Inovace léčby HER2 pozitivního karcinomu prsu ABC Lisabon 2013

Přehrajte si článek jako podcast

V listopadu 2013 se v Lisabonu konala už druhá mezinárodní konference, věnovaná léčbě metastatického karcinomu prsu, součástí které je vytvoření mezinárodního konsenzu pro léčbu metastatického karcinomu prsu. V rámci konference proběhlo také satelitní sympozium s tématem inovace léčby HER2 pozitivního karcinomu prsu.

Prognóza pacientek s HER2 pozitivním karcinomem prsu se díky zavedení monoklonální protilátky trastuzumabu do standardní léčby výrazně zlepšila. V roce 2013 byly pro tuto skupinu pacientek registrovány nové léky, které mohou jejich prognózu dál zlepšit.

Podkožní forma trastuzumabu

Díky účinnosti trastuzumabu jsou pacientky často léčené dlouhodobě, někdy i léta. Podle výsledků klinických studií je důležité po dosažení remise pokračovat dál v blokádě HER2 receptoru trastuzumabem až do progrese onemocnění. Nitrožilní podání trastuzumabu je časově náročné a časem vyžaduje u části pacientek zavedení centrálního žilního přístupu. Podkožní forma aplikace trastuzumabu může u těchto pacientek zlepšit komfort života.

Farmakokinetické analýzy zjistily, že dávka 8 mg/kg podávaná podkožně dosahuje podobných plazmatických hladin jako dávka 6 mg/kg podávána nitrožilně.(1) Na základě studie fáze I byla stanovena optimální fixní dávka (nezávisle na váze pacienta) 600 mg trastuzumabu k podkožnímu podání v intervalu 3 týdny a dál byla testována v klinické studii fáze III. Lék se podává v objemu 5 ml. K usnadnění podkožní aplikace většího objemu tekutiny slouží rekombinantní forma lidského enzymu hyaluronidázy vedené pod označením rHuPH20, která se k léku přidává jako adjuvans.

Klinická studie fáze III HannaH měla za cíl prokázat noninferioritu podkožního podání trastuzumabu ve srovnání s nitrožilním podáním. Ve studii byla sledována farmakokinetika, účinnost a bezpečnost obou forem trastuzumabu. Celkem 596 pacientek s karcinomem prsu bylo léčeno v neoadjuvanci chemoterapií režimem 4× docetaxel v dávce 75 mg/m2 každé 3 týdny a následně režimem FEC (fluorouracil 500mg/m2, epirubicin 75mg/m2, cyklofosfamid 500 mg/m2), celkem 4× každé 3 týdny v konkomitantním podání trastuzumabu buď podkožně ve fixní dávce 600 mg, nebo nitrožilně ve standardním dávkování. Po skončení chemoterapie následovala operace a dál pacientky pokračovaly v adjuvantním trastuzumabu po dobu celkem jednoho roku. Nebyl nalezen rozdíl v sérových koncentracích trastuzumabu v závislosti na formě podání. Účinnost obou forem léku se taky nelišila. Pacientky léčené podkožním trastuzumabem dosáhly 45,4 % kompletních patologických remisí, zatímco pacientky léčené nitrožilní formou 40,7 %. Léčebná odpověď byla nezávislá na váze pacientek. Tolerance léčby v obou ramenech byla podobná. Nebyl nalezen rozdíl v kardiotoxicitě mezi podkožním a nitrožilním trastuzumabem (2,4 % vs. 2,1 %). Počet pacientek s nejméně jednou nežádoucí příhodou byl v obou ramenech stejný. Fixní dávka trastuzumabu podaného podkožně vedla k dosažení podobné průběžné koncentrace (Ctrough) jako nasycovací dávka nitrožilně podaného trastuzumabu. Nasycovací dávka při podkožní aplikaci tedy není nutná. Často se diskutuje stimulace protilátek proti trastuzumabu při podkožním podání. Během léčby nebyl zaznamenán rozdíl v přítomnosti protilátek proti trastuzumabu před léčbou ani během ní a jejich četnost byla klinicky nevýznamná.(2)

Nedávno byly publikovány výsledky klinické studie PrefHer, která si kladla za cíl zjistit, jaký způsob podání trastuzumabu pacientky preferují. Jedná se o mezinárodní, multicentrickou, nezaslepenou, klinickou studii. Po skončení adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapie byly pacientky randomizované do dvou skupin. První skupina pacientek byla léčená podkožní aplikací trastuzumabu ve fixní dávce 600 mg v třítýdenním intervalu a druhá skupina nitrožilním podáním trastuzumabu ve standardním dávkování, rovněž v třítýdenním intervalu. Po čtyřech aplikacích následovalo tzv. crossover, to znamená, že pacientky léčené nitrožilním trastuzumabem byly dál léčené podkožním a naopak, pacientky léčené podkožním trastuzumabem nitrožilní aplikací, celkem ve čtyřech dávkách po třech týdnech. Pacientky, které dostaly nitrožilní formu trastuzumabu jako první, preferovaly podkožní trastuzumab v 87,4 %, 9,2 % pacientek preferovalo nitrožilní aplikaci a 3,4 % nemělo žádnou preferenci. Ve skupině pacientek, které dostaly podkožní formu aplikace jako první, preferovalo podkožní trastuzumab 95,7 % pacientek a nitrožilní 4,3 % pacientek. Hlavními důvody preference podkožní formy podání, které pacientky v dotaznících uváděly, byla hlavně úspora času a menší dyskomfort léčby.(3)

Pertuzumab

Oblast receptoru HER2, označená jako doména II, slouží jako dimerizační doména pro vznik heterodimerů a váže se na ni nová monoklonální protilátka pertuzumab.(4) Vazba pertuzumabu zabrání vzniku heterodimer HER2 a HER3, které jsou nejsilnějšími přenašeči signálu.

Před časem byly prezentovány výsledky několika neoadjuvantních klinických studií, které prokázaly, že duální blokádou HER2 receptoru můžeme dosáhnout výrazně více kompletních patologických remisí ve srovnání s blokádou HER2 receptoru pouze jednou látkou. Jednou ze studií byla studie NEOSPHERE. Nejvíce kompletních patologických remisí měly pacientky léčené kombinací docetaxel + pertuzumab + trastuzumab (64 %), ve srovnání s pacientkami léčenými docetaxelem + pertuzumabem (30 %), nebo docetaxelem + trastuzumabem (36,8 %).(5) K podobnému výsledku došla i studie TRYPHAENA.(6) Duální blokáda HER2 se tedy stala hlavní koncepcí v navržení dalších klinických studií pro pacientky s HER2 pozitivním karcinomem prsu.

Klinická studie fáze III pod názvem CLEOPATRA srovnávala účinnost kombinace trastuzumab a docetaxel ± pertuzumab v první linii léčby u celkem 808 pacientek s HER2 pozitivním metastatickým karcinomem prsu. Pacientky mohly být léčené trastuzumabem v neoadjuvanci nebo v adjuvanci a hormonální léčbou pro metastatické onemocnění. Primárním cílem bylo přežívání pacientek bez progrese onemocnění. Pacientky léčené kombinací s pertuzumabem měly medián 18,5 měsíce ve srovnání s 12,5 měsíce u pacientek bez pertuzumabu (poměr rizik = 0,62; 95% interval bezpečnosti: 0,51-0,75; p < 0,0001). Pacientky léčené pertuzumabem měly i vyšší léčebnou odpověď (80,2 % vs. 69,3 %; p= 0,001) a trend k delšímu celkovému přežívání. Nebyl nalezen rozdíl v kardiotoxicitě mezi rameny studie. Pacientky léčené pertuzumabem měly vyšší incidenci průjmu, rashe, slizničních zánětlivých změn a febrilní neutropenie.(7) Kombinace taxanu, trastuzumabu a pertuzumabu se tak stává preferovaným režimem v první linii léčby metastatického HER2 pozitivního karcinomu prsu podle mezinárodních doporučení.

V současnosti probíhají další klinické studie, které testují účinnost duální blokády HER2 receptoru kombinací trastuzumab a pertuzumab. V klinické studii fáze II pod názvem PHEREXA jsou pacientky s metastatickým karcinomem prsu po předchozím selhání léčby trastuzumabem dál léčené kombinací trastuzumab + kapecitabin ± pertuzumab. V klinické studii fáze III MARIANNE jsou pacientky s metastatickým karcinomem prsu léčené v první linii T-DM1 nebo kombinací T-DM1 (ado-trastuzumab emtansin) ± pertuzumab nebo kombinací trastuzumab + taxan.

T-DM1 (ado-trastuzumab emtansin)

T-DM1 je první konjugát protilátky (trastuzumab) a cytostatika (emtansin). Umožňuje vstup cytostatika přímo do nádorové buňky, a zvyšuje tím účinnost a snižuje toxicitu.

V klinické studii fáze III pod názvem EMILIE bylo celkem 991 pacientek s metastatickým karcinomem prsu, u kterých selhala předchozí léčba trastuzumabem, léčeno buď T-DM1 nebo kombinací kapecitabin a lapatinib. Přežívání pacientek bez progrese onemocnění u pacientek léčených T-DM1 bylo 9,6 měsíce ve srovnání s 6,4 měsíce u pacientek s kapecitabinem a lapatinibem (poměr rizik = 0,650; 95% interval bezpečnosti = 0,55-0,77, p < 0,0001). Pacientky léčené T-DM1 měly signifikantně lepší i celkové přežívání 30,9 měsíce ve srovnání s druhou skupinou 25,9 měsíce (poměr rizik = 0,68; 95% interval bezpečnosti = 0,55-0,85; p = <0,001). Léčba T-DM1 byla pacientkami lépe tolerována. Jedinými pozorovanými nežádoucími účinky byly trombocytopenie a vzestup transamináz. S ohledem na tyto výsledky se léčba T-DM1 stává podle mezinárodních doporučení preferovaným režimem u pacientek, u kterých selhala předchozí léčba trastuzumabem.

Závěr

Pacientky s HER2 pozitivním karcinomem prsu mají v současné době nejvíce nových léčebných možností. Jedná se přitom ve všech případech o cílenou léčbu s vysokou účinností a velice dobrou tolerancí ve srovnání s jinými cílenými léky. Všechny tři uvedené léky jsou registrované v ČR pro léčbu karcinomu prsu.

Perjeta 420 mg byla SÚKLem schválena dne 16. 12. 2013 a v systému úhrad zdravotních pojišťoven bude od 1. 2. 2014.
Herceptin SC 600mg byl SÚKLem registrován 20. 12. 2013 a rovněž bude v systému úhrad zdravotních pojišťoven od 1. 2. 2014.
Kadcyla (T-DM1) má v ČR pouze registraci. 

Literatura

  1. Wynne C, Harvey V, Schwabe C,et al. Comparison of subcutaneous and intravenous administration of trastuzumab: a phase I/Ib trial in healthy male volunteers and patients with HER2-positive breast cancer. J Clin Pharmacol February 22,2012.
  2. Ismael G, Hegg R, Muehlbauer S, et al. Subcutaneous versus intravenous administration of (neo)adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive, clinical stage I-III breast cancer (HannaH study): a phase 3, open-label, multicentre, randomised trial. Lancet Oncol.
  3. Pivot X, Gligorov J, Muller V, et al. Preference for subcutaneous or intravenous administration of trastuzumab in patients with HER 2-positive early breast cancer (PrefHer): an open-label randomised study. Lancet Oncol 2013;14:962-70.
  4. Franklin M, Carey K, Vajdos F, et al. Insights into ErbB signaling from the structure of the ErbB2-pertuzumab complex. Cancer Cell 2004;5:317-328.
  5. Gianni L, Pienkowski T, Im YH, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere):a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012;13(1):25-32.
  6. Schneeweiss A. Neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab concurrent or sequential with an anthracycline containing or concurrent with an anthracycline-free standard regimen: a randomized phase II study (TRYPHAENA). Paper presented at the 2011 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6–10, 2011; San Antonio, TX. Abstract S5–S6. Cancer Res 2011.
  7. Baselga J, Cortes L, Kim SB, et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer . N Engl J Med 2012;366:109-119.

Zdroj: PETRÁKOVÁ, KATARÍNA. Inovace léčby HER2 pozitivního karcinomu prsu ABC Lisabon 2013. Breast Cancer News : časopis pro odborníky ve zdravotnictví. Leden 2014, 4, 1, s. 8-10. Obsah čísla


Stáhněte si článek ve formátu PDF

Zpět na obsah časopisu
Breast Cancer News
ročník 4, číslo 1, leden 2014

Související články

Breast Cancer News - leden 2014 (roč. 4, č. 1)

Novinky v léčbě karcinomu prsu pro onkology, chirurgy, patology. Číslo obsahuje i článek o aktualizaci guidelines pro vyšetřování HER2 u karcinomu prsu. 

Diagnostika a léčba karcinomu prsu vyžadují těsnou interdisciplinární kooperaci. Tento požadavek vnímáme v současné realitě nových poznání a kontinuálního rozšiřování našich znalostí jako „conditio sine qua non“. Stále širší portfolio léčebných možností a cíleně působících látek je velkou nadějí pro absolutní většinu nemocných s touto častou diagnózou. Uvedená kazuistika to jasně potvrzuje.

Denně je potkáváme, na ulici, v tramvaji, v parku, s nákupní taškou, notebookem nebo kočárkem. Vypadají jako všechny ostatní ženy, takže je vlastně „nevidíme“, snad nějaký muž se po nich sem tam ohlédne. Přesto si jejich život nedovedeme vůbec představit. Žijí totiž dlouhodobě s nevyléčitelnou nemocí. Mají metastatický karcinom prsu.