Metastázy epitelových neuroendokrinních tumorů do prsu – omyl není nutný

Diagnostika metastáz extramamárních tumorů (MET) do prsu zůstává i pro patologa specialistu nesmírně obtížnou a případný omyl není vyloučen. Důvodem jsou zejména tyto skutečnosti:

Zaprvé, jde o relativně vzácné léze, které patolog v záplavě rutinní praxe běžně neočekává. Četnost MET se uvádí kolem 1 % všech maligních nádorů prsu, sekční statistiky zmiňují až 10 %.(1-5) Přibližně 30 % MET je pak prvotním projevem okultní malignity.(1, 2) Do prsu metastazují nejčastěji maligní melanom a karcinomy prakticky jakéhokoliv origa, nejčastěji pak plic, ledvin, vnitřního genitálu (u mužů prostaty) a zažívacího traktu.(3-5)

Zadruhé, MET mnohdy negují původní orgánově specifickou morfologii a naopak mohou věrně napodobovat primární karcinom prsu, včetně in situ-like komponenty; bohužel platí to i obráceně. Největším strukturálním a cytologickým imitátorem je maligní melanom. Obecně platí, že mikroskopický obraz primární a sekundární léze prsu může být v základním histologickém barvení nerozeznatelný.

Zatřetí, informace na průvodním listu k biologickému materiálu uváděné operatérem/klinikem jsou mnohdy neúplné, bohužel i proto, že ošetřující lékař nemá dřívější anamnézu k dispozici. Nicméně údaj o existenci jakékoliv původní/aktuální malignity u pacienta okamžitě zásadně mění algoritmus uvažování patologa a volbu speciálních vyšetřovacích metod. Je až paradoxní, že při povědomí o konkrétní anamnestické malignitě stačí, aby patolog automaticky indikoval několik běžných markerů, jejichž exprese/absence dramaticky mění prvotní diagnostický dojem.

Zkušenosti s MET ve výsledku potvrzují, že je velmi praktické mít při diagnostice každého karcinomu principiálně jistou míru podezření o jeho genezi a při sebemenších pochybnostech možný sekundární původ mimo mléčnou žlázu efektivně vyloučit. Biologický význam správného určení prvotního zdroje tumoru se pak odráží v prediktivních a prognostických parametrech.

Mezi výjimečné možnosti MET patří epitelové neuroendokrinní nádory zahrnující jednak vysoce maligní malobuněčné („ovískový“) karcinomy (MK), jednak low-grade tzv. neuroendokrinní tumory (NET), dříve známější pod označením karcinoidy. Přesné rozpoznání především metastáz NET, např. v limitované punkční biopsii prsu (CNB), lze pak považovat skutečně za histologickou diagnózu „par excellence.(6-15) WHO klasifikace nádorů zažívacího traktu používá již pouze termín NET, se shodnou definicí pro grading G1-G3 lézí v jednotlivých oddílech (foregut, midgut, hindgut), kde G3 NET odpovídá malobuněčnému/velkobuněčnému karcinomu, většinou ale s přetrvávající organoidní úpravou. Původní název (typický/atypický) karcinoid se dosud ponechává jen pro plíce a další řídké lokalizace jako např. ledviny, močový měchýř, čípek děložní, ovarium atd.; důvodem jsou zatím nedostatečně propracovaná kritéria stagingu a gradingu těchto lokalizací a historická interdisciplinární komunikační srozumitelnost.(16) Dnes je nepochybné, že kromě indolentního, tzv. tubulárního karcinoidu apendixu, jsou všechny NET maligní neoplázie s rozdílnou, topograficky (orgánově) specifickou biologií, stagingem a metastatickým potenciálem.(16) Uvádíme v přehledu vlastní zkušenosti s náročnou diagnostikou těchto výjimečných lézí.

Vlastní pozorování

Malobuněčný karcinom

Histologický obraz MK je natolik charakteristický, že okamžitě vzbudí podezření na jeho možný metastatický původ. Solidní, monotónní uspořádání malých tmavých kulatých/oválných buněk s minimální cytoplazmou, bohatou mitotickou aktivitou a geografickými nekrózami je totožné jako v nejčastější plicní lokalizaci. Rovněž imunohistochemický profil s pozitivitou neuroendokrinních markerů (synaptofyzin, chromogranin A, CD56) a antigenu TTF1 je orgánově příznačný, bohužel však nespecifický. Problém spočívá v tom, že úplně stejný nádor může vzácně v prsu vzniknout též primárně. Platí tedy, že vždy při nálezu MK prsu, i bez víceložiskovosti, je potřeba vyloučit extramamární ložisko – a to i mimo plíce. Dvakrát jsme takto upozornili na klinicky němý/ okultní plicní karcinom.

A/ žena 69 let – při screeningu nalezena 2 samostatná ložiska v levém prsu velikosti 7 a 12 mm. Z CNB stanovena diagnóza MK a vysloveno podezření na metastatický proces vycházející z plic. Následně zjištěn 25 mm veliký MK hilu levé plíce (obrázky 1A, 1B).

Čistě morfologická diferenciální diagnostika MK pak musí určitě zahrnout např. melanom, maligní lymfom, ale třeba i Merkelův karcinom. Konečně, rozpoznání metastázy, tzv. velkobuněčné varianty neuroendokrinního karcinomu, zejména plic, je téměř nemožné. Nepříznačná mikroskopie high-grade triple negativního karcinomu totiž patologa automaticky nenavede k průkazu event. neuroendokrinní diferenciace, ani neupozorní na možný metastatický původ.

(Low-grade) neuroendokrinní tumory – NET

Přestože se primárně tyto léze v prsu nevyskytují a WHO klasifikace tumorů prsu je principiálně neuvádí, diagnostika jejich metastáz v této lokalizaci není vůbec jednoduchá.(6-15) Bez povědomí o klinickém pozadí či v kontextu prvotního projevu okultní vzdálené neoplázie je správná diagnóza v limitovaném vzorku CNB skutečně exkluzivní. Ojedinělý výskyt, veskrze přítomnost solitárního ložiska a neurčitá morfologie specifickou pozornost patologa v první chvíli neupoutají, přesto existují některé strukturální a cytologické rysy, které je důležité pozorně vnímat a správně interpretovat. A priori se jedná o ostře ohraničené, kompaktní, solidní/multinodulární, blandně vypadající nádory vybočující z běžného morfotypu konvenčních invazivních duktálních karcinomů. Příznačné organoidní uspořádání zvýrazňují jak bohatá, byť zdánlivě nenápadná, kapilární vaskularizace přeskupující buňky do hnízd a pruhů, tak nezřídka přítomnost rozetovitých formací. Kulaté, oválné až vřetenité nádorové elementy jsou cytologicky monotónní bez atypií, bez jaderného pleomorfismu a jen s ojedinělou mitotickou aktivitou. Je-li tento archetypální morfotyp plně vyjádřen, je téměř patognomonický pro NET bez ohledu na orgánový zdroj a měl by histologa zarazit. Při podezření na metastatický původ tumoru s neuroendokrinní diferenciací je totiž aplikace imunohistochemie vysoce efektivní k průkazu nečekané histogenetické orientace. Exprese několika specifických, běžně dostupných markerů jednak potvrdí fenotyp (synaptofyzin, chromogranin A, CD56), jednak může nasměrovat klinika na konkrétní origo (TTF1, Cdx2).

Sami jsme diagnostikovali metastázy NET ve třech případech, dvakrát ze zažívacího traktu a jednou z plic, s následující klinickou korelací:

B/ žena 59 let – při screeningu zjištěn solitární tumor prsu 15 mm. Z CNB stanovena diagnóza NET a vysloveno podezření na původ z GIT. Klinik dodatečně uvádí mnohočetná metastatická postižení jater s tím, že před třemi lety byl nemocné odstraněn karcinoid ilea; stage není k dispozici (obrázky 2A, 2B).

C/ žena 62 let – při screeningu zjištěn solitární tumor prsu 10 mm. Z CNB stanovena diagnóza NET s fenotypem ukazujícím opět na původ v GIT. Nemocná byla opakovaně endoskopována, za 13 měsíců od stanovení diagnózy nebyl zdroj nalezen.

D/ žena 49 let – při screeningu zjištěn solitární tumor prsu 10 mm. Z CNB stanovena diagnóza NET s fenotypem ukazujícím na možný původ v plicích. Radiolog dodatečně uvádí, že pacientka je 16 měsíců po parciální lobektomii plíce pro 30 mm veliký, atypický periferní karcinoid (obrázky 3A, 3B).

V žádném z popisovaných případů nebyl na průvodce k vyšetření biologického materiálu anamnestický údaj o event. malignitě uveden.

Shrnutí

Neuroendokrinní diferenciace v primárních karcinomech prsu je řídká a odhaduje se kolem 1 %.(17) Obyčejně se jedná o ojedinělou expresi neuroendokrinních markerů v izolovaných buňkách/skupinách buněk konvenčních invazivních duktálních karcinomů nepříznačné morfologie, jejíž biologický význam je stále kontroverzní.(18) WHO klasifikace tumorů prsu tento řídký diferenciační rys jako samostatnou jednotku vyčleňuje pouze tehdy, jde-li o ubikvitní, difuzní buněčný fenomén, a tyto nádory, obdobně jako v jiných orgánech, označuje jako malobuněčný resp. velkobuněčný neuroendokrinní karcinom.(17) Za připomenutí dále stojí tzv. „solidně papilární karcinom“, považovaný za variantu (invazivního papilárního karcinomu. Tento neobvyklý tumor vykazuje různou míru neuroendokrinního fenotypu až v 50 % případů a je často doprovázen intra- i extracelulární produkcí hlenu vzhledu mucinózního karcinomu. Solidní, mozaikovitá úprava velkých kulatých buněk s objemnou eozinofilní, jemně granulovanou cytoplazmou, rozčleněná typickými stromovaskulárními terči zde sice vzdáleně napodobuje metastatické NET, avšak větší diagnostické rozpaky ve smyslu místa vzniku léze nečiní. Silná exprese hormonálních receptorů u tohoto nádoru je navíc prakticky vždy pravidlem.

Lze tedy říci, že správná diagnostika metastáz epitelových neuroendokrinních tumorů je sice komplikovaná, ale možná, především za dvou základních/obecných předpokladů:

  • klinik, pakliže má informaci o anamnestické malignitě, musí tento fakt výslovně uvést na průvodce k histologickému vyšetření;
  • patolog by měl při rutinní diagnostice „podprahově“ vnímat zřídkavou pravděpodobnost, že vyšetřovaná léze nemusí být primární, a při sebemenší pochybnosti (u lézí s neuroendokrinním fenotypem prakticky vždy) mimořádně vzácný sekundární původ zodpovědně a účinně prověřit.

Jedině tak lze společně minimalizovat riziko možného omylu, který zásadně ovlivní další léčebný přístup. Nelze však bezpečně vyloučit, že metastázy extramamárních (neuroendokrinních) tumorů do prsu mohou ve skutečnosti někdy zůstat nerozpoznané.

Literatura

  1. Ackay MN. Metastatic disease in the breast. Breast 2002;11:526-528.
  2. Cabrero AI, Alvarez CM, Momtiel PD. Metastases to the breast. Eur J Surg Oncol 2003;29:854-855.
  3. Lee AHS. Th e histological diagnosis of metastases to the breast from extramammary malignancies. J Clin Pathol 2007;60:1333-1341.
  4. Williams SA, Ehlers RA, Hunt KK. Metastases to the breast from nonbreast solid neoplasms. Cancer 2007;110:731-737.
  5. DeLair DF, Corben AD, Catalano JP, Vallejo CE, et al. Non-mammary metastases to the breast and axilla. Mod Pathol 2013;26:343-349.
  6. Moir GC, Carpenter R, Bass P, Royle GT. Metastatic carcinoid of the breast: an unusual screen-detected breast cancer. Eur J Surg Oncol 1993;19: 92-94.
  7. Fishman A, Kim HS, Girtanner RE, Kaplan AL. Solitary breast metastasis as a first manifestation of ovarian carcinoid tumor. Gynecol Oncol 1994;54:222-226.
  8. Moreno A, Gonzalo MA, Sarasa JL, Herrera-Pombo JL. Bilateral breast metastases as the first manifestation of an occult ileocecal carcinoid. Med Clin (Barc) 1995;104:515-516.
  9. Rubio IT, Korourian S, Cowan C, et al. Carcinoid tumor metastatic to the breast. Arch Surg 1998;133:1117-1119.
  10. Wozniak TC, Naunheim KS. Bronchial carcinoid tumor metastatic to the breast. Ann Th orac Surg 1998;65:1148-1149.
  11. Gupta C, Malani AK, Rangieneni S. Breast metastasis of ileal carcinoid tumor: case report and literature review. World J Surg Oncol 2006;4:15.
  12. Geyer HL, Viney J, Karlin N. Metastatic carcinoid presenting as a breast lesion. Curr Oncol 2010;17:73-77.
  13. Glazebrook KN, Jones KN, Dilaveri CA, Perry K, et al. Imaging features of carcinoid tumors metastatic to the breast. Cancer Imaging 2011;11:109-115.
  14. Shahrokni A, Rajebi MR, Saif MW. Breast metastases of small bowel carcinoid tumor misdiagnosed as primary breast cancer. Ann Saudi Med 2009;29:320-321.
  15. Choi JJ, Buch KE, Warner RR, Divino CM. Atypical lung carcinoid metastasis to breast: a case report. Pancreas 2011;40:487-488.
  16. Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Th iese ND. In: WHO classification of tumors of the digestive system, IV. ed., IARC, Lyon 2010;chapt. 1:13-14.
  17. Lakhani SR, Ellis IO, Schnitt SJ, Tan PH, et al. In: WHO classification of tumours of the breast, IV. ed., IARC, Lyon 2012;chapt. 3:62-63.
  18. Sawaki M, Yokoi K, Nagasaka T, Watanabe R, et al. Prognostic importance of neuroendocrine differentiation in Japanese breast cancer patiens. Surg Tuday 2010;40:831-83.

Zdroj: KINKOR, ZDENĚK, MEČIAROVÁ, IVETA. Metastázy epitelových neuroendokrinních tumorů do prsu – omyl není nutný. Breast Cancer News : časopis pro odborníky ve zdravotnictví. Říjen 2013, 3, 2, s. 4-7. Obsah čísla


Stáhněte si článek ve formátu PDF

Zpět na obsah časopisu
Breast Cancer News
ročník 3, číslo 2, říjen 2013

Související články

V tomto roce pobláznila ženy na celém světě Angelina Jolie, když si nechala preventivně „odstranit“ svá slavná prsa. Od okamžiku, kdy zpráva proběhla médii, se hrnou do ordinací plastických chirurgů, chirurgů, mamologů, onkologů a gynekologů zdravé ženy s přáním, že si raději též nechají odstranit prsa, než aby onemocněly rakovinou. Amputace prsu, nebo méně radikální subkutánní mastektomie či kůže šetřící mastektomie, jsou však zásahy poměrně zásadní a mají své indikace a není rozhodně vhodné provádět je zdravým ženám. Zatímco amputace prsu je indikována většinou jen u pacientek s pokročilým nádorovým onemocněním prsu, subkutánní mastektomie (podkožní odstranění mléčné žlázy) se většinou provádí z preventivních důvodů nebo u méně pokročilých onemocnění prsu.

Podle tradičního konceptu chirurgické léčby karcinomu prsu má být u pacientek s pozitvní sentinelovou uzlinou doplněna axilární disekce. Data ze dvou velkých prospektivních randomizovaných multicentrických studií nám však dávají jasně najevo, že u některých skupin žen tato mutilující operace nezlepšuje léčebné výsledky. Nechceme-li pacientky zatěžovat nepřiměřenou léčebnou morbiditou, měli bychom výsledky zmíněných studií promítnout do běžné klinické praxe.

Osteonekróza čelisti: Potřebujeme aktualizaci Modré knihy?

Léčba bisfosfonáty tvoří nedílnou součást komplexní onkologické péče u řady pokročilých zhoubných nádorů. Obávanou, avšak do značné míry preventabilní komplikací této terapie je osteonekróza čelisti. Diskuse o tom, jak její výskyt a případné dopady na nemocného minimalizovat, byla náplní odborného sympozia, které v rámci letošních Brněnských onkologických dnů podpořila společnost MEDONET Pharma s. r. o.