že nádorové buňky jsou schopny využít specifického mikroprostředí v mozku k svému růstu a množení (takzvaný model „seed and soil“). Aktivované astrocyty, které za normálních okolností chrání neurony před toxickými substancemi, navíc nechtěně pomáhají nádorovým buňkám k rezistenci proti cytotoxickým látkám, které jsou schopny překročit hematoencefalickou bariéru(1). Specifické podmínky mozkového mikroprostředí, vitální funkce mozku a charakteristika nádorových buněk do mozku metastazujících vytvářejí mimořádně nepříznivou kombinaci negativních prognostických faktorů tohoto typu postižení. Přesto existují určité terapeutické možnosti, které mají potenciál k prodloužení přežití, ve výjimečných případech dokonce i k vyléčení. Jejich přehled přináší tento článek.

Incidence

Výskyt mozkových metastáz u karcinomu prsu je popisován v rozmezí 8-18 %(2,3). Prediktivními faktory pro metastazování do mozku jsou: nižší věk pacientky, negativní hormonální receptory, pozitivita BRCA1 a nadměrná exprese HER2/neu(2). Jak vidíme, prediktory pro generalizaci do mozku charakterizují a priori horší biologické chování tumoru a jsou i nepříznivými prognostickými faktory (kromě HER2/neu při použití cílené léčby). Ačkoli se objevují první návrhy preventivních strategií, které by měly snížit incidenci mozkových metastáz (4) analogické malobuněčnému karcinomu plic, zatím nelze prevenci považovat za ověřený postup a je třeba se soustředit na léčebné možnosti již vzniklého postižení mozku.

Strategie léčby

Při výběru léčebné strategie musíme mít na paměti, že metastatický karcinom prsu je systémové onemocnění, ale zároveň je třeba si uvědomit, že mozkové metastázy jsou velmi dobrým cílem lokální léčby – chirurgie či radioterapie, zejména u malého počtu metastáz. Klíčovou roli rovněž hraje celkový stav pacienta, který nám spolu s rozsahem onemocnění determinuje míru agresivity, s níž můžeme k terapii přistoupit. Charakteristické znaky konkrétního nádoru pak zpřesňují výběr systémové léčby. Pro zvolení optimální léčebné strategie tedy potřebujeme znát:

  • stav pacienta
  • rozsah postižení mozku
  • histologický typ nádoru (hormonální status, HER2-status)
  • rozsah extracerebrálního postižení

Chirurgie

Operační odstranění nádorového ložiska zůstává zlatým standardem léčby solitárních lézí nebo oligometastáz. Hlavní výhodou chirurgického výkonu je bezprostřední úleva od nitrolební hypertenze a rychlé odstranění fokálního neurologického deficitu ve vybraných případech. Největšího přínosu lze očekávat v situaci, kdy mozková metastáza je jediným projevem onemocnění a další extracerebrální metastázy nejsou přítomny. Nevýhodou je pochopitelně invazivita a anatomické omezení operability (ložiska v blízkosti vitálních struktur či přímo v nich).

Stereotaktická radiochirurgie

Stereotaktická radiochirurgie je speciální metoda léčby zářením, při níž se aplikuje jednorázová vysoká dávka záření do limitovaného objemu tkáně (nádor + minimální lem okolní zdravé tkáně), výkon tak připomíná chirurgický zákrok. K terapii se používají speciálně upravené ozařovací přístroje (gama nůž, CyberKnife, stereotaktický lineární urychlovač). Předepsaná dávka se pohybuje řádově kolem 20 Gy, což lze považovat za dávku ablativní, skutečná dávka v tumoru je ještě o dost vyšší z fyzikálně-technických důvodů, které přesahují rámec této publikace. Na obrázku 1 vidíme ozáření tří metastáz současně přístrojem CyberKnife s maximálním šetřením okolní mozkové tkáně.

Nepřímé srovnání stereotaxe a operace vyznívá nerozhodně (5); výhodou stereotaxe je její neinvazivnost a možnost léčby i v lokalitách pro chirurga nepřístupných. Radiochirurgie se používá samostatně i v kombinaci s ozářením celého mozku, u metastáz se většinou ovšem preferuje kombinovaná léčba. Samostatnou radiochirurgii lze použít u vybraných pacientů s oligometastázami, ve srovnání s kombinovanou léčbou nezhoršuje přežití, ale snižuje lokální kontrolu (6). Naopak radiochirurgie + radioterapie celého mozku zlepšují u solitární metastázy celkové přežití (medián celkového přežití 6,5 versus 4,9 měsíce, p = 0,04), u oligometastáz pak výrazně zlepšují lokální kontrolu (7,8). Kromě toho nabízejí ve srovnání se samostatnou konvenční radioterapií výrazně lepší kvalitu života (nezměněný nebo zlepšený performance status za půl roku: 43 % pacientů versus 28 % pacientů, p = 0,03).

Toxicita stereotaktické radiochirurgie je zanedbatelná, což je její další výhodou. Ve studiích srovnávajících vedlejší účinky konvenční radioterapie s kombinovanou konvenčně-stereotaktickou léčbou nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl (7).

Konvenční radioterapie celého mozku

Radioterapie mozku je účinnou, levnou a jednoduchou léčebnou metodou u mozkových metastáz jakéhokoli původu, libovolné lokalizace a počtu. Střední doba přežití se u této terapie pohybuje kolem pěti měsíců. Je to metoda volby při polymetastázách (> 3 ložiska); čistě technicky lze sice stereotakticky ozářit i 10 ložisek, medicínsky však pacient z tohoto postupu nemá žádný přínos a je lépe preferovat klasickou radioterapii. Frakcionační schémata jsou různá, nejčastěji se používá 30 Gy v 10 frakcích; žádná studie zatím neprokázala, že by jiný frakcionační režim dosahoval lepších výsledků (9). V důsledku radioterapie mozku dochází sice u určité skupiny pacientů ke zhoršení neurokognitivních funkcí (10), bez léčby by se však tyto funkce rovněž zhoršovaly v důsledku progrese nádoru, a proto tento vedlejší účinek není nutné nikterak přeceňovat.

Systémová léčba

Generalizovaný maligní nádor je systémové onemocnění a mělo by být léčeno systémovou léčbou. Platí to samozřejmě i pro mozkové metastázy karcinomu prsu, jde však o specifickou situaci zejména kvůli hematoencefalické bariéře, která omezuje průnik cytostatik do tumoru. Tato bariéra byla považována za zásadní překážku účinnosti chemoterapie (a systémové léčby obecně). Nová molekulárně-patologická data ale prokazují, že situace je trochu jiná, než se všeobecně soudí. Studie japonských autorů zkoumala operační vzorky mozkových metastáz karcinomu prsu a na základě molekulárních charakteristik jejich mikrocirkulace došla k závěru, že metastázy triple-negativního a bazálního typu nádoru mají porušenou hematoencefalickou bariéru, zatímco u HER2-pozitivních metastáz tato bariéra zůstává zachována.(11) Jak ale uvidíme v dalším textu, nelze ani tato data brát jako dogma vzhledem k procentu léčebných odpovědí při cílené terapii.

Chemoterapie

Poslední desetiletí je ve znamení bouřlivého rozmachu cílené terapie, takže studií se samostatnou chemoterapií u mozkových metastáz rapidně ubývá. Pacientky s nádory HER+ dostávají již standardně cílenou léčbu, samostatná chemoterapie tak zůstává rezervována pro bazální a triple-negativní tumory.

Podíváme-li se do historie, najdeme velice pozoruhodná data. Například ve studii publikované před 25 lety, tedy v době „před HER2“, autoři popisují 50 % léčebných odpovědí u pacientek s generalizací do mozku při použití režimů na bázi fluorouracilu, cyklofosfamidu a doxorubicinu, z toho 10 % kompletních remisí a 40 % parciálních remisí(12). Tato data je třeba brát s rezervou zejména proto, že pacientky byly vyšetřovány počítačovou tomografií, magnetická rezonance nebyla k dispozici, tudíž je léčebná odpověď výrazně nadhodnocena. I tak se ale jedná o cenná data i z pohledu toho, jak se léčba těchto pacientů za posledních 25 let vyvinula a změnila.

Jako kontrast uveďme studii publikovanou loni. Je to retrospektivní analýza 259 pacientek s generalizací do mozku. Střední doba přežití všech pacientek byla 7,9 měsíce. Triple-negativní histologie byly spojeny s nejhorším přežitím (medián 6,6 měsíce), tento pokles oproti celkovému mediánu však nebyl statisticky signifikantní. V multivariantní analýze byly nalezeny dva příznivé prediktivní faktory pro delší přežití: solitární metastáza a užití chemoterapie(13). Výsledky dokumentují, že přínos systémové léčby je nesporný a pokud to stav pacientky umožňuje, měla by rozhodně být indikována.

Hormonální léčba

Krátkou zmínku je třeba věnovat hormonoterapii, která má své místo i u nádorů generalizovaných do CNS. V literatuře nejsou dostupné studie, které by samostatně posuzovaly účinek hormonální léčby u pacientek s mozkovými metastázami; pokud jsou tyto pacientky léčeny hormonoterapií, jsou začleněny mezi pacientky s jinou systémovou léčbou, převážně chemoterapií. Veškeré výhody i omezení hormonoterapie platí i pro mozkové metastázy: na jedné straně výborná tolerance a šetrnost, na straně druhé pomalý nástup účinku a obecně nižší agresivita hormonálních režimů. Otázkou je i prostupnost hematoencefalické bariéry pro hormonální preparáty. Hormonální léčba by měla u mozkových metastáz vyhrazena pro pacientky, které při pozitivních hormonálních receptorech nejsou schopné nebo ochotné absolvovat chemoterapii, případně jako následná léčba po chemoterapii u pacientek s relativně delší očekávanou dobou přežití. V literatuře je hormonální terapií léčeno kolem 20-25 % pacientek s karcinomem prsu generalizovaným do mozku(14), v konkrétní citované studii měla polovina pacientek inhibitory aromatáz, 20 % tamoxifen, a po 10 % fulvestrant, goserelin a megestrol acetát.

Cílená léčba

Účinek anti-HER2 terapie u nádorů s nadměrnou expresí HER2/neu je znám již přes 10 let. Vzhledem k tomu, že tento histologický subtyp vykazuje vyšší incidenci mozkových metastáz (15), je dobré vědět, zda cílená anti-HER2 terapie funguje i v této situaci.

Účinek trastuzumabu na mozkové metastázy byl publikován v celé řadě prací. Ve studii z roku 2008 byla retrospektivně analyzována skupina 600 pacientek a hodnocen vliv typu nádoru a léčby na prognózu. Střední doba přežití celé skupiny byla 8,5 měsíce. Nejkratší přežití měly pacientky s HER2-negativní histologií (6,3 měsíce) a rovněž s HER2-pozitivní histologií neléčené trastuzumabem (6,1 měsíce). Naopak medián celkového přežití HER2-pozitivních pacientek léčených trastuzumabem byl 11,6 měsíce, tedy téměř dvojnásobek (16) (viz obrázek 2).

Práce Eichlera a spol. (17) hodnotila, rovněž retrospektivně, 83 pacientek, z nichž 30 bylo HER2-pozitivních. Trastuzumabem bylo léčeno 80 procent HER2-pozitivních pacientek. Srovnání přežití různých skupin pacientek přinesla obrovské rozdíly: pacientky s pozitivitou HER2 měly medián přežití 17 měsíců oproti 5 měsícům u pacientek HER2- -negativních. Triple-negativní histologie byly prognosticky nejméně příznivé s mediánem celkového přežití 4 měsíce ve srovnání s 11 měsíci u ostatních pacientek. Z multivariantní analýzy vyšly tři nezávislé prediktory lepšího celkového přežití: HER2-pozitivita, maximálně 3 mozkové metastázy a lokální kontrola metastáz.

Další studie měla podobné uspořádání. Sto třicet pacientek bylo standardně léčeno radioterapií mozku a poté další terapií podle objektivního stavu a charakteristiky tumoru. Dvaapadesát pacientek (40 %) mělo HER2-pozitivní histologii, 32 z nich bylo léčeno trastuzumabem. Střední doba přežití všech pacientek byla 7,4 měsíce; pacientky HER2-negativní přežívaly 5,6 měsíce, HER2-pozitivní neléčené trastuzumabem 5,4 měsíce a pacientky léčené trastuzumabem 19 měsíců. Roční celkové přežití bylo v těchto třech skupinách 26 %, 29 % a 62 %, rozdíl byl samozřejmě vysoce statisticky signifikantní (18).

Výsledky studií jsou velmi přesvědčivé, přestože detailní mechanismus účinku trastuzumabu v CNS není znám. Dříve se soudilo, že tato protilátka neprochází hematoencefalickou bariérou. Novější data ukazují, že při radioterapii mozku dochází vlivem ionizujícího záření k jejímu porušení a k výraznému růstu koncentrace trastuzumabu v mozkové tkáni. Poměr koncentrace protilátky v séru a v likvoru byl před radioterapií 420:1 a po radioterapii 76:1, což je téměř šestinásobný nárůst (19). Navíc preklinická data ukazují, že trastuzumab a radioterapie fungují synergicky a tato synergie je tím vyšší, čím vyšší je exprese HER2/neu (20).

Druhým přípravkem cíleným proti HER2/neu (a navíc zároveň proti EGFR) je lapatinib. S jeho použitím u mozkových metastáz jsou již určité nezanedbatelné zkušenosti, které byly rovněž publikovány. Ve velké prospektivní studii fáze II bylo 242 pacientek s mozkovými metastázami léčeno lapatinibem. Tyto pacientky byly předléčené trastuzumabem a radioterapií mozku. U 21 % pacientek byly zaznamenány volumetrické odpovědi ve smyslu alespoň 20% zmenšení tumoru. Objektivní regrese tumoru korelovaly se zlepšením neurologických příznaků u symptomatických pacientek. Střední doba do progrese byla 3,6 měsíce, což není sice nijak závratná hodnota, ale u těžce předléčených pacientek se sotva dal čekat lepší výsledek. Pacientkám progredujícím na lapatinibu v monoterapii bylo v protokolu studie umožněno pokračovat ve dvojkombinaci lapatinib + kapecitabin. Na této dvojkombinaci dosáhlo dalších 40 % pacientek alespoň 20% redukce nádorových mas (21).

Druhou studií, prezentovanou zatím pouze jako abstrakt, je LANDSCAPE (22). Čtyřiačtyřicet pacientek s mozkovými metastázami předléčenými trastuzumabem, ale s neozářeným mozkem, bylo léčeno kombinací lapatinib + kapecitabin. Bylo dosaženo 67 % léčebných odpovědí, 20 % pacientek mělo regresi o 80 či více procent. Střední doba do progrese byla 5,5 měsíce. Tato velmi zajímavá účinnost byla ale doprovázena poměrně vysokou toxicitou: 60 % pacientek muselo redukovat dávku kapecitabinu a 37 % dávku lapatinibu kvůli toxicitě. Režim je tudíž vhodný pouze pro pacientky ve výborném celkovém stavu a relativně dlouhým očekávaným přežitím.

Závěr – doporučená léčebná strategie

Optimální léčebná strategie mozkových metastáz karcinomu prsu musí brát v úvahu především celkový stav pacientky, což je hlavní parametr rozhodování, dále počet mozkových metastáz, přítomnost či nepřítomnost extracerebrálního postižení a histologický typ nádoru. Následující doporučení platí pro pacientky ve velmi dobrém celkovém stavu, Karnofsky 80-100, s očekávanou dobou přežití nad 3 měsíce. Takové pacientky mohou profi tovat z kombinované, mnohdy agresivní terapie. U ostatních pacientek je útočná terapie neetická a je třeba preferovat jednoduchou paliativní léčbu.

Solitární metastáza nebo oligometastázy (max. 3) bez extracerebrálního postižení

Léčebný záměr: potenciálně kurativní

Agresivní lokální léčba – exstirpace nebo radiochirurgie, zvážit následnou radioterapii celého mozku
Systémová léčba – u solitární metastázy zařadit po lokální terapii, u oligometastáz zvážit „neoadjuvantní“ systémovou léčbu před lokálním zákrokem, zejména u pacientek v excelentním celkovém stavu a s objemnějšími metastázami
Typ systémové léčby podle biologického subtypu nádoru – u HER2+ trastuzumab nebo lapatinib v kombinaci s chemoterapií, u HR+ zvážit hormonoterapii, u triple negativních histologií chemoterapie

Solitární metastáza nebo oligometastázy s extracerebrálním postižením

Léčebný záměr: paliativní

Sekvence léčby podle dominantní symptomatologie; u symptomatických mozkových metastáz preferovat lokální léčbu, viz předchozí oddíl, u extracerebrální symptomatologie zahájit systémovou léčbu
Typ systémové léčby – stejný jako u předchozí skupiny

Polymetastázy bez extracerebrálního postižení

Léčebný záměr: paliativní

Lokální léčba – konvenční radioterapie celého mozku, možno doplnit stereotaxí na symptomatická ložiska
Systémová léčba – zařadit po lokální terapii, využít difuzního porušení hematoencefalické bariéry radioterapií, zejména u HER2-pozitivních pacientek.

Polymetastázy s extracerebrálním postižením

Léčebný záměr: paliativní

Sekvence léčby podle dominantní symptomatologie. U symptomatických mozkových metastáz zahájit radioterapií mozku, u extracerebrální symptomatologie (například bolest) preferovat léčbu dominantních potíží. U asymptomatických pacientek preferovat systémovou léčbu.

Literatura

  1. Fidler IJ. The role of the organ microenvironment in brain metastasis. Semin Cancer Biol 2011(Apr);21(2):107-112.
  2. Kaal EC, Vecht CJ. CNS complications of breast cancer: current and emerging treatment options. CNS Drugs 2007;21(7):559-579.
  3. Nayak L, Lee EQ, Wen PY. Epidemiology of Brain Metastases. Curr Oncol Rep 2011 (Oct 20).
  4. Le Tourneau C. Prevention strategies for brain metastases from HER2-positive breast cancer. Bull Cancer 2011(Apr 1);98(4):445-449.
  5. Roos D. What is the randomised evidence for surgery and stereotactic radiosurgery for patients with solitary (or few) brain metastases? Int J Evid Based Healthc 2011 (Mar);9(1):61-66.
  6. Mehta MP, Tsao MN, Whelan TJ, et al. Th e American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) evidence-based review of the role of radiosurgery for brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005(Sep 1);63(1):37-46.
  7. Patil CG, Pricola K, Garg SK, et al. Whole brain radiation therapy (WBRT) alone versus WBRT and radiosurgery for the treatment of brain metastases. Cochrane Database Syst Rev 2010 (Jun 16);(6):CD006121.
  8. Aoyama H, Shirato H, Tago M, et al. Stereotactic radiosurgery plus whole-brain radiation therapy vs stereotactic radiosurgery alone for treatment of brain metastases: a randomized controlled trial. JAMA 2006(Jun 7);295(21):2483-2491.
  9. Tsao MN, Lloyd N, Wong R, et al. Whole brain radiotherapy for the treatment of multiple brain metastases. Cochrane Database Syst Rev 2006(Jul 19);3:CD003869.
  10. Aoyama H, Tago M, Kato N, et al. Neurocognitive function of patients with brain metastasis who received either whole brain radiotherapy plus stereotactic radiosurgery or radiosurgery alone. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007(Aug 1);68(5):1388-1395.
  11. Yonemori K, Tsuta K, Ono M, et al. Disruption of the blood brain barrier by brain metastases of triple-negative and basal-type breast cancer but not HER2/neu-positive breast cancer. Cancer 2010 (Jan 15);116(2):302-308.
  12. Rosner D, Nemoto T, Lane WW. Chemotherapy induces regression of brain metastases in breast carcinoma. Cancer 1986 (Aug 15);58(4):832-839.
  13. Arslan UY, Oksuzoglu B, Aksoy S, et al. Breast cancer subtypes and outcomes of central nervous system metastases. Breast 2011(Aug 24).
  14. Niwińska A, Murawska M, Pogoda K. Breast cancer subtypes and response to systemic treatment after whole-brain radiotherapy in patients with brain metastases. Cancer 2010(Sep 15);116(18):4238-4247.
  15. Heitz F, Rochon J, Harter P, et al. Cerebral metastases in metastatic breast cancer: disease-specific risk factors and survival. Ann Oncol 2011(Jul);22(7):1571-1581.
  16. Dawood S, Broglio K, Esteva FJ, et al. Defining prognosis for women with breast cancer and CNS metastases by HER2 status. Ann Oncol 2008;19:1242–1248.
  17. Eichler AF, Kuter I, Ryan P, et al. Survival in patients with brain metastases from breast cancer: the importance of HER-2 status. Cancer 2008;112:2359–2367.
  18. Le Scodan R, Jouanneau L, Massard C, et al. Brain metastases from breast cancer: prognostic signifi - cance of HER-2 overexpression, effect of trastuzumab and cause of death. BMC Cancer 2011 (Sep 19);11:395.
  19. Stemmler HJ, Schmitt M, Willems A, et al. Ratio of trastuzumab levels in serum and cerebrospinal fluid is altered in HER2-positive breast cancer patients with brain metastases and impairment of blood-brain barrier. Anticancer Drugs 2007 (Jan);18(1):23-28.
  20. Liang K, Lu Y, Jin W, et al. Sensitization of breast cancer cells to radiation by trastuzumab. Mol Cancer Th er 2003(Nov);2(11):1113-1120.
  21. Lin NU, Diéras V, Paul D, et al. Multicenter phase II study of lapatinib in patients with brain metastases from HER2-positive breast cancer. Clin Cancer Res 2009(Feb 15);15(4):1452-1459.
  22. Bachelot T, Romeu G, Campone M, et al. LANDSCAPE: a FNCLCC phase II study with lapatinib and capecitabine in patients with brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer before whole brain radiotherapy. ASCO 2011 Annual Meeting.

Zdroj: FELTL, DAVID. Léčba mozkových metastáz karcinomu prsu. Breast Cancer News : časopis pro odborníky ve zdravotnictví. Leden 2012, 2, 1, s. 13-17. Obsah čísla

Související články

Breast Cancer News - leden 2012 (roč. 2, č. 1)

První číslo druhého ročníku časopisu pro odborníky, který se věnuje novinkám v incidenci, prevalenci, léčbě a prevenci karcinomu prsu.

Anti-VEGF terapie, i přes skepticismus a omezení regulačními úřady USA, zůstává nadále jednou z možností terapie karcinomu prsu. Je potřeba dále prohlubovat preklinické a klinické zkušenosti a definovat podskupiny pacientek s optimálním účinkem této terapie a vlivem na OS. Je rovněž nutné určit, jaké onemocnění léčit anti-VEGF terapií (neoadjuvantní, adjuvantní, metastatické) a s jakým nejúčinnějším chemoterapeutickým režimem (látka, dávka, schéma, délka podávání). Je nezbytný další výzkum a validace prognostických a prediktivních biomarkerů a v neposlední řadě pak dlouho diskutovaná a stále nerealizovaná změna pohledu na uspořádání a hodnocení klinických studií u metastatických onemocnění (zahrnutí parametrů kvality života, skutečný klinický benefit, atd.).

U metastatického HER2-pozitivního karcinomu prsu existují teoretické a preklinické předpoklady pro účinnost retreatmentu trastuzumabem po progresi na trastuzumabu a lapatinibu. Nyní jsou konečně k dispozici i výsledky prvních retrospektivních klinických analýz, v nichž retreatment trastuzumabem přinesl významný klinický prospěch vybraným nemocným v této klinické situaci.