Karcinom prsu – kontroverze adjuvantní léčby malých nádorů bez prokázaného postižení spádových lymfatických uzlin (T1ab, N0)

Výběr optimální adjuvantní léčby je podmínkou dlouhodobého léčebného výsledku. Adjuvantní systémová léčba prodlužuje přežití pacientů s karcinomem prsu ve stadiu I–III, ale její přínos není u všech nemocných rovnoměrný.

Zdroj: PETRUŽELKA, LUBOŠ. Karcinom prsu – kontroverze adjuvantní léčby malých nádorů bez prokázaného postižení spádových lymfatických uzlin (T1ab, N0). Breast Cancer News : časopis pro odborníky ve zdravotnictví. Srpen 2011, 1, 2, s. 4-8. Obsah čísla

Úvod

Karcinom prsu je modelovým příkladem překotného rozvoje vědeckých poznatků molekulární diagnostikou počínaje a cílenou terapií na molekulární úrovni konče. Ve vyspělých zemích včetně České republiky byl zaznamenán pokles mortality, který souvisí s rozvojem diagnostických a terapeutických možností. Na poklesu se podílí více faktorů, z nichž nejdůležitější je časný záchyt, dále účinnější eliminace reziduální choroby (adjuvantní terapie) a účinnější léčba metastazujícího onemocnění. Při správném využití nových léků v adjuvantní chemoterapii (taxany), hormonální léčbě (selektivní inhibitory aromatáz) a cílené biologické léčbě (trastuzumab) je časné stadium karcinomu prsu potenciálně kurabilní. Výběr optimální adjuvantní léčby je podmínkou dlouhodobého léčebného výsledku. Adjuvantní systémová léčba prodlužuje přežití pacientů s karcinomem prsu ve stadiu I–III, ale její přínos není u všech nemocných rovnoměrný. Možné scénáře onkologické farmakoterapie uvádí tabulka č. 1. Správný výběr adjuvantní léčby na podkladě prediktivních faktorů zabraňuje klinickým scénářům 3 a 4. Budoucnost je ve scénáři 1.

Adjuvantní systémová léčba

V klinické praxi je podkladem pro volbu adjuvantní systémové léčby (hormonální léčba, chemoterapie, cílená biologická léčba) určení stupně rizika metastatického rozsevu podle definovaných prognostických faktorů. Rozhodovací proces je historicky postaven na klinicko-patologických faktorech, jakými jsou věk, výkonnostní stav (performance status, PS), přidružená onemocnění (komorbidity), histologický typ nádoru, velikost primárního nádoru, rozsah uzlinového postižení, stupeň diferenciace (grading, G), proliferační aktivita (Ki 67), přítomnost lymfovaskulární invaze, exprese hormonálních receptorů (hormonální dependence), exprese HER2 onkoproteinu (HER2 dependence), a to při respektování preferencí pacientky. Prvním krokem je rozhodnutí o indikaci systémové adjuvantní léčby a druhým krokem je výběr léčebného postupu. Výběr adjuvantní léčby podle prediktivních faktorů je klíčem k její účinnosti (exprese hormonálních receptorů ER a PgR jako prediktor účinnosti hormonální léčby, nadměrná exprese HER2 onkoproteinu jako prediktor účinnosti antiHER2 terapie trastuzumabem). Pro výběr chemoterapie nejsou prediktivní faktory jednoznačně definované. Faktory ovlivňující chemosenzitivitu karcinomů prsu pro volbu adjuvantní léčby jsou shrnuty v tabulce č. 2.(1)

Velikost primárního nádoru (T) a rozsah uzlinového postižení (N) nemají vliv na senzitivitu k systémové adjuvantní léčbě (chemoterapie). V EBCTCG analýze bylo snížení relativního rizika úmrtí při chemoterapii stejné pro nádory bez postižení uzlin (N0) jako při postižení uzlin (N+), stejně jako pro nádory rozdílné velikosti < 2 cm, 2-5 cm a > 5 cm v maximálním rozměru.(2) V klasických adjuvantních klinických trialech byl karcinom prsu považován za jedno onemocnění a nemocné byly zařazovány na základě vstupních kritérií založených především na anatomickém rozsahu onemocnění a postižení regionálních uzlin. Na molekulární úrovni je karcinom prsu velmi heterogenní onemocnění s odlišným biologickým chováním i při stejném anatomickém rozsahu. Pokrok v současných biotechnologických metodách umožňuje stanovit individuální molekulární profil každého nádoru, což postupně vede k novému pojetí rozhodovacího procesu při volbě adjuvantní léčby. Příkladem jsou probíhající klinické studie (MINDACT, TAILORx), které by měly pomoci identifikovat nemocné s hormonálně dependentními karcinomy, u kterých není chemoterapie přínosná a naopak, které jsou podle dosavadních kritérií léčeny identicky sekvenční kombinací chemoterapie a hormonální léčby.(3)

Adjuvantní systémová léčba HER2 dependentních karcinomů prsu

Současným povinným minimem pro všechny nově diagnostikované časné karcinomy prsu by mělo být histomorfologické vyšetření, stanovení gradingu, indexu proliferace (Ki67), rozsahu perivaskulární invaze, vyšetření exprese ER a PgR a HER2 exprese nebo genové amplifikace. U časných stadií je při provedení exenterace axily obligatorní vyšetření minimálně 12 spádových uzlin, určení počtu nádorově postižených, včetně popisu prorůstání uzlinovým pouzdrem. Bez těchto informací se nelze zodpovědně rozhodnout o léčebném postupu. Adjuvantní systémová léčba je podávána s kurativním záměrem, a proto by měly být využity všechny nové možnosti k jeho splnění. Cílem adjuvantní terapie je úplná eradikace reziduální choroby. Pro adjuvantní terapii časných stadií je proto nutné využít všech dostupných léčebných možností a aktivně zavádět klinicky ověřené nové léčebné postupy. Důkaz o prodloužení doby bez projevů onemocnění (disease-free survival, DFS) a celkové doby přežití (overall survival, OS) při přidání rekombinantní monoklonální protilátky trastuzumab (Herceptin®) ke standardní chemoterapii u HER2 pozitivních časných stadií karcinomu prsu patří mezi zásadní události v onkologii posledních let.(4)

Zlepšení bylo dosaženo jak u nemocných vysokého rizika s prokázaným uzlinovým postižením (pN+), tak u nemocných bez postižení regionálních lymfatických uzlin (pN-). U HER2 dependentních nádorů N+ nebo N– vysokého rizika se trastuzumab stal součástí standardních adjuvantních režimů. Není jednoznačně prokázáno, zdali to platí pro nemocné s nádorem menším než 1 cm bez postižení regionálních lymfatických uzlin, viz dále. Zlepšení léčebných výsledků bylo dosaženo bez ohledu na stav exprese hormonálních receptorů. Trastuzumab může být adjuvantně podáván současně s chemoterapií (vyjma antracyklinů), nebo sekvenčně po dokončení všech cyklů adjuvantní chemoterapie. Současným standardem adjuvantní systémové léčby HER2 dependentních karcinomů prsu je chemoterapie se současným nebo sekvenčním podáváním trastuzumabu (v týdenním nebo 3týdenním režimu). Perspektivní jsou režimy bez antracyklinů (studie BCIRG 006) jako cesta ke snížení rizika kardiotoxicity.(5)

Doporučené trvání adjuvantní léčby trastuzumabem je jeden rok. Otázkou zůstává, zda-li je možné identifi kovat skupinu nemocných pro adjuvantní léčbu HER2, u kterých by bylo možné zkrátit podávání trastuzumabu, a zda-li je možné identifikovat skupinu nemocných pro adjuvantní léčbu HER2 hormonálně dependentních karcinomů, u kterých by bylo možné vynechat chemoterapii. Hormonální adjuvantní léčba je indikována u hormonálně a HER2 dependentních karcinomů sekvenčně po chemoterapii, ale současně s trastuzumabem. Pooperační radioterapie je proveditelná současně s aplikací trastuzumabu. Průběh léčby v pěti klinických studiích uvádí následující tabulka č. 3.

Výsledky pěti uvedených randomizovaných adjuvantních klinických studií prokázaly redukci rizika návratu onemocnění přibližně o polovinu a snížení rizika úmrtí o třetinu. 5leté hodnocení výsledků studie NCCTG N9831 prokazuje, že souběžné podávání trastuzumabu s chemoterapií taxany je lepší než podávání sekvenční a snižuje riziko recidivy onemocnění o dalších 25 %. Na základě těchto faktů se stalo podávání trastuzumabu po dobu 1 roku součástí všech doporučení adjuvantní léčby pro pacientky s pozitivními axilárními uzlinami a pro pacientky s nádorem >1 cm (T1c) a negativními lymfatickými uzlinami.(6)

Adjuvantní systémová léčba s trastuzumabem je současným standardem léčby časných HER2 dependentních karcinomů prsu, přesto existuje celá řada kontroverzí, viz tabulku č. 4.(7)

Velmi časná lokalizovaná stadia karcinomů prsu (T1N0)

Zvýšení četnosti záchytu malých tumorů (T < 1 cm) bez uzlinového postižení úzce souvisí se zavedením plošného screeningu. S nárůstem záchytu velmi časných stadií onemocnění začíná být více aktuální problém optimální adjuvantní léčby u malých nádorů (T1a,b). Prognóza časných karcinomů prsu bez uzlinového postižení (T1N0) je velmi dobrá, s 10letou specifickou mortalitou kolem 5 %.(8) Otázkou je, u kterých nemocných tohoto klinického stadia je možné adjuvantní léčbu vynechat. Minimální přínos adjuvantní léčby lze očekávat u malých nádorů s vysokou expresí hormonálních receptorů, HER2 independencí, nízkou proliferační aktivitou, stejně jako u klasického lobulárního histologického typu.(9) Velmi malé nádory T1aN0 mají mimořádně příznivý prognostický profil, pravděpodobně nezávislý na molekulárním profilu, takže nelze přepokládat přínos adjuvantní systémové léčby. I v této podskupině je možné použít adjuvantně hormonální terapii při prokázané hormonální dependenci s cílem snížit riziko vzniku kontralaterálního karcinomu prsu. U tumorů nad 5 mm (T1b) je riziko rekurence během 5 až 10 let 15-20 %.(10) Znamená to, že i u malých nádorů existuje podskupina s nepříznivými biologickými vlastnostmi. V jedné z retrospektivních analýz bylo zjištěno, že indikátorem více agresivního chování pro malé tumory (T1) je časné vícečetné postižení regionálních lymfatických uzlin (> 4).(11) U malých nádorů nad 5 mm bez postižení regionálních lymfatických uzlin (T1bN0) jsou biomarkery nepříznivého chování HER2 pozitivita, vyšší grading a přítomnost lymfovaskulární invaze (LVI).(12) Významně zvýšené riziko lokální i vzdálené recidivy onemocnění u pacientek s nádorem ≤ 1cm bez postižení regionálních uzlin při nadměrné expresi HER2 bylo potvrzeno v retrospektivní analýze u 965 pacientek, z nich 98 žen s HER2+++.(13)

Malé HER2– dependentní nádory mají významně horší klinický vývoj v porovnání s malými HER2– independentními nádory s 10% až 30% výskytem rekurencí, což znamená dvoj- až pětinásobné zvýšení relativního rizika rekurence v porovnání s HER2– independentními nádory stejné velikosti. Klinická hodnocení zabývající se malými HER2– dependentními nádory jsou limitovány převahou retrospektivních analýz, heterogenitou podávané adjuvantní léčby, malým počtem nemocných v kohortách a nízkým výskytem statisticky významných událostí.

Velmi časná lokalizovaná stadia HER2 dependentních karcinomů prsu (T1N0)

Ačkoliv je potvrzeno, že trastuzumab je účinnou adjuvantní systémovou léčbou pro HER2 dependentní nádory, zůstává otázkou, zda-li je přínos konzistentní pro všechny podskupiny, včetně nádorů s nízkým rizikem recidivy, kam patří malé nádory bez postižení regionálních uzlin. U těch otázka zní, je-li použití trastuzumabu adekvátní nebo nadbytečnou („overtreatment“) léčbou. Do adjuvantních klinických studií s trastuzumabem většinou nebyly zařazovány pacientky s malými nádory (T1). Také proporcionální zastoupení nádorů bez postižení regionálních lymfatických uzlin bylo nízké: 5,7 % ve studii NSABP-B31 a NCCTGN9831; 32 % v studii HERA (včetně všech nádorů ≥1 cm); 29 % ve studii BCIRG 006 (včetně zvýšeného rizika – G3 bez exprese hormonálních re-ceptorů) a 16% ve studii FinHer (nádory ≥ 2 cm).

Přístup k adjuvantní léčbě je v širší klinické praxi u malých nádorů bez uzlinového postižení (T1abN0) značně variabilní, od pouhého sledování a adjuvantní hormonální terapie až k adjuvantní chemoterapii s/nebo bez trastuzumabu. Výběr léčby probíhá individuálně a s ohledem na další faktory a rizika vyplývající z léčby.(14) Do současnosti byly publikovány výsledky pouze jediné randomizované klinické studie u podskupiny malých nádorů (T1a,b) NSABP B-21 trial (the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel), prokazující snížení rizika rekurence, ale bez ovlivnění doby přežití.(15)

Současná léčebná doporučení („guidelines“) léčby „malých“ nádorů

V současných doporučeních pro adjuvantní léčbu karcinomu prsu ze St. Gallen (pozn. definitivní doporučení z konference v roce 2011 zatím nejsou k dispozici) a doporučení ESMO (the European Society for Medical Oncology) není pro HER2 dependentní malé karcinomy prsu (T1bN0) adjuvantní podání chemoterapie a trastuzumabu zařazeno.( 16,17)

Podle doporučení NCCN (U.S. National Comprehensive Cancer Network) je vhodné u malých nádorů (> 0,5 cm T1bN0) zvážit adjuvantní léčbu s trastuzumabem především u nádorů hormonálně independentních.(8) V doporučeních vydávaných pod hlavičkou České onkologické společnosti s platností od 1. 2. 2011 se uvádí, že je třeba zvážit podání trastuzumabu též u nádorů prsu T1b N0, tzn. velikosti 0,6-1 cm.(18)

Závěrečné shrnutí

Riziko rekurence u velmi malých nádorů T1aN0 není dostatečně definováno ani v přítomnosti standardně používaných rizikových faktorů. Přínos jakékoliv adjuvantní terapie zůstává proto u velmi malých nádorů T1aN0 nejistý a systémovou adjuvantní léčbu nelze pro klinické využití doporučit s výjimkou hormonální „chemoprevence“ ke snížení rizika kontralaterálního karcinomu u hormonálně dependentních nádorů. U malých nádorů T1b (> 0,5-≤ 1 cm) N0 je přínos adjuvantní léčby prokazatelný u hormonálně dependentních nádorů. U HER2 dependentních nádorů T1bN0 je nutné léčbu trastuzumabem vždy zvažovat, zvláště při průkazu rizikových faktorů (G3, hormonální independence, zvýšená proliferační aktivita, lymfovaskulární invaze). Vždy je nutné vyhodnotit poměr „adjuvantního benefitu“ a rizika kardiotoxicity. Proto je vhodné do rozhodovacího procesu zapojit nemocné. V budoucnosti je v rozhodovacím procesu u malých nádorů největší prostor pro rutinní využívání genového profilu.(14) Nelze očekávat organizaci klinické studie zaměřené výhradně na malé karcinomy prsu. Řešením je vytvoření multiinstitucionálních registrů pro malé nádory a využití tkáňových biobank ke stanovení molekulárního profilu u všech recidivujících nádorů pro definici rizikového genového „podpisu“. Budoucnost je v individualizaci adjuvantních režimů podle stupně rizika a prediktivního profilu. Vzhledem k nedostatku klinických dat nelze zatím doporučit jiné než standardně využívané režimy a upravovat dobu podávání trastuzumabu.

Literatura

  1. Bedard PL. & Cardoso F. Can some patients avoid adjuvant chemotherapy for early-stage breast cancer? Nat Rev Clin Oncol 2011;8:272-279.
  2. EBCTCG: Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005;365,:1687-1717.
  3. www.cancer.gov
  4. Petruželka L. Biologická léčba karcinomu prsu. Onkologie 2009;3:19–27.
  5. Tao Chen, Tao Xu, Yang Li, et al. Risk of cardiac dysfunction with trastuzumab in breast cancer patients: A meta-analysis. Cancer Treat Rev 2011;37:312-320.
  6. Petruželka L. Současné možnosti a nové perspektivy systémové léčby karcinomu prsu. Klin Farmakol Farm 2007;21:103-113.
  7. Dinh P, Azambuja E, Cardoso F, Piccart-Gebhart MJ. Facts and controversies in the use of trastuzumab in the adjuvant setting. Nature Clinical Practice Oncology 2008;5:645-648.
  8. National Comprehensive Cancer Network Guidelines for Breast Cancer. Version 2.2011.
  9. Bedard PL. & Cardoso F. Can some patients avoid adjuvant chemotherapy for early-stage breast cancer? Nat Rev Clin Oncol 2011;8:272-279.
  10. DeVita, Hellman, Rosenberg Cancer Principles and Practice of Oncology. 9th edition, Lippincott Williams and Wilkins 2011.
  11. Wo JY, Chen K, Seville BA, Lin NU, Punglia RS. Effect of Very Small Tumor Size on Cancer-Specific Mortality in Node-Positive Breast Cancer. J Clin Oncol 29, 2011, 2619-2627.
  12. Banerjee S, Smith IE. Management of small HER2-positive breast cancers. Lancet Oncology 2010;11:1193-99.
  13. Ana M. Gonzalez-Angulo, Jennifer K. Litton, et al. High Risk of Recurrence for Patients With Breast Cancer Who Have Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive, Node-Negative Tumors 1 cm or Smaller. J Clin Oncol 2009;27:5700-5706.
  14. Lim E. et Winer EP. Current Challenges in HER2-positive Breast Cancer. ASCO Educational Book 2011.
  15. Fisher B, Bryant J, Dignam JJ, et al. Tamoxifen, radiation therapy, or both for prevention of ipsilateral breast tumor recurrence after lumpectomy in women with invasive breast cancers of one centimeter or less. J Clin Oncol 2002;20:4141-49.
  16. Goldhirsch A, Ingle JN, Gelber RD, et al. Thresholds for therapies: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the primary therapy of early breast cancer 2009. Ann Oncol 2009;20:1319-1329.
  17. Kataja V, Castiglione M. ESMO Guidelines Working Group. Primary breast cancer: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2009;20:10-14.
  18. Zásady cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění. 12. vydání 2011.

Zdroj: PETRUŽELKA, LUBOŠ. Karcinom prsu – kontroverze adjuvantní léčby malých nádorů bez prokázaného postižení spádových lymfatických uzlin (T1ab, N0). Breast Cancer News : časopis pro odborníky ve zdravotnictví. Srpen 2011, 1, 2, s. 4-8.

Související články

Breast Cancer News - srpen 2011 (roč. 1, č. 2)

Druhé číslo nového časopisu pro odborníky ve zdravotnictví.

Studie RIBBON-1 (Regimens in Bevacizumab for Breast Oncology) je randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná klinická studie fáze III, porovnávající chemoterapeutické režimy s bevacizumabem nebo bez něj v 1. linii léčby lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu bez exprese HER2.