T-DM1 (trastuzumab-DM1 konjugát) – nový stupeň cílené terapie

T-DM1 představuje další stupeň cílené léčby. Jde o konjugát cílené protilátky trastuzumabu s cytostatikem DM1 (maytansin), izolovaným z Maytenus errata a patřícím mezi cytostatika blokující vznik mikrotubulů, a tedy formaci dělícího vřeténka. Mechanismus účinku je podobný jako u Vinca alkaloidů, maytansin je však mnohonásobně účinnější, tím pádem také vysoce toxický.

Zdroj: ZEZULOVÁ, MICHAELA. T-DM1 (trastuzumab-DM1 konjugát) – nový stupeň cílené terapie. Breast Cancer News : časopis pro odborníky ve zdravotnictví. Listopad 2011, 1, 3, s. 18-20. Obsah čísla

Úvod

Karcinom prsu představuje nejčastější zhoubné nádorové onemocnění u žen v České republice. Mortalita tohoto onemocnění však klesá, což je pravděpodobně dáno jednak zkvalitňováním preventivních opatření – neustále vyšší informovaností pacientek, zdokonalováním mamografického screeningu, tak také stále novými úspěchy na diagnostickém a terapeutickém poli.

Klasifikace karcinomu prsu a význam HER2

Co se týče diagnostiky, vývoj je směřován ke klasifikaci založené na genové expresi, zatímco konvenční morfologická klasifikace začíná ustupovat do pozadí. Histogeneticky lze identifikovat 2 typy buněk s výraznými odlišnostmi: epitelový typ luminální (lobulární a duktální karcinom) a typ myoepiteliální (bazální).(1) Toto dělení lze na základě genových expresních profilů dále stratifikovat na 4 skupiny invazivního karcinomu prsu, které se liší svým biologickým chováním, z čehož vyplývají i rozdílné terapeutické postupy. Významnou roli v této nové klasifikaci hraje receptor typu 2 pro lidský epidermální růstový faktor (ErbB-2 či HER2/neu). Karcinomy prsu tedy můžeme rozdělit na: a) luminální typ A (hormonálně pozitivní, HER2/neu negativní, většinou dobře či středně diferencované, nízce agresivní), b) luminální typ B (hormonálně i HER2/neu pozitivní, agresivnější než předchozí, s vyšším gradem i proliferační aktivitou), c) HER2/neu pozitivní typ (hormonálně negativní) a d) basal-like tumory, které jsou většinou triple negativní (hormonálně i HER 2 negativní, obecně agresivní, se špatnou prognózou).(2,3)

HER2, jeho diagnostika a využití v terapii

HER2 je transmembránový tyrozinkinázový receptor kódovaný genem na 17. chromozomu (17q21), jenž patří do rodiny pro epidermální růstové faktory EGFR (1-4) a jehož úkolem je regulovat několik buněčných procesů spojených zejména s proliferací, růstem a diferenciací. Nadměrná exprese receptoru HER2 v buňkách karcinomu prsu významně ovlivňuje prognózu pacientky a predikuje léčebnou odpověď na terapii HER2 cílenými léky.

Vyšetření proteinu HER2/neu (HER2) je v současnosti zcela samozřejmým diagnostickým standardem patologického vyšetření nádorových buněk karcinomu prsu a má zásadní význam jak pro diagnostiku a kategorizaci (viz výše), tak pro terapii. Vyšetřování exprese HER2 je možno provést imunohistochemicky (IHC) nebo pomocí in situ hybridizace, z nichž nejčastěji bývá využívána fluorescenční in situ hybridizace (FISH). Za pozitivní nález, na jehož základě můžeme indikovat anti-HER2 terapii, v současnosti považujeme vzorky ISH + (ISH pozitivní) či IHC 3+ (imunohistochemicky silně pozitivní 3+) vyšetřené certifikovaným kitem, u nádorů imunohistochemicky slabě pozitivních (2+) je nutno doplnit FISH.

Cílená anti-HER2 terapie

Díky vývoji nových molekul v současnosti existuje již několik cílených anti-HER2 léků, z nichž se dva, dá se říci, staly standardem. Je to zejména trastuzumab (Herceptin®), rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka, která se selektivně váže s vysokou afinitou na extracelulární doménu HER2 a je dnes v terapeutických schématech užívána takřka rutinně. Trastuzumab je indikován zejména v terapii 1. linie u pacientek s metastatickým HER2 pozitivním karcinomem prsu v kombinaci s chemoterapií (paclitaxel, docetaxel), či v kombinaci s inhibitorem aromatáz u postmenopauzálních pacientek s expresí steroidních receptorů a dále v monoterapii u pacientek, které byly předléčeny dvěma liniemi paliativní chemoterapie. Své místo má nyní ale také u časného karcinomu prsu v neoadjuvantním i adjuvantním podání.(4) Problém léčby trastuzumabem tvoří rozvoj rezistence, která vzniká různými mechanismy, mj. mutací cílového HER2 receptoru, aktivací jiných kaskád pro signální transdukci atd.(5) a je v současnosti předmětem dalšího výzkumu.

Druhým lékem již běžně využívaným v anti-HER2 léčbě je lapatinib (Tyverb®), což je malá molekula užívaná perorálně, intracelulárně inhibující dva receptory tyrozinkinázy EGFR a HER2. Používá se v terapii nemocných s generalizovaným karcinomem prsu v kombinaci s chemoterapií (kapecitabin), pokud došlo na předchozí terapii (antracykliny, taxany, trastuzumab) k progresi, či v 1. linii u postmenopauzálních pacientek s expresí steroidních receptorů, kde, kde neuvažujeme o chemoterapii, v kombinaci s inhibitory aromatázy.(6)

V krátké budoucnosti budou k dispozici i další, nové molekuly na poli anti-HER2 léčby, jakými jsou zejména pertuzumab (monoklonální protilátka proti ErbB2 blokující schopnost HER2 receptoru heterodimerizovat s ErbB3, čímž zabrání signální transdukci) a neratinib (multikinázový inhibitor HER1, HER2 a HER4), které jsou předmětem klinických studií.

T-DM 1 jako další stupeň cílené léčby

Co se týče maximálního zacílení terapie, jako naprosto průlomový a unikátní lék se jeví T-DM 1 (trastuzumab-DM1 konjugát). T-DM1 představuje další stupeň cílené léčby. Jde o konjugát cílené protilátky trastuzumabu s cytostatikem DM1 (maytansin), izolovaným z Maytenus errata a patřícím mezi cytostatika blokující vznik mikrotubulů, a tedy formaci dělícího vřeténka. Mechanismus účinku je podobný jako u Vinca alkaloidů, maytansin je však mnohonásobně účinnější, tím pádem také vysoce toxický.(7-8) Tento relativně stabilní konjugát(9) sám o sobě nemá cytotoxické účinky. Konjugát T-DM1 se váže na HER2 na povrchu buňky, je buňkou pohlcen, internalizován a následně buněčné enzymy uvolní cytostatikum DM1, které tak dosáhne vysoké koncentrace v nádorové buňce. Cytostatikum se takto dostane pouze do nádorové buňky exprimující HER2, a terapie se proto stává maximálně cílenou.

Na nadějné výsledky studie fáze I, v níž byl T-DM1 podáván 28 pacientkám v týdenním režimu a 24 nemocným v třítýdenním schématu s dosaženou klinickou efektivitou ve všech režimech dávkování, s maximální tolerovatelnou dávkou 4,8 mg/kg,(10) navázaly studie fáze II. Za zmínku stojí např. závěrečné výsledky multicentrické otevřené studie fáze II, kde bylo T-DM1 v dávce 3,6 mg/kg 1krát za 3 týdny intravenózně léčeno 110 pacientek (medián věku 53 let) s HER2 pozitivním metastatickým karcinomem prsu, s mediánem sedmi předchozích terapií metastatického karcinomu (antracyklin, taxan, kapecitabin a s progresí po trastuzumabu i lapatinibu). Míra objektivní odpovědi (ORR – objective response rate) byla podle nezávislé revize 34,5 % a míra klinického benefitu (CBR – clinical benefit rate) 48,2 %. Medián trvání objektivní odpovědi činil 7,2 měsíce. Medián přežívání bez progrese byl v celkovém vzorku 6,9 měsíce. T-DM1 byl velmi dobře snášen, nevyskytly se žádné případy kardiotoxicity, pro které by bylo nutné omezení dávky, a T-DM1 prokázal i v této populaci silně předléčených pacientek velmi slibný protinádorový účinek.(11)

Na ESMU (European Society for Medical Oncology) v říjnu 2010 v Miláně představila Edith Perez předběžné výsledky randomizované, multicentrické, otevřené studie fáze II, která srovnávala T-DM1 s trastuzumabem plus docetaxelem v první linii léčby metastatického karcinomu prsu, a posléze Sara Hurvitz v září tohoto roku představila na EMCC (European Multidisciplinary Cancer Congres) recentní velmi zajímavá data, mj. včetně závěrečné analýzy přežívání bez progrese (primární cíl).(12) 137 HER2 pozitivních pacientek bylo randomizováno 1:1 do dvou ramen a léčeno T-DM1 v dávce 3,6 mg/kg, podávané 1krát za 3 týdny, či trastuzumabem v dávce 6 mg/kg v kombinaci s docetaxelem v dávce 75-100 mg/m2 do progrese či toxicity. Vstupní charakteristiky byly velmi dobře vyvážené. Byl umožněn crossover z kontrolní větve do ramene s T-DM1, data prezentovaná ke cut-off datu 15. 11. 2010 však byla precrossover. T-DM1 byl velmi dobře snášen a v porovnání s trastuzumabem plus docetaxelem prokázal příznivý bezpečnostní profil. Incidence nežádoucích účinků třetího a vyšších stupňů byla v rameni T-DM1 pouze 46,4 % v porovnání s 89,4 % ve větvi trastuzumabu plus docetaxelu. Nežádoucí příhody vedly k ukončení terapie u 7,2 % pacientek s T-DM1, respektive 28,8 %. Většina nežádoucích účinků v rameni trastuzumabu a docetaxelu souvisela s použitím taxanu. Co se týká konkrétních nežádoucích příhod v rameni s T-DM1, převažovala slabost (49,3 %) a nauzea (47,8 %), dále zvýšené hodnoty AST (39,1 %) a febrilie (39,1 %). Ve větvi trastuzumabu a docetaxelu se nejčastěji vyskytovala alopecie (66,7 %), neutropenie (63,6 %), průjem (45,5 %) a slabost (45,5 %). Primárním cílem studie byla analýza doby bez progrese (PFS – progression free survival). Bylo zjištěno, že T-DM1 signifikantně prodlužuje PFS; tato činila 14,2 měsíců v rameni s T-DM1 v porovnání s kontrolním ramenem trastuzumabu a docetaxelu, kde PFS interval činil pouze 9,2 měsíců (HR=0,59; P=0,035). T-DM1 tedy v první linii prokázal velmi dobrou efektivitu při vynikající snášenlivosti.

V současnosti je efektivita T-DM1 předmětem klinických studií fáze III. Konkrétně jde o studii MARIANNE, což je randomizovaná studie T-DM1 + pertuzumabu v porovnání s trastuzumabem + taxanem v 1. linii terapie HER2 pozitivního, progresivního nebo rekurentního lokálně pokročilého metastatického karcinomu prsu, a dále studie EMILIA, randomizovaná multicentrická studie fáze III, kde je srovnávána aktivita T-DM1 s kontrolní větví lapatinibu + kapecitabinu u nemocných s HER2 pozitivním metastatickým karcinomem prsu, dříve léčených režimem založeným na trastuzumabu.

Diskuse

T-DM 1 splňuje téměř všechny požadavky na moderní onkologické terapeutikum. Je poměrně unikátní, neboť představuje maximálně cílenou a minimálně toxickou terapii pro pacientky s metastatickým karcinomem prsu, validitu dat je však třeba ještě ověřit na velkých souborech.

Literatura

  1. Jacquemier J, Ginestier C, Rougemont J, et al. Protein expression profi ling identifies subclasses of breast cancer and predicts prognosis. Cancer Res 2005;65:767-79.
  2. Leator S, Keller W, Coombes RCh. Triple-negative Breast cancer: therapeutic options; Th e Lancet 2007;8:235-244.
  3. Liu H, Fan Q, Zhang Z, et al. Basal-HER2 phenotype shows poorer survival than basal-like phenotype in hormone receptor-negative invasive breast cancers. Hum Pathol 2008;39:167-74.
  4. Herceptin – souhrnné údaje o přípravku (SPC, revize 23.6.2011).
  5. Kute T, Lack CM, Willingham M, Bishwokama B, Williams H, Barrett K, Mitchell T, Vaughn JP (2004). Development of herceptin resistance in breast cancer cells. Cytometry 57A (2): 86-93.
  6. Tyverb – souhrnné údaje o přípravku (SPC, revize 4.2.2011).
  7. Chari RV, Martell BA, Gross JL, et al. Immunoconjugates containing novel maytansinoids: promising anticancer drugs. Cancer Res 1992;52:127-31.
  8. Remillard S, Rebhun LI, Howie GA, Kupchan SM. Antimitotic activity of the potent tumor inhibitor maytansine. Science 1975;189:1002-5.
  9. Lewis Phillips GD, Li G, Dugger DL, et al. Targeting HER2-positive breast cancer with trastuzumab-DM1, an antibody-cytotoxic drug conjugate. Cancer Res 2008;68:9280-90.
  10. Krop IE, Mita M, Burris HA, et al. A phase I study of weekly dosing of trastuzumab-DM1 (T-DM1) in patients with advanced HER2+ breast cancer. Presented at: 31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, December 10–14, 2008, San Antonio, TX. Abstract 3136.
  11. Krop I, LoRusso P, Miller KD, et al. A phase II study of trastuzumab-DM1 (T-DM1), a novel HER2 antibody-drug conjugate, in patients previously treated with lapatinib, trastuzumab and chemotherapy. Ann Oncol 2010;21(suppl 8). Abstract 2770.
  12. Hurvitz S, Dirix L, Kocsis J, et al: Trastuzumab emtansine (T-DM1) vs trastuzumab plus docetaxel in previously untreated HER2-positive metastatic breast cancer: Primary results of a randomized, multicenter, open-label, phase II study (TDM4450g/BO21976). 2011 European Multidisciplinary Cancer Congress. Abstract 5001. Presented September 25,2011.

Zdroj: ZEZULOVÁ, MICHAELA. T-DM1 (trastuzumab-DM1 konjugát) – nový stupeň cílené terapie. Breast Cancer News : časopis pro odborníky ve zdravotnictví. Listopad 2011, 1, 3, s. 18-20.

Související články

Společnost českých patologů ČLS JEP rozhodla již v roce 2009 zavést ve spolupráci s Institutem biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity v Brně (IBA MU) centrální registr morfologicky vyšetřených karcinomů prsu (mamární registr – MAGISTER), kam budou zadávány všechny nově diagnostikované případy karcinomu prsu.

ALTTO je randomizovaná, otevřená studie fáze III adjuvantního lapatinibu a/nebo Herceptinu. Do studie bylo zařazeno 8 237 pacientek s HER2 pozitivním karcinomem prsu, jejichž nábor byl ukončen v lednu 2011. Výsledky studie jsou očekávány v roce 2013.

Vysoká incidence nádorů prsu je pozorována ve všech vyspělých zemích světa, především v zemích severní a západní Evropy a severní Ameriky. Česká republika zaujímá ve srovnání s ostatními zeměmi světa 26. místo v počtu nově diagnostikovaných nádorů na 100 tis. žen a 72. místo v počtu úmrtí na 100 tis. žen.