Subkutánní Herceptin

HER2 pozitivní karcinomy mají horší prognózu a jsou rezistentnější na léčbu.(1) Zásadní obrat v prognóze tohoto onemocnění přineslo až zavedení trastuzumabu do léčby karcinomu prsu. U pacientek s metastatickým HER2 pozitivním karcinomem prsu trastuzumab signifi kantně prodloužil jejich přežívání.(2-6) Pět klinických studií prokázalo přínos adjuvantní léčby trastuzumabem u pacientek s HER2 pozitivním karcinomem prsu v parametru celkového přežívání nezávisle na postižení axilárních uzlin.(3-6) Na základě výsledků těchto studií se trastuzumab stal standardní léčbou metastatického i časného karcinomu prsu a je součástí všech mezinárodních doporučení.

Léčba trastuzumabem pozůstává z nasycovací dávky trastuzumabu 8 mg/kg v 90minutové infuzi a následně z 30minutové infuze v dávce 6 mg/kg každé 3 týdny. Doporučená délka adjuvantní léčby trastuzumabem je jeden rok (celkem 18 cyklů). Pacientky s metastatickým karcinomem prsu často dosáhnou remise onemocnění při léčbě kombinací trastuzumabu a chemoterapie. Podle výsledků preklinických i klinických studií je důležité po dosažení remise pokračovat dál v blokádě HER2 receptoru trastuzumabem až do progrese onemocnění. Nezřídka tato „udržovací“ léčba monoterapií trastuzumabem trvá i léta. Pro pacientku to ovšem znamená pravidelné dojíždění do nemocničního zařízení, kde stráví i několik hodin. Řada z nich má navíc problémy s přístupem do periferního žilního systému, hlavně po předchozí chemoterapii, a u části nemocných je jedinou možností, jak pokračovat v léčbě, zajištění žilního přístupu cestou venózního portu. Toto řešení však sebou často nese řadu komplikací (trombóza, infekce).

Vývoj podkožní formy aplikace trastuzumabu

S ohledem na výše uvedené se hledaly cesty, jak zlepšit komfort života těchto pacientek. Subkutánní aplikace trastuzumabu se jevila optimální možností. Matrix podkoží obsahuje hyaluronová a kolagenní vlákna, která limitují množství subkutánně podaného léku na 1-2 ml. Hyaluronová vlákna štěpí lidský enzym hyaluronidázu a v podkožní matrix vytváří drobné kanálky, kterými mohou difundovat větší molekuly.(8) Rekombinantní forma lidského enzymu hyaluronidázy, vedená pod označením rHuPH20, je standardně využívaná pro zlepšení vstřebávání podkožně podávaných léků, jako např. antibiotik, a je schválená americkou FDA (Food and Drug Administration) jako adjuvans. Prvními léky, kde byl rHuPH20 použit jako adjuvans, byly inzulin, antibiotika a morfin. Přidání rHuPH20 k morfinu prokázalo zlepšení absorbce morfinu o 42 % a zvýšení plazmatické hladiny léku o 29 %.(9) Stejný princip byl využit při výrobě subkutánního trastuzumabu. Studie fáze I na dobrovolnících a pacientkách s karcinomem prsu prokázaly podobnost ve farmakokinetice mezi subkutánním a intravenózním podáním trastuzumabu. Farmakokinetické analýzy zjistily, že dávka 8 mg/kg podávaná subkutánně dosahuje podobných plazmatických hladin jako dávka 6 mg/kg podávaná formou infuze.(10) Nasycovací dávka při subkutánním podáním se neprokázala jako nutná. Na základě studie fáze I byla stanovena optimální fixní dávka (nezávisle na váze nemocných) 600 mg trastuzumabu k subkutánnímu podání v intervalu 3 týdny a dál byla testována v klinické studie fáze III.

Klinické studie

Klinická studie HannaH měla za cíl prokázat noninferioritu podkožního podání trastuzumabu ve srovnání s nitrožilním podáním trastuzumabu. Ve studii byla sledována farmakokinetika, účinnost a bezpečnost obou forem trastuzumabu. Celkem 596 pacientek s karcinomem prsu bylo léčeno v neoadjuvanci chemoterapií režimem 4× docetacel v dávce 75 mg/m2 každé 3 týdny a následně režimem FEC (fluorouracil 500 mg/m2, epirubicin 75 mg/m2, cyklofosfamid 500 mg/m2) celkem 4× každé 3 týdny v konkomitantním podání trastuzumabu buď podkožně ve fixní dávce 600 mg nebo nitrožilně ve standardním dávkování. Po skončení chemoterapie následovala operace a dál pokračovaly pacientky v adjuvantním trastuzumabu po dobu celkem 1 roku. Nebyl nalezen rozdíl v sérových koncentracích trastuzumabu v závislosti na formě podání. Účinnost obou forem léku se taky nelišila. Pacientky léčené podkožním trastuzumabem dosáhly 45,4 % kompletních patologických remisí, zatímco pacientky léčené nitrožilní formou 40,7 %. Léčebná odpověď byla nezávislá na váze pacientek. Jediný parametr, který měl vliv na léčebnou odpověď, byla pozitivita hormonálních receptorů. Pacientky s negativními hormonálními receptory měly vyšší procento dosažených kompletních remisí ve srovnání s pacientkami s pozitivními hormonálními receptory. Tolerance léčby v obou ramenech byla podobná. Nebyl nalezen rozdíl v kardiotoxicitě mezi podkožním a nitrožilním trastuzumabem (2,4 % vs. 2,1 %). Počet pacientek s nejméně jednou nežádoucí příhodou byl v obou ramenech stejný. Fixní dávka trastuzumabu podaného podkožně vedla k dosažení podobné průběžné koncentrace (Ctrough) jako nasycovací dávka nitrožilně podaného trastuzumabu. Nasycovací dávka při podkožní aplikaci tedy není nutná. V odborných kruzích se často diskutuje o vyšší pravděpodobnosti tvorby protilátek proti trastuzumabu při jeho podkožním podání. Během léčby nebyl zaznamenán rozdíl v přítomnosti protilátek proti trastuzumabu před léčbou ani během léčby a četnost jejich výskytu byla klinicky nevýznamná.(11)

Nedávno byly publikované výsledky klinické studie PrefHer, která si kladla za cíl zjistit, jaký způsob podání trastuzumabu preferují samy pacientky. Jedná se o mezinárodní multicentrickou nezaslepenou klinickou studii. Po skončení adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapie byly pacientky randomizované do 2 skupin. První skupina pacientek byla léčená podkožní aplikací trastuzumabu ve fixní dávce 600 mg v 3týdenním intervalu a druhá skupina nitrožilním podáním trastuzumabu ve standardním dávkování taky v 3týdenním intervalu. Po 4 aplikacích následoval tzv. crossover, to znamená, že pacientky léčené nitrožilním trastuzumabem byly dál léčené podkožním trastuzumabem a naopak. Konkomitantní radioterapie a hormonální léčba byla u pacientek povolená. Před prvním podáním trastuzumabu a když skončil crossover, tedy po osmém podání trastuzumabu, vyplnily pacientky dotazník preference jednotlivých způsobů podání. Pacientky, které dostaly nitrožilní formu trastuzumabu jako první, preferovaly podkožní trastuzumab v 87,4 %, 9,2 % pacientek dalo přednost nitrožilní aplikaci a 3,4 % nemělo žádnou preferenci. Ve skupině pacientek, které dostaly podkožní formu aplikace jako první, upřednostnilo podkožní trastuzumab 95,7 % a nitrožilní formu aplikace 4,3 % pacientek. Hlavními důvody preference podkožní formy podání, které pacientky v dotaznících uváděly, byla v prvé řadě úspora času, dále snížená bolestivost a menší dyskomfort léčby.(12)

Diskuse

Trastuzumab je monoklonální protilátka, která zásadně změnila prognózu HER2 pozitivních karcinomů prsu. Klinické studie prokázaly signifikantní přínos v léčbě nejen časného, ale i metastatického karcinomu prsu v parametru celkového přežívání. Pacientky léčené trastuzumabem v adjuvanci mají přibližně o polovinu méně relapsů než pacientky léčené pouze chemoterapií.(3-6) Potvrzuje to i každodenní klinická praxe. U pacientek s metastatickým karcinomem prsu jsme často svědky několikaletého přežívání při léčbě trastuzumabem, a to i u pacientek s původně viscerálními metastázami. Vzhledem k velice dobré toleranci a minimálním nežádoucím účinkům trastuzumabu vedou tyto pacientky často aktivní život a část jich pracuje. Musejí pravidelně dojíždět do onkologického centra k podání třicetiminutové nitrožilní infuze trastuzumabu. Často tím však stráví až několik hodin. Vzhledem k tomu, že se léčba opakuje každé 3 týdny, nemohou odjet na delší dobu, což jejich jinak aktivní život hodně omezuje. Nezřídka mají problém s přístupem do periferní žíly a musí být u nich zaveden centrální žilní přístup. Podkožní cesta aplikace trastuzumabu by mohla u těchto pacientek výrazně zlepšit kvalitu jejich života. Dokládají to i výsledky klinické studie PrefHer, ve které pacientky jednoznačně preferovaly podkožní cestu aplikace a jako hlavní důvod udávaly ušetření času a komplikací. Podkožní formu aplikace určitě uvítá i zdravotnický personál. Vzhledem k delšímu přežívání pacientek při léčbě trastuzumabem se počet léčených pacientek zvyšuje. V Masarykově onkologickém ústavu se denně aplikuje až 20 nitrožilních infuzí trastuzumabu. Při třicetiminutové aplikaci to znamená minimálně 10 aplikačních hodin, což klade větší nárok na organizaci práce stacionáře. Další čas personál stráví přípravou infuzí s trastuzumabem.

V našem ústavu nyní probíhá klinická studie SafeHer, ve které jsou pacientky s HER2 pozitivním karcinomem prsu léčené v adjuvanci podkožně podávaným tastuzumabem. Personál si tak může v denní praxi vyzkoušet výhody nové formy jeho aplikace. Vzhledem k jednoduchosti přípravy i podání je pozitivně vnímán nejenom personálem, ale i pacientkami.

Literatura

  1. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplifi cation of the HER-2/neu oncogene. Science 1987;235:177-182.
  2. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001;344:783-792.
  3. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353:1673-84.
  4. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353:1659-72.
  5. Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al. Phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel (AC (R) T) with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab (AC (R) TH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH) in HER2 positive early breast cancer patients: BCIRG 006 study. Breast Cancer Res Treat 2005;94:S5-6.
  6. Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Bono P, et al. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med 2006;354:809-20.
  7. Goldhirsch J, Winer EP, Coates AS, et al. Personalizing treatment of women with early breast cancer: highlihgts of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013. Annals of Oncol 2013;24:2206-2223.
  8. Menzel EJ, Farr C. Hyaluronidase and its substrate hyaluronan: biochemistry, biological activities and therapeutic uses. Cancer Lett 1998;131:3-11.
  9. Thomas JR, Yocum RC, Haller MF, et al. Th e INFUSE-Morphine IIB study: use of recombinant human hyaluronidase (rHuPH20) to enhance the absorption of subcutaneous morphine in healthy volunteers. J Pain Symptom Manage 2009;38:673-682.
  10. Wynne C, Harvey V, Schwabe C, et al. Comparison of subcutaneous and intravenous administration of trastuzumab: a phase I/Ib trial in healthy male volunteers and patients with HER2-positive breast cancer. J Clin Pharmacol 2012;February 22.
  11. Ismael G, Hegg R, Muehlbauer S, et al. Subcutaneous versus intravenous administration of (neo)adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive, clinical stage I-III breast cancer (HannaH study): a phase 3, open-label, multicentre, randomised trial. Lancet Oncol.
  12. Pivot X, Gligorov J, Muller V, et al. Preference for subcutaneous or intravenous administration of trastuzumab in patients with HER 2-positive early breast cancer (PrefHer): an open-label randomised study. Lancet Oncol 2013;14:962-70.

Zdroj: PETRÁKOVÁ, KATARÍNA. Subkutánní Herceptin. Breast Cancer News : časopis pro odborníky ve zdravotnictví. Říjen 2013, 3, 2, s. 8-9. Obsah čísla


Stáhněte si článek ve formátu PDF

Zpět na obsah časopisu
Breast Cancer News
ročník 3, číslo 2, říjen 2013

Související články

Breast Cancer News - říjen 2013 (roč. 3, č. 2)

U příležitosti Jihočeských onkologických dnů vyšlo druhé číslo třetího ročníku časopisu pro odborníky, který se věnuje novinkám v incidenci, prevalenci, léčbě a prevenci karcinomu prsu.

Léčba zhoubných nádorů prošla za poslední léta opravdovou revolucí. Pokroky v léčbě udělaly z některých neléčitelných onemocnění nemoci léčitelné a z některých léčitelných onemocnění nemoci chronicky léčitelné. Karcinom prsu patří dnes k nejlépe léčitelným solidním nádorům. Podle oxfordské analýzy se přežívání pacientek s karcinomem prsu za posledních 20 let zdvojnásobilo. Toto tvrzení neplatí pouze pro příznivé fenotypy karcinomu prsu, ale i pro původně prognosticky špatný podtyp – HER2 pozitivní karcinom prsu. Zásadní obrat v prognóze této skupiny pacientek přineslo zavedení trastuzumabu do léčby časného i metastatického karcinomu prsu.

V tomto roce pobláznila ženy na celém světě Angelina Jolie, když si nechala preventivně „odstranit“ svá slavná prsa. Od okamžiku, kdy zpráva proběhla médii, se hrnou do ordinací plastických chirurgů, chirurgů, mamologů, onkologů a gynekologů zdravé ženy s přáním, že si raději též nechají odstranit prsa, než aby onemocněly rakovinou. Amputace prsu, nebo méně radikální subkutánní mastektomie či kůže šetřící mastektomie, jsou však zásahy poměrně zásadní a mají své indikace a není rozhodně vhodné provádět je zdravým ženám. Zatímco amputace prsu je indikována většinou jen u pacientek s pokročilým nádorovým onemocněním prsu, subkutánní mastektomie (podkožní odstranění mléčné žlázy) se většinou provádí z preventivních důvodů nebo u méně pokročilých onemocnění prsu.