Pokračování v léčbě trastuzumabem i při progresi: analýza celkové doby přežívání ve studii GBG 26/BIG 3-05 fáze III zahrnující pacientky s HER2-pozitivním karcinomem prsu

Autoři v úvodu článku shrnují současné poznatky o postavení trastuzumabu v léčbě HER2-pozitivního karcinomu prsu. Zavedení trastuzumabu do léčby této skupiny nádorů výrazně zlepšilo léčebné výsledky.

Zdroj: PETRÁKOVÁ, KATARÍNA. Pokračování v léčbě trastuzumabem i při progresi: analýza celkové doby přežívání ve studii GBG 26/BIG 3-05 fáze III zahrnující pacientky s HER2-pozitivním karcinomem prsu. Breast Cancer News : časopis pro odborníky ve zdravotnictví. Leden 2012, 2, 1, s. 11-12. Obsah čísla

Pacientky s HER2 pozitivním karcinomem prsu léčené trastuzumabem mají lepší prognózu než pacientky s HER2-negativním karcinomem prsu. V klinických studiích bylo prokázané, že pokračující blokáda HER2 receptoru i po progresi při léčbě trastuzumabem má své opodstatnění a má lepší léčebné výsledky než léčba bez HER2 blokády. Jedna z prvních studií, která tento předpoklad potvrdila, byla klinická studie fáze III GBG 26/BIG 3-05. Ve studii byly pacientky s progresí při léčbě trastuzumabem dál léčeny kombinací trastuzumabu a capecitabinu nebo capecitabinem samotným. K podobným závěrům dospěla i klinická studie EGF100151, ve které byla srovnávaná léčba inhibitorem tyrozinkinázové části receptorů HER1 a HER2 samotným nebo v kombinaci s capecitabinem. Podobný návrh měla třetí studie, ve které byly pacientky s progresí při léčbě trastuzumabem léčeny dál kombinací trastuzumabu s lapatinibem nebo lapatinibem samotným. Pacientky léčené kombinací měly signifikantně lepší přežívání bez progrese onemocnění a hraničně signifikantně prodlouženou celkovou dobu přežívání. To stejné potvrdila i studie s pertuzumabem, protilátkou inhibující dimerizaci receptorů HER2 a HER3. Pacientky léčené kombinací protilátek trastuzumab a peruzumab měly signifikantně vyšší četnost klinického přínosu léčby (až 50 %) ve srovnání s pacientkami léčenými pouze pertuzumabem. Vzhledem k tomu, že studie GBG 26 je dosud jedinou randomizovanou klinickou studií, v níž byla zkoumána účinnost trastuzumabu podávaného přes progresi v kombinaci s chemoterapií, provedli autoři studie prospektivní sběr dalších údajů o následné léčbě a celkovém přežívání u pacientek zařazených do studie a jejich novou analýzu.

Plánovaný počet zařazených pacientek do studie byl 482. Studie však byla zastavena po zařazení 156 pacientek pro malý nábor po registraci lapatinibu v EU v dané indikaci. Absolutní rozdíl v mediánu doby přežívání bez progrese onemocnění byl 2,6 měsíce ve prospěch pacientek léčených kombinací s trastuzumabem (p = 0,034). Výsledky byly publikované von Mikwitzem v JCO v roce 2009. V době aktualizace výsledků byly kromě analýzy primárního cíle (přežívání bez progrese onemocnění) plánované další 4 analýzy podskupin pacientek:

  • porovnat celkovou dobu přežívání v obou větvích u podskupiny pacientek s klinickou odpovědí (úplná nebo částečná odpověď)
  • porovnat celkovou dobu přežívání v obou větvích u podskupiny pacientek s klinickým přínosem (klinická odpověď nebo stabilizace nemocnění)
  • porovnat celkovou dobu přežívání pouze u pacientek, které pokračovaly v léčbě třetí linie bez překřížení obou větví studie
  • porovnat dobu přežívání po progresi (dobu mezi progresí po studiové léčbě a jakýmkoliv úmrtím)

Při nové analýze nebyl nalezen statisticky významný rozdíl v celkové době přežívání pacientek léčených ve studii trastuzumabem a bez trastuzumabu, i když doba do progrese onemocnění v primární analýze byla signifikantně delší (obrázek č. 2 z textu). Ke stejným výsledkům autoři dospěli při analýze podskupin pacientek s dosaženou klinickou odpovědí a klinickým přínosem. Téměř polovina pacientek, které nebyly ve studii léčeny trastuzumabem, byla po skončení studie léčená inhibitory HER2, co se dalo očekávat. Vzhledem k tomu byly provedeny analýzy dvou dalších podskupin pacientek. Ale ani u pacientek, které během léčby třetí linie pokračovaly v léčbě inhibitory HER2 nebo bez nich (podle iniciální randomizace), nebyl pozorován rozdíl v celkové době přežívání. Nebyl nalezen rozdíl ani v mediánu doby přežívání po progresi onemocnění mezi těmito skupinami pacientek. Je nutné však říct, že statistická síla této analýzy byla omezena malým celkovým počtem nemocných v těchto podskupinách (n = 31). Zajímavé bylo ovšem zjištění, že když autoři provedli analýzu doby přežívání podle podané léčby třetí linie, zjistili, že pacientky, které byly v rámci třetí linie léčeny trastuzumabem, měly delší dobu přežívání než pacientky, které léčbu inhibitory HER2 v třetí linii neměly (obrázek č. 5 z textu). Nejlepší přežívání měla skupina pacientek, která byla v druhé i třetí linii léčby léčena inhibitory HER2 (26,7 měsíce).

I když studie GBG 26 neprokázala v konečné analýze prodloužení celkové doby přežívání u pacientek, které pokračovaly v léčbě trastuzumabem i po progresi při léčbě, analýza podskupin pacientek podporuje racionálnost v pokračování této léčby. V současné době probíhá diskuse o tom, které výsledné ukazatele je vhodné sledovat u pacientek s pokročilým karcinomem prsu. Doba přežití bez progrese onemocnění a doba do progrese se zdají být racionálními ukazateli účinnosti léčby z toho důvodu, že jsou v porovnání s celkovou dobou přežívání méně ovlivňovány jinými příčinami úmrtí a léčbou po skončení studiové léčby.

Komentář

Trastuzumab je jeden z nejúčinnějších léků v léčbě karcinomu prsu. Není pochybností, jak léčit HER2 pozitivní pacientky v první linii léčby. Na základě dostupných údajů z klinických studií však nelze dát jednoznačné doporučení, jak léčit pacientky po progresi při léčbě trastuzumabem. Jednou možností je pokračovat v léčbě trastuzumabem při změně chemoterapie nebo kombinací lapatinibu a capecitabinu. Uvedené léčebné možnosti nebyly vzájemně srovnávány v žádné klinické studii. Tento fakt zohledňují i nová evropská doporučení pro léčbu metastatického karcinomu prsu publikovaná v říjnovém suplementu Annals of Oncology. Oba postupy považují za přijatelné. Výsledky preklinických i klinických studií podporují snahu podávat léčbu inhibitory HER2 receptoru co nejdéle. Vzhledem k tomu, že trastuzumab patří k nejlépe tolerovaným biologickým lékům u solidních nádorů, může mít pokračování v léčbě trastuzumabem pouze se změnou cytostatika své výhody. Pro pacientky s metastázami v CNS může být výhodou naopak léčba lapatinibem vzhledem k dobrému průniku léčiva hematoencefalickou bariérou. Zajímavá je práce švýcarských autorů (Huober J. et al) publikovaná v loňském říjnovém čísle časopisu Breast. Autoři provedli analýzu léčby metastatického karcinomu prsu po progresi při léčbě trastuzumabem v roce 2007 v šesti onkologických centrech ve Švýcarsku. Zjistili, že z 68 pacientek s progresí při léčbě trastuzumabem, které byly dál léčeny, bylo 67 léčeno trastuzumabem. Pouze jedna pacientka byla léčena kombinací lapatinibu a capecitabinu.

Zdroj: PETRÁKOVÁ, KATARÍNA. Pokračování v léčbě trastuzumabem i při progresi: analýza celkové doby přežívání ve studii GBG 26/BIG 3-05 fáze III zahrnující pacientky s HER2-pozitivním karcinomem prsu. Breast Cancer News : časopis pro odborníky ve zdravotnictví. Leden 2012, 2, 1, s. 11-12. Obsah čísla

Související články

Breast Cancer News - leden 2012 (roč. 2, č. 1)

První číslo druhého ročníku časopisu pro odborníky, který se věnuje novinkám v incidenci, prevalenci, léčbě a prevenci karcinomu prsu.

Anti-VEGF terapie, i přes skepticismus a omezení regulačními úřady USA, zůstává nadále jednou z možností terapie karcinomu prsu. Je potřeba dále prohlubovat preklinické a klinické zkušenosti a definovat podskupiny pacientek s optimálním účinkem této terapie a vlivem na OS. Je rovněž nutné určit, jaké onemocnění léčit anti-VEGF terapií (neoadjuvantní, adjuvantní, metastatické) a s jakým nejúčinnějším chemoterapeutickým režimem (látka, dávka, schéma, délka podávání). Je nezbytný další výzkum a validace prognostických a prediktivních biomarkerů a v neposlední řadě pak dlouho diskutovaná a stále nerealizovaná změna pohledu na uspořádání a hodnocení klinických studií u metastatických onemocnění (zahrnutí parametrů kvality života, skutečný klinický benefit, atd.).

Výsledky studií jsou velmi přesvědčivé, přestože detailní mechanismus účinku trastuzumabu v CNS není znám. Dříve se soudilo, že tato protilátka neprochází hematoencefalickou bariérou. Novější data ukazují, že při radioterapii mozku dochází vlivem ionizujícího záření k jejímu porušení a k výraznému růstu koncentrace trastuzumabu v mozkové tkáni.