Retreatment trastuzumabem po progresi na sekvenčně podáváném trastuzumabu a lapatinibu u pacientek s metastatickým HER2-pozitivním karcinomem prsu

U metastatického HER2-pozitivního karcinomu prsu existují teoretické a preklinické předpoklady pro účinnost retreatmentu trastuzumabem po progresi na trastuzumabu a lapatinibu. Nyní jsou konečně k dispozici i výsledky prvních retrospektivních klinických analýz, v nichž retreatment trastuzumabem přinesl významný klinický prospěch vybraným nemocným v této klinické situaci.

Zdroj: BÜCHLER, TOMÁŠ. Retreatment trastuzumabem po progresi na sekvenčně podáváném trastuzumabu a lapatinibu u pacientek s metastatickým HER2-pozitivním karcinomem prsu. Breast Cancer News : časopis pro odborníky ve zdravotnictví. Leden 2012, 2, 1, s. 22-24. Obsah čísla

Řada výsledků studií a klinická zkušenost svědčí o důležitosti trvalé HER2 blokády u pacientek s metastatickým, HER2-pozitivním karcinomem prsu.(1-9) V současnosti jsou pro rutinní klinické použití dostupné dva léky s rozdílným mechanismem účinku a místem zásahu HER2 kaskády, trastuzumab a lapatinib.

Po progresi na léčbě trastuzumabem většina kliniků volí změnu HER2 blokátoru na lapatinib, zpravidla v kombinaci s kapecitabinem.(3) Tato volba je zdůvodněná jiným místem zásahu lapatinibu, který blokuje tyrozinkinázovou aktivitu HER2 intracelulárně. Vzhledem k předpokladu, že lapatinib jako malá molekula proniká hematoencefalickou membránou lépe než monoklonální protilátka trastuzumab, je častou volbou při mozkových metastázách, k nimž u HER2-pozitivních nádorů dochází často. Lapatinib však také indukuje stabilizaci a akumulaci inaktivních molekul

HER2 receptoru na cytoplazmatické membráně, a tím by mohl resenzitizovat nádorové buňky k léčbě trastuzumabem.(10) Podobné zdůvodnění má i kombinovaná terapie trastuzumabem/lapatinibem po progresi na trastuzumabu, s níž byly dosaženy dobré výsledky ve studii fáze III,(2) která je ale finančně mimořádně náročná. Není jisté, zda má u metastatického karcinomu prsu klinický význam také anti-HER1 aktivita lapatinibu.

Gori a spolupracovníci v roce 2011 publikovali zajímavou retrospektivní studii, v níž zkoumali účinnost a bezpečnost retreatmentu trastuzumabem po progresi na trastuzumabu a lapatinibu podávaných v sekvenci.(11)

Soubor nemocných tvořilo 69 pacientek. Z nich 74 % mělo viscerální metastázy a 23 % metastázy do mozku. Pacientky byly předléčené trastuzumabem a lapatinibem s průměrnou délkou anti- HER2 terapie 2 roky a také různými režimy chemoterapie. Trastuzumab byl v rámci retreatmentu podáván u 65 z 69 pacientek (94 %) v kombinaci s chemoterapií, nejčastěji s taxany, vinorelbinem, gemcitabinem či platinou. Procento nemocných léčených kombinovanou chemoterapií není v práci uvedeno.

61/69 (84 %) pacientek mělo měřitelnou nemoc podle kritérií RECIST. Výsledkem retreatmentu byla 1 kompletní remise (CR, 2 %), 18 parciálních remisí (PR, 29 %) a 10 stabilizací nádorové nemoci na dobu minimálně 6 měsíců (SD, 14 %). Celkové procento nádorových regresí (ORR) dosáhlo 31 % (95% interval spolehlivosti (CI, 21-44 %). Klinický prospěch z léčby (t.j. CR, PR nebo SD) mělo 47 % pacientek (95% CI 35-60 %). Medián trvání léčebné odpovědi byl 8,1 měsíce (95% CI 5,5-10,7 měsíce). Medián doby do progrese dosáhl 4,9 měsíce (95% CI 4,2-5,6 měsíce) a medián celkového přežití (OS) 19,4 měsíce (95% CI 14,0-25,0 měsíce), což lze v této podskupině nemocných považovat za vynikající výsledek.

OS bylo podle očekávání nejhorší v podskupině nemocných s metastázami v centrálním nervovém systému (CNS). Významným prediktorem úspěchu terapie byla předchozí dobrá odpověď na léčbu lapatinibem.

V multivariabilní analýze byly nejvýznamnějšími negativními faktory pro OS přítomnost viscerálních metastáz nebo metastáz do CNS a nedosažení léčebné odpovědi na retreament trastuzumabem. Zajímavá je analýza výskytu nežádoucích účinků, které nebyly časté, i když v retrospektivních studiích bývá incidence toxicit zpravidla podhodnocená. Kardiotoxicita byla hlášena u dvou pacientek, které byly kromě trastuzumabu a lapatinibu předléčené také antracyklinem a taxány. U jedné nemocné (1,4 %) došlo k symptomatickému snížení ejekční frakce levé komory, které se ovšem podařilo zvládnout terapií ACEI a betablokátorem.(11)

Dosud bylo publikováno několik observačních i randomizovaných studií, které většinou prokazují lepší přežití u nemocných s metastatickým HER2-pozitivním karcinomem prsu, u nichž pokračování v HER2 blokádě vedlo ke zlepšení přežití.(1-9) V jedné ze studií bylo nicméně přežití pacientek progredujících na trastuzumabu stejné bez ohledu na to, zda v trastuzumabu pokračovaly, či nikoli.(12)

Možnosti terapie pacientek s progresí na trastuzumabu a lapatinibu se v nejbližší době pravděpodobně rozšíří. Ve studiích fáze II je zkoumána řada HER2 inhibitorů pro nemocné s progresí na terapii trastuzumabem. Patří mezi ně perorální multikinázový inhibitor neratinib,(13) mTOR inhibitor everolimus podávaný v kombinaci s paklitaxelem a trastuzumabem,(14) inhibitor heat shock proteinu 90 tanespimycin v kombinaci s trastuzumabem(15) a trastuzumab- DM1, v němž je na molekulu trastuzumabu navázáno cytostatikum maytensin. Trastuzumab-DM1 již byl zkoušen u nemocných s progresí na trastuzumabu i lapatinibu, ale léčebná odpověď i doba do progrese byly podobné jako v retrospektivní studii Goriho a spolupracovníků s trastuzumabem samotným.(11,16) Nejblíže k registraci pro nemocné progredující na trastuzumabu má zřejmě monoklonální protilátka pertuzumab s již pozitivními daty ze studie fáze III, a to v kombinaci s trastuzumabem.(17)

Dosud existují jen dvě menší retrospektivní studie zabývající se retreatmentem trastuzumabem po progresi na trastuzumabu a lapatinibu.( 11, 18) Výsledky obou jsou podobné, s procentem CR+PR+SD kolem 50 % a mediánem PFS přibližně 4-5 měsíců.

Z výsledků retrospektivních analýz se zdá, že největší prospěch z retreatmentu trastuzumabem budou mít ty nemocné, které byly vysoce responzivní na předchozí linie anti-HER2 terapie. Populace pacientek, u nichž je retreatment trastuzumabem po progresi na lapatinibu možný, je nicméně poměrně malá. I ve studii Goriho a spolupracovníků to bylo jen 69 pacientek (41 %) ze 169 léčených lapatinibem, jejichž záznamy měli výzkumníci k dispozici.(11) Důvodem je, že mnoho pacientek po progresi v této fázi terapie již není schopných aktivní onkologické léčby kvůli zhoršenému celkovému stavu a funkcím vitálních orgánů.

Z výše uvedených studií vyplývá, že HER2 zůstává validním terapeutickým cílem i po progresi na léčbě trastuzumabem a lapatinibem. Retreatment trastuzumabem má v této situaci šanci na úspěch u přibližně 40-50 % vybraných pacientek v dobrém klinickém stavu. Optimální sekvence HER2 inhibitorů u metastatického karcinomu prsu zatím není známá, ale pravděpodobně bude záviset na konkrétních mechanismech rezistence, které se uplatňují u dané pacientky.

Literatura

  1. von Minckwitz A, du Bois A, Schmidt M, et al. Trastuzumab beyond progression in human epidermal growth factor receptor 2-positive advanced breast cancer: a German Breast Group 26/Breast International Group 03-05 Study. J Clin Oncol 2009;27:1999-2006.
  2. Blackwell KL, Burstein HJ, Storniolo AM, et al. Randomized study of lapatinib alone or in combination with trastuzumab in women with ErbB2-positive, trastuzumab-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2010;28:1124-1130.
  3. Geyer CE, Forster J, Lindquist D, et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2006;355:2733-2743.
  4. Fountzilas G, Razis E, Tsavdaridis D, et al. Continuation of trastuzumab beyond disease progression is feasible and safe in patients with metastatic breast cancer: a retrospective analysis of 80 cases by Hellenic Cooperative Oncology Group. Clin Breast Cancer 2003;4:120-125.
  5. Tripathy D, Slamon DJ, Cobleigh M, et al. Safety of treatment of metastatic breast cancer with trastuzumab beyond disease progression. J Clin Oncol 2004;22:1063-1070.
  6. Gelmon KA, Mackey J, Verma S, et al. Use of trastuzumab beyond disease progression: observations from a retrospective review of case histories. Clin Breast Cancer 2004;5:52-58.
  7. Stemmler HJ, Kahlert S, Siekiera W, et al. Prolonged survival of patients receiving trastuzumab beyond disease progression for HER2 overexpressing metastatic breast cancer (MBC). Onkologie 2005;28:582-586.
  8. Cancello G, Montagna E, D’Agostino D, et al. Continuing trastuzumab beyond disease progression: outcomes analysis in patients with metastatic breast cancer. Breast Cancer Res 2008;10:R60.
  9. Extra J-M, Antoine EC, Vincent-Salomon A, et al. Efficacy of trastuzumab in routine clinical practice and aft er progression for metastatic breast cancer patients: the observational Hermine study. Oncologist 2010;15:779-809.
  10. Scaltriti M, Verma C, Guzman M, et al. Lapatinib, a HER2 tyrosine kinase inhibitor, induces stabilization and accumulation of HER2 and potentiates trastuzumabdependent cell cytotoxicity. Oncogene 2009;28:803-814.
  11. Gori S, Montemurro F, Spazzapan S, et al. Retreatment with trastuzumab-based therapy after disease progression following lapatinib in HER2-positive metastatic breast cancer. Ann Oncol 2011;Oct 29 [Epub ahead of print].
  12. Montemurro F, Donadio M, Clavarezza M, et al. Outcome of patients with HER2-positive advanced breast cancer progressing during trastuzumab-based therapy. Oncologist 2006;11:318-324.
  13. Burstein HJ, Sun Y, Dirix LY, et al. Neratinib, an irreversible ErbB receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with advanced ErbB2-positive breast cancer. J Clin Oncol 2010;28:1301-1307.
  14. Dalenc F, Campone M, Hupperets P, et al. Everolimus in combination with weekly paclitaxel and trastuzumab in patients (pts) with HER-overexpressing metastatic breast cancer (MBC) with prior resistance to trastuzumab and taxanes: a multicenter phase II clinical trial. J Clin Oncol 2010;28 (Suppl):15S Abstr 1013.
  15. Modi S, Stopeck AT, Gordon MS, et al. Combination of trastuzumab and tanespimycin (17-AAG, KOS-953) is safe and active in trastuzumab-refractory HER2-overexpressing breast cancer: a phase I dose-escalation study. J Clin Oncol 2007;25:5410-5417.
  16. Burris HA III, Rugo HS, Vukelija SJ, et al. Phase II study of the antibody drug conjugate trastuzumab-DM1 for the treatment of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive breast cancer aft er prior HER2-directed therapy. J Clin Oncol 2010;28:398-405.
  17. Baselga J, Cortés J, Kim SB, et al. Pertuzumab plus Trastuzumab plus Docetaxel for Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2011;Dec 7. [Epub ahead of print].
  18. Spazzapan S, Crivellari D, Tumolo S, et al. Retreatment with trastuzumab after progression on lapatinib-based therapy in heavily pretreated HER2-positive metastatic breast cancer: a monoinstitutional experience. J Clin Oncol 2010;28 (Suppl):15S Abstr 1082.

Zdroj: BÜCHLER, TOMÁŠ. Retreatment trastuzumabem po progresi na sekvenčně podáváném trastuzumabu a lapatinibu u pacientek s metastatickým HER2-pozitivním karcinomem prsu. Breast Cancer News : časopis pro odborníky ve zdravotnictví. Leden 2012, 2, 1, s. 22-24. Obsah čísla

Související články

Breast Cancer News - leden 2012 (roč. 2, č. 1)

První číslo druhého ročníku časopisu pro odborníky, který se věnuje novinkám v incidenci, prevalenci, léčbě a prevenci karcinomu prsu.

Anti-VEGF terapie, i přes skepticismus a omezení regulačními úřady USA, zůstává nadále jednou z možností terapie karcinomu prsu. Je potřeba dále prohlubovat preklinické a klinické zkušenosti a definovat podskupiny pacientek s optimálním účinkem této terapie a vlivem na OS. Je rovněž nutné určit, jaké onemocnění léčit anti-VEGF terapií (neoadjuvantní, adjuvantní, metastatické) a s jakým nejúčinnějším chemoterapeutickým režimem (látka, dávka, schéma, délka podávání). Je nezbytný další výzkum a validace prognostických a prediktivních biomarkerů a v neposlední řadě pak dlouho diskutovaná a stále nerealizovaná změna pohledu na uspořádání a hodnocení klinických studií u metastatických onemocnění (zahrnutí parametrů kvality života, skutečný klinický benefit, atd.).

Výsledky studií jsou velmi přesvědčivé, přestože detailní mechanismus účinku trastuzumabu v CNS není znám. Dříve se soudilo, že tato protilátka neprochází hematoencefalickou bariérou. Novější data ukazují, že při radioterapii mozku dochází vlivem ionizujícího záření k jejímu porušení a k výraznému růstu koncentrace trastuzumabu v mozkové tkáni.