Místo biologické léčby trastuzumabem v neoadjuvantní terapii karcinomu prsu

U HER2+ pacientek může neoadjuvantní léčba s trastuzumabem kromě velikosti nádoru a jeho operability příznivě ovlivnit cirkulující nádorové buňky a mikrometastázy nádoru, její účinek na nádor lze dobře dokumentovat zobrazovacími metodami.

Zdroj: TESAŘOVÁ, PETRA. Místo biologické léčby trastuzumabem v neoadjuvantní terapii karcinomu prsu. Breast Cancer News : časopis pro odborníky ve zdravotnictví. Leden 2012, 2, 1, s. 4-8. Obsah čísla

Karcinomem prsu onemocní v naší republice každoročně kolem 6000 žen. V Evropské unii je karcinom prsu nejčastější onkologickou diagnózou, s 429 900 případy diagnostikovanými nově za rok tvoří téměř třetinu (28,9 %) evropské nádorové incidence žen. Skríninková opatření a zavedení nových léčebných možností zajišťuje i přes stoupající incidenci onemocnění jeho stabilizovanou mortalitu. Je nepochybné, že karcinom prsu je značně heterogenní skupina onkologických onemocnění, a odhad jeho prognózy podle klinických a klasických histologických markerů je vzhledem k tomu nepřesný a volba správné léčby obtížná. Dosavadní léčebné možnosti zaměřené na likvidaci dělících se nádorových, ale – bohužel – částečně i zdravých buněk přinášely do terapie zhoubných chorob velmi málo individuálního zacílení. Biologická léčba zaměřená proti určitému terči na povrchu nádorových buněk by měla působit selektivně proti nádoru při ušetření zdravých tkání. Je tedy pochopitelné, že by měla být využitá ve všech fázích onkologické terapie, tedy i v neoadjuvanci.(1)

Neoadjuvantní léčba je systémová onkologická terapie předřazená lokálnímu zákroku vedoucímu k likvidaci zhoubného nádoru. Výsledky klinických studií dokazují, že předoperační chemoterapie je biologicky příznivější pro organismus než pooperační a znamená stejný přínos v zlepšení celkového přežití jako léčba adjuvantní. Neoadjuvantní léčba může zmenšit původní nádor tak, že pacientka nemusí podstoupit ablaci, ale je možné provést prs šetřící výkon. Klinické hodnocení změny velikosti nádoru a obdobné hodnocení pomocí zobrazovacích metod umožňuje včas detekovat rezistenci nádoru k zvolené léčbě a tím se vyvarovat podání neúčinně léčby, která by pacienta mohla poškodit nežádoucí toxicitou. Časné podání systémové léčby umožní dobrou distribuci léku do nádoru skrze intaktní cévní zásobení.

Hlavní indikací neoadjuvantních přístupů je lokálně pokročilý nádor. Ten se může prezentovat v řadě klinických variant: jako velký primární nádor (> 5 cm), postižení regionálních uzlin nádorem (L1-3), prorůstání do stěny hrudníku nebo kůže, ulcerace, satelitní kožní ložiska, inflamatorní karcinom prsu.

Neoadjuvantní terapie je obvykle součástí multimodální léčby. V průměru 75 % žen dosáhne indukční léčbou významné odpovědi primárního nádoru a skoro polovina z nich dokonce tzv. zobrazovací remise, tedy stavu, kdy na zobrazovacích metodách není nádor detekovatelný. Polovina až dvě třetiny nemocných v zobrazovací remisi patří mezi ty šťastné pacientky, u kterých může patolog konstatovat při histologickém vyšetření takzvanou patologickou kompletní remisi, tedy úplné vymizení invazivního nádoru z prsu a spádových uzlin. Neoadjuvantní chemoterapie může změnit klinicky pozitivní postižení axilárních uzlin na patologicky negativní (pN0), což se podle výsledků klinických studií podaří ve 23-38 % (83-85).

Řada studií také dokládá statisticky významnou souvislost mezi dosažením patologické kompletní remise a prodloužením doby bez nemoci (DFS - disease free survival) i celkového přežití (OS – overall survival). Pacientky s negativitou původně pozitivních uzlin po neoadjuvantní chemoterapii dopadají lépe než pacientky s pozitivními uzlinami, přičemž riziko rekurence a smrti roste proporcionálně s počtem reziduálních patologických uzlin (tabulka 1).(2)

Vliv neoadjuvantní léčby na celkové přežití

Odpověď primárního nádoru i uzlinového postižení je předpokládanou analogií účinku systémové adjuvantní léčby na případné vzdálené metastázy. Dosažení patologické kompletní remise (pCR) po neoadjuvanci je významným úspěchem, protože dává nemocným naději na úplnou úzdravu a v případě, že pacientka má nádor s paralelním způsobem metastazování, pak je neoadjuvantní léčba jedinou možností, která u této nemocné může vést k uzdravení. Proto také probíhá řada klinických studií, které mají vytipovat ty léčebné režimy, které vedou k vyšší pravděpodobnosti dosažení kompletní patologické remise.(3)

Neoadjuvantní terapie byla původně spojovaná pouze s nutnou předoperační léčbou nádoru prsu nevhodného k operaci. Především nádoru většího než 5 cm, s rozsáhlým postižením regionálních uzlin, přímým šířením do stěny hrudní nebo kůže, s ulcerací či inflamatorním typem nádoru, tedy inoperabilního nádoru bez vzdálených metastáz. Revize TNM klasifikace z roku 2002 reklasifikovala metastázy do stejnostranných supraklavikulárních lymfatických uzlin jako lokálně pokročilý nádor (N3) spíše než metastatické onemocnění. Takový pacient může dosáhnout remise i s využitím lokoregionální léčby v kombinaci s chemoterapií a jeho období bez nemoci (DFS) i celkové přežití (OS) je bližší pacientkám ve stadiu IIIB než ve stadiu IV(5). Přestože se vlivem zavedení mamárního skríninku snižuje počet nově diagnostikovaných lokálně pokročilých nádorů prsu, zůstává lokálně pokročilé onemocnění stále významným problémem. Na základě amerických údajů jsou lokálně pokročilé nádory diagnostikovány skríninkovou mamografií jen v 5 %, ale v rámci všech nově zjištěných nádorů tvoří tato kategorie 30-50 %. Primární inflamatorní karcinom prsu (IBC) je relativně vzácný typ (0,5-2 %) invazivního nádoru prsu(6). Na rozdíl od lokálně pokročilých nádorů jeho incidence stoupá a ukrajuje větší podíl pokročilých onemocnění. Prognóza proti nezánětlivé formě nádoru onemocnění je horší (průměrné přežití 2,9 vs. 6,4 roku). Pro diagnózu je typický klinický nález zánětlivého obrazu nádoru (zarudnutí, zvýšená teplota kůže, otok), histologicky potom invaze nádorových buněk do kožních lymfatických cév. Některá data naznačují, že přítomnost klinického obrazu inflamatorního karcinomu prsu spolu s invazí do lymfatických cest kůže znamená horší prognózu, ale podle NCI SEER databáze 3 648 žen s inflamatorním karcinomem prsu léčených mezi lety 1988 a 2000 nevykazovala přítomnost jenom klinického nálezu nebo patologického postižení lymfatických kožních cév či kombinace obojího rozdíl v průměrném přežití (medián přežití 2,3 vs. 3 vs. 2,9 roku, p = 0,058).(4)

Neoadjuvantní biologická léčba

Trastuzumab

Trastuzumab se váže na extracelulární juxtamembranózní doménu receptoru HER2 a inhibuje proliferaci a přežití buněk s HER2 overexpresí. Účinek léku se projevuje jako na protilátce závislá buněčná toxicita proti buňkám s overexpresí HER2. Poškození buněk, které se vlivem trastuzumabu zastaví v G1 fázi buněčného cyklu, ovlivňuje negativně jejich proliferaci. Dalším mechanismem účinku je downregulace HER2/neu, která vede k přerušení dimerizace receptoru a narušení signalizační kaskády, P27Kip1 není fosforylován a tedy není schopen vniknout do jádra a inhibovat aktivitu cyklindependentní kinázy cdk2 (obrázek 1). To opět zastavuje buněčný cyklus nádorových buněk. Trastuzumab inhibuje také angiogenezi indukcí antiangiogenních faktorů a supresí produkce proangiogenních cytokinů. Důvodem neregulovaného růstu nádorových buněk je i proteolytické rozštěpení HER2/neu, které vede k uvolnění extracelulární domény. Trastuzumab inhibuje i tuto z nádorových buněk uvolněnou ektodoménu. Kromě toho mohou existovat ještě další možné mechanismy proitnádorové aktivity trastuzumabu indukující regresi nádoru.(1)

 

Prověření účinnosti trastuzumabu ve studiích u pacientek s metastatickým HER2 pozitivním karcinomem prsu a příznivé ovlivnění celkového přežití nemocných při zařazení trastuzumabu do adjuvance je důvodem rutinního používání trastuzumabu v obou těchto indikacích.(8)

Neoadjuvantní podání trastuzumabu

Podání trastuzumabu v neoadjuvanci je ale stále opomíjeným terapeutickým přístupem, přestože první výsledky studie NOAH (Neo-Adjuvant Herceptin) byly publikovány už v roce 2008. Do studie bylo zařazeno 327 pacientek s lokálně pokročilým karcinomem prsu. Pacientky byly randomizovány do tří skupin. V prvních dvou skupinách byly HER2 pozitivní pacientky léčeny režimem paclitaxel + doxorubicin 3x, dále paclitaxel 4x a režimem CMF 3x s konkomitantním podáním trastuzumabu nebo bez něj Do třetí skupiny byly zařazovány HER2 negativní pacientky léčené stejným chemoterapeutickým schématem bez trastuzumabu. V analýze bylo hodnoceno 228 HER2 pozitivních pacientek a 99 pacientek HER2 negativních.(9) Přidání trastuzumabu do kombinace signifikantně zvýšilo procento dosažených pCR (43 % vs. 23 %, p = 0,002). Třicet procent zařazených pacientek mělo inflamatorní karcinom prsu; rozdíl v počtu dosažených pCR byl výraznější u pacientek HER2 pozitivních (39 % vs. 20 %, p = 002). (10) K neoadjuvantní chemoterapii s antracykliny a taxany byl přidán trastuzumab, tříletá doba bez známek nemoci byla ve skupině s kombinací 70 % ve srovnání s 53 % ve skupině s chemoterapií samotnou, to znamená, že relativní riziko rekurence bylo po přidání trastuzumabu téměř poloviční (hazard ratio 0,56; p = 0,006). Po přidání trastuzumabu dosáhlo patologické kompletní remise téměř 2x více nemocných než s chemoterapií samotnou (43 % vs. 23 %; p = 0,002). Celková odpověď byla také vyšší ve skupině s kombinací – 89 % vs. 77 % (p = 0,02). Pacientky s HER2 pozitivním nádorem s neoadjuvantní chemoterapií s trastuzumabem měly lepší celkové přežití (89 % vs. 77 %; p = 0,02). Z přidání trastuzumabu profitovaly všechny skupiny pacientek, nemocné s inflamatorním karcinomem, hormonálně dependentním, s negativními hormonálními receptory i ty, které nedosáhly patologické kompletní remise. Léčba byla dobře tolerovaná s únosnou kardiotoxicitou, která byla podobná kardiotoxicitě v adjuvanci. Dvě pacientky měly klinicky významné srdeční selhání (1,7 %; 95% CI 0,5-6,0) dobře odpovídající na léčbu a dvě měly asymptomatické významné snížení funkce levé komory.(11)

Bezpečnost a snášenlivost trastuzumabu

Ačkoliv se zpočátku kardiotoxicita trastuzumabu zdála podobná jako kardiotoxicita antracyklinů, ukázalo se, že je většinou méně závažná a snadněji se spontánně upravuje a způsobuje vzácně selhání srdce vedoucí ke smrti pacienta. Dlouhý poločas trastuzumabu poněkud komplikuje reparaci srdeční insuficience. Pokud je selhávání symptomatické, je třeba pacienty léčit srdečními glykosidy a diuretiky. Vysazení nebo pokračování v léčbě trastuzumabem musí lékař vždy velmi opatrně individuálně posoudit. Stejně tak není jednoznačně předepsán skrínink a léčba trastuzumabem indukované kardiomyopatie, liší se případ od případu. Postupně se ale standardizuje monitorace LVEF, která je doporučena v intervalu 8-16 týdnů. Pokles LVEF vyžaduje častější kontroly. Podobný algoritmus preventivních kontrol dodržují i studie s podáním trastuzumabu v adjuvanci. Pozorně je třeba vážit indikaci léčby u pacientek s anamnézou kardiálního onemocnění, rizikovými faktory (nekontrolovaná arytmie, léčená angina pectoris, klinicky významná chlopenní vada, známky IM na EKG, nekontrolovaná hypertenze). Dále je relativní kontraindikací LVEF < 50 % a vysoká kumulativní dávka antracyklinů v anamnéze.(11)

Další neoadjuvantní studie s trastuzumabem

GeparQuinto je první randomizovaná přímá studie fáze III Herceptinu proti lapatinibu s neoadjuvantní léčbou založenou na antracyklinu a taxanu u pacientek s neléčeným HER2 pozitivním časným nebo lokálně pokročilým karcinomem prsu. Kompletní patologická odpověď (bez zbytkového nádoru v prsu) byla výrazně vyšší ve skupině herceptinu než ve skupině lapatinibu (50,4 % vs. 35,2 %, p < 0,05). Procento pacientek, které musely léčbu přerušit, bylo vyšší ve skupině lapatinibu, což naznačuje, že režim herceptinu plus chemoterapie je obecně lépe snášen. NeoALTTO je randomizovaná, mezinárodní, multicentrická studie srovnávající účinek lapatinibu, Herceptinu a jejich kombinaci plus paclitaxelu v neoadjuvantním podání v léčbě HER2 pozitivního invazivního a operabilního karcinomu prsu. Mezi pacientkami, kterým byl podáván Herceptin plus chemoterapie, byla míra pCR 29,5 % v porovnání s 24,7 % u pacientek, kterým byl podáván lapatinib plus chemoterapie.

Potvrzení pCR u pacientek, kterým byl podáván Herceptin, lapatinib plus chemoterapie, bylo u 51,3 %, což bylo výrazně více než u Herceptinu a chemoterapie (p = 0,0001).

Incidence průjmu třetího a vyššího stupně, zhoršení jaterních funkcí, neutropenie a kožních problémů byla vyšší ve skupině lapatinibu a chemoterapie v porovnání se skupinou Herceptinu a chemoterapie. Léčba nebyla dokončena podle plánu u 34 % pacientek ve skupině lapatinibu plus chemoterapie, u 39 % ve skupině Herceptinu, lapatinibu plus chemoterapie a pouze u 8 % ve skupině Herceptinu plus chemoterapie.

Kombinace Herceptinu a lapatinibu plus paclitaxelu vedla v této studii k nejvyššímu léčebnému benefitu.(12)

Praktická doporučení:

  1. U HER2+ pacientek může neoadjuvantní léčba s trastuzumabem kromě velikosti nádoru a jeho operability příznivě ovlivnit cirkulující nádorové buňky a mikrometastázy nádoru, její účinek na nádor lze dobře dokumentovat zobrazovacími metodami.
  2. Možnost zařadit do neoadjuvantní léčby trastuzumab výrazně zlepšuje naději na dosažení patologické kompletní remise (pCR).
  3. Dosažení patologické kompletní remise má pro nemocnou zásadní prognostický význam.
  4. Zahájení biologické léčby co nejdříve přináší HER2+ nemocným největší prospěch, proto je třeba znát HER2 pozitivitu již při vyšetření diagnostické punkce nádoru.

Závěr:

  1. Pro některé vybrané pacientky s prognosticky nepříznivým karcinomem prsu (například HER2+), který ale bude pravděpodobně dobře reagovat na systémovou terapii, je výhodné zahájit terapii karcinomu neoadjuvantní léčbou.
  2. Z toho důvodu je také důležité, aby každý nově diagnostikovaný karcinom prsu posoudil mamární tým, ve kterém je zastoupen onkolog, radioterapeut, patolog, radiodiagnostik a chirurg, eventuelně gynekolog, kteří se na léčebném postupu společně domluví.
  3. Pokud je pacientka léčená neoadjuvantní systémovou léčbou, měla by z důvodů naděje na dosažení pCR využít všechny systémové možnosti léčby, které dovoluje typ jejího nádoru. To znamená, že chemoterapii, kterou by absolvovala jako adjuvantní, dostane celou neoadjuvantně, nejen její část, kterou se například dosáhne operability.
  4. Nemocná by měla stejně tak absolvovat i biologickou terapii trastuzumabem (při HER2+ nádoru), nejlépe již před operací, protože čím dříve se léčba uplatní, tím lepší prognózu jí zajistí.

Literatura

  1. Hortobagyi GN, Sinigletary SE, Strom EA. Treatment of locally advanced and inflammatory breast cancer. In: Diseases of the Breast. Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne CK (Eds). 2nd Ed, Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2000.
  2. Hudis CA. Trastuzumab – Mechanism of Action and Use in Clinical Practice. N Engl J Med 2007(July 5);357:39.
  3. Baselga J. Treatment of HER2-overexpressing breast cancer. Ann Oncol 2010;21 Suppl 7:vii36-40.
  4. Loi S, de Azambuja E, Pugliano L, Sotiriou C, Piccart MJ. HER2-overexpressing breast cancer: time for the cure with less chemotherapy? Curr Opin Oncol 2011;23(6):547-558.
  5. Callahan R, Hurvitz S. Human epidermal growth factor receptor-2-positive breast cancer: Current management of early, advanced, and recurrent disease. Curr Opin Obstet Gynecol 2011;23(1):37-43.
  6. Petrelli F, Borgonovo K, Cabiddu M, Ghilardi M, Barni S. Neoadjuvant chemotherapy and concomitant trastuzumab in breast cancer: a pooled analysis of two randomized trials. Anticancer Drugs 2011;2:128-135.
  7. Guarneri V, Barbieri E, Dieci MV, Piacentini F, Conte P. Anti-HER2 neoadjuvant and adjuvant therapies in HER2 positive breast cancer. Cancer Treat Rev 2010;36 Suppl 3:S62-S66.
  8. Chang HR Trastuzumab-based neoadjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer. Cancer 2010;116(12):2856-2867.
  9. Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, et al. Neoadjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer: primary efficacy analysis of the NOAH trial [abstract]. Cancer Res 2009;69(2 suppl). Abstract 31.
  10. Gianni L, Eiermann W, Pusztai, et al. Biomarkers as potential predictors of pathologic complete response (pCR) in the NOAH trial of neoadjuvant trastuzumab in patients (pts) with HER2-positive locally advanced breast cancer (LABC) [abstract]. J Clin Oncol 2008;26(15S):8s. Abstract 504.
  11. Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, Manikhas A, Lluch A, Tjulandin S, Zambetti M, Vazquez F, Byakhow M, Lichinitser M, Climent MA, Ciruelos E, Ojeda B, Mansutti M, Bozhok A, Baronio R, Feyereislova A, Barton C, Valagussa P, Baselga J. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet 2010;375(9712):377-384.
  12. Saini KS, Azim HA Jr, Metzger-Filho O, Loi S, Sotiriou C, de Azambuja E, Piccart M. Beyond trastuzumab: new treatment options for HER2-positive breast cancer. Breast 2011; Suppl 3:S20-S27.

Zdroj: TESAŘOVÁ, PETRA. Místo biologické léčby trastuzumabem v neoadjuvantní terapii karcinomu prsu. Breast Cancer News : časopis pro odborníky ve zdravotnictví. Leden 2012, 2, 1, s. 4-8. Obsah čísla

Související články

Breast Cancer News - leden 2012 (roč. 2, č. 1)

První číslo druhého ročníku časopisu pro odborníky, který se věnuje novinkám v incidenci, prevalenci, léčbě a prevenci karcinomu prsu.

Anti-VEGF terapie, i přes skepticismus a omezení regulačními úřady USA, zůstává nadále jednou z možností terapie karcinomu prsu. Je potřeba dále prohlubovat preklinické a klinické zkušenosti a definovat podskupiny pacientek s optimálním účinkem této terapie a vlivem na OS. Je rovněž nutné určit, jaké onemocnění léčit anti-VEGF terapií (neoadjuvantní, adjuvantní, metastatické) a s jakým nejúčinnějším chemoterapeutickým režimem (látka, dávka, schéma, délka podávání). Je nezbytný další výzkum a validace prognostických a prediktivních biomarkerů a v neposlední řadě pak dlouho diskutovaná a stále nerealizovaná změna pohledu na uspořádání a hodnocení klinických studií u metastatických onemocnění (zahrnutí parametrů kvality života, skutečný klinický benefit, atd.).

Výsledky studií jsou velmi přesvědčivé, přestože detailní mechanismus účinku trastuzumabu v CNS není znám. Dříve se soudilo, že tato protilátka neprochází hematoencefalickou bariérou. Novější data ukazují, že při radioterapii mozku dochází vlivem ionizujícího záření k jejímu porušení a k výraznému růstu koncentrace trastuzumabu v mozkové tkáni.