Novinky v léčbě HER2 pozitivního karcinomu prsu

První týden nového roku se blížil ke svému konci, když se v Praze sešli HER2 inovátoři, aby do HER2 rodiny přivítali nejmladšího člena, léčivý přípravek Kadcyla (trastuzumab emtansin), který bude pacientkám v České republice dostupný od 1. března 2015. Mluvilo se však o celé Roche HER2 rodině, o Herceptinu a jeho nové subkutánní aplikační formě, o Perjete a Kadcyle.

Ke všem léčivům z rodiny HER2 zazněly otázky, na které odpovídali diváci a jejich odpovědi pak byly komentovány členy tří panelů expertů. Poslechněte si prezentace k novinkám v léčbě HER2 pozitivního karcinomu prsu.  

Pro lepší čitelnost slidů si zapněte vyšší kvalitu videa ozubeným kolečkem pod videem a režim celé obrazovky (na liště vpravo dole pod videem). 

Video

Kapitoly

  1. Blok I: HERCEPTIN SC
  2. Otázka: Co je Herceptin?
  3. Otázka: Od kterého roku je dostupný léčivý přípravek Herceptin na českém trhu?
  4. Prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc.: Historie karcinomu prsu
  5. Prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc.: Klinický registr pacientek s karcinomem prsu BREAST
  6. Otázka: Jaký je závěr vyšetření HER2/neu z referenční laboratoře..?
  7. Prof. MUDr. Aleš Ryška, Ph.D. Aktualizace doporučení pro vyšetřování HER2 u karcinomu prsu
  8. Otázka: Kolik procent pacientek a zdravotníků preferovalo Herceptin SC ve studii PrefHer?
  9. Prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D. : PrefHer: Globální, randomizovaná studie se dvěma kohortami se změnou formy podání
  10. Otázka: Subkutánní Herceptin se dávkuje v dávce
  11. Doc. MUDr. Jana Prausová, Ph.D., MBA: HannaH: Klíčová studie fáze III k prokázání non-inferiority trastuzumabu SC vs IV při hodnocení farmakokinetiky a účinnosti
  12. Blok II: PERJETA
  13. Otázka: Co je Perjeta?
  14. Doc. MUDr. Jana Prausová, Ph.D., MBA: Úvod k Perjetě
  15. Otázka: V jaké studii byla hodnocena Perjeta?
  16. Doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc.: CLEOPATRA: klíčová studie pertuzumabu v 1. linii léčby HER2 pozitivního metastazujícího karcinomu prsu
  17. Otázka: V jaké kombinaci se dle SPC podává Perjeta?
  18. Prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D.: NCCN guidelines
  19. Otázka: Která čísla si vybavíte v souvislosti se studií CLEOPATRA?
  20. MUDr. Katarína Petráková, Ph.D.: CLEOPATRA: Finální analýza celkového přežití (OS)
  21. Otázka: Jak byla prezentována nová kombinace Perjeta+Herceptin+docetaxel během posledního „President Symposium“ na ESMO 2014:
  22. Celý panel expertů: CLEOPATRA- ohlasy na výsledky OS
  23. BLOK III: KADCYLA
  24. Otázka: Co je Kadcyla?
  25. Prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.: Úvod ke Kadcyle
  26. Otázka: Jaké jsou dle SPC indikace přípravku Kadcyla?
  27. Doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc.: Schéma studie EMILIA
  28. Otázka: Jakých výsledků PFS a OS bylo dosaženo ve studii EMILIA?
  29. Prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D.: EMILIA
  30. Otázka: Jaké bylo celkové přežití ve studii EMILIA u pacientů s CNS metastázami před zahájením léčby?
  31. MUDr. Katarína Petráková, Ph.D.: EMILIA: Exploratorní analýza pacientů s CNS metastázou před zahájením léčby
  32. Otázka: V jaké dávce se podává přípravek Kadcyla?
  33. Celý panel expertů: k dávkování přípravku Kadcyla

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Já bych tedy použila toho svého práva hovořit do historie a začala bych tedy - to jsem ještě opravdu nežila. Veškeré živé objekty jsou doprovázeny zhoubnými nádory a lidstvo je doprovázeno zhoubnými nádory již od úsvitu do svých dějin a první popis karcinomu prsu je z roku 1600 před Kristem. A byl, je, viděla jsem ho dokonce v Britském muzeu v Londýně, kde je ten popis na egyptském papyru. Pak jako by nebylo nic a 400 let před Kristem Hippokrates popsal případ rakoviny prsu a 200 let po Kristu Gallen popsal krevní cévy obklopující nádor prsu, které připomínaly nohy a klepeta kraba a odtud jeho název. Podívejte se, to by z nás měla opravdu naše pojišťovna radost, kdyby nám stačil nůž, vyprázdnění střev, rak v oslím mléce a pak posléze vypálení. Ještě naši vizionáři nic takového nevynalezli, ani 13. století ještě nic zvláštního nepřineslo, nicméně toto je první zobrazení vyšetření a samovyšetření a návod k samovyšetření prsu, který právě ten Theodorik uveřejnil ve svém spisu Cyrurgia, který je v univerzitě Leuven. Pak nastal určitý pokrok po objevení krevního oběhu, lymfatického systému a teď si všimněte - doktor Tulp, to je tentýž, který byl zobrazen jako anatomie doktora Tulpa, pravil, že rakovina prsu je sdělná a operace je poslední možnost. Jiný chirurg 1665 pravil, že rakovinu nelze vyléčit a nikdy to nebude možné. Již tenkrát různí výtvarní umělci dovedli zachytit na svých modelech rakovinu prsu a vidíte, že rakovina prsu tehdy existovala už i u velmi mladých žen a jak dodnes víme, tak v této věkové kategorii se incidence příliš nemění. La fornarina si drží tu drapérii proto, aby to stigma rakoviny nebylo vidět. Toto je velmi známý obraz, to je druhá žena Rembrandtova. My staří onkologové jsme mnohokrát takovýto prs viděli a vyšetřovali, je to jednoznačné. Velmi dobře je známá socha Noc od Michelangela, která, já nemám ukazovátko, ale tam u té bradavky to vtahování, to nemůže být nic jiného, také se o tom píší různá odborná pojednání. Další zpráva o povaze rakoviny byla koncem 17. století a začaly se provádět veřejné operace, což bylo takové show pro známé a význačné publikum, pro známé lidi. A ještě poté řekli, že rakovina je srážení tělesných šťáv. Myslím, že by se to naší pojišťovně také líbilo. A toto jsou nástroje, které byly k té chirurgické operaci používány, velmi připomínají nástroje mučící, takže ty ženy si vytrpěly své. Takto vypadala jedna z operací, veřejně přístupná a takto vlastně to je konec 19. a začátek 20. století v Londýně, kde tedy veřejně operují. Ten za tou hlavou dává éterovou narkózu a všichni tam do té rány prskají a velmi se jim to líbí. Myslím, že od té doby jsme dosáhli velmi tedy významného pokroku a já bych tedy od těch dějin udělala rychlý můstek k dnešku, k naší situaci dnešní a takto vypadá stoupání incidence nebo prostě incidence v různých nádorových skupinách, C50 je karcinom prsu a ty sloupečky znamenají incidenci v roce 1980, 1990, 2000, 2010. Vidíte, že to stoupání je jednoznačné a tatáž diagnóza C50 ukazuje incidenci a mortalitu a vidíte, že v žádné jiné lokalizaci nádorové není takový rozdíl mezi incidencí a mortalitou, toto je z roku 2010. Takže to by nás mohlo těšit a když si vezmeme křivku incidence a mortality, tak vidíme, že od roku 1977 do toho roku 2010 stoupla incidence o 26,1%, ale klesla mortalita při té vysoké incidenci o 9,9%. Z toho bychom se mohli velmi radovat, nicméně ještě se pokusím říct, že to má svá určitá úskalí. Ten barevný graf vpravo ukazuje zastoupení různých klinických stádií a vidíte, že jednoznačně ta plocha a ty sloupečky stádia 1, což je ta modrá barva, jednoznačně neustále stoupají a poněkud stoupá ta zelená barva, to je stádium 2, která už dochází svého určitého plató a stádium 3,4 jakoby procentuálně zůstává poměrně stejné, tady je to vyjádřeno vpravo, vlevo máte to samé a vpravo je to graficky vyjádřeno. Když si přejdete ten modrý graf, vidíte, jak incidence neobyčejně stoupá a zelený graf je stádium 2 a incidence jakoby docházela svého plató. Červená a žlutá křivka je tedy to 3,4. Takže ta modrá křivka, to stoupání incidence - jednak tedy je to zlepšená diagnóza, pacientky o sebe více dbají, jdou častěji k lékaři a samozřejmě je určitě i těch karcinomů více, ale všimněte si, že stoupá zejména ta 1 a 2. Co to znamená ve vztahu k Herceptinu? Nepochybně budeme potřebovat daleko více léku na adjuvantní léčbu. Zatímco ta pokročilá stádia, která jsou doménou léčby paliativní, jsou jakoby stabilizována a zřejmě ani ty screeningové programy na určitý typ žen nemají příliš velký dopad. Jak si na tom stojíme v Evropě? Naši novináři zejména nebo někteří nepoučení z hromadných sdělovacích prostředků, kteří vždycky vykládají, jak nádory jsou civilizační choroba atd., já jsem sdělila, že tady byla vždycky, akorát je jí více a také lidé déle žijí. A z toho vyplývá, jako kdybychom byli v tom karcinomu prsu nejstrašnější na světě. Není tomu tak. Ten modrý sloupec ukazuje incidenci v Evropě a červený proužek znamená nás a vidíme, že patříme v Evropě mezi země se střední incidencí karcinomu prsu a země, které jsou nám nejblíže mají ten tmavomodrý proužek a vidíte, že jsou celkem od nás daleko. Ale co by nás mělo relativně těšit, je ta snížená mortalita, ve které vidíme, že jsme na poměrně pozdním nebo zadním místě, což prostě je příznivé a zaujímáme 36. místo v Evropě. K tomu bych chtěla říci, že to je ošemetné to zvyšování incidence a snižování mortality, protože se zvyšuje prevalence a tím pádem zátěž na zdravotnický personál stoupá a na zdravotnické služby. Myslím si, že za tu dobu co jsem v onkologii, tak sám mohu vidět určité pokroky a pokud se týká Herceptinu, tak od samého začátku tak nějak jsme tušili i s kolegy, že je tady něco výjimečného a je to jeden z mála léků, který dokáže rakovinu prsu opravdu vyléčit. Jenomže to nebylo jednoduché vůbec, aby lék přišel na trh. Přišel v roce 2001, nicméně byly tady boje s pojišťovnou a také sami jsme byli zvědaví, jak si vlastně povedeme, jak bude tento lék používán v různých centrech. Tak proto jsme začali uvažovat s docentem Duškem, nedávno se mě někdo ptal, kdo byl hlavním iniciátorem těch registrů, nebyl jsem to já, myslím, že to byl docent Dušek, protože on je taková hlava otevřená, navrhl, že vytvoříme registr pro Herceptin a byl to první registr, dnes jich máme celou řadu. A víte dobře, že kde můžu, tak o tom přednáším a chtěl bych zde i uvést naše konečné určité výsledky po, řekněme, teď asi 11,12 letech víceméně. Takže registr byl důležitý, a to z mnoha faktorů, nejenom proto, že jsme chtěli bojovat s pojišťovnou o to, aby náročná léčba jako byla herceptinová, ekonomicky náročná, aby byla našim pacientkám poskytnuta. Jak vidíte, tak v říjnu 2014 máme v registru téměř 5000 pacientek a máme z toho několik hezkých publikací. A dnes uvidíte a již vidíte vlastně 1 z diapozitivů, který, aniž bychom tušili, že takto dopadne, který mne opravdu potěšil. Ono je to trošku náročné číst, nicméně když si všimnete, tak hlavní pointa je v tom, že všechny sloupy ukazují pacientky léčené Herceptinem v paliaci a nahoře ty černé, to jsou ty, které jsou primárně metastatické a jejich počet neustále roste sice, ale dole vidíte pacientky, které byly léčeny Herceptinem. Znamená to, že před nějakou dobu byly léčeny Herceptinem v adjuvanci a když zrelabovaly, tak v paliaci dostaly opět Herceptin, ale těch pacientek je stále méně a méně. A to je ten úspěch. V roce 1993 Dennis Slamon začal, možná tady o tom bude ještě řeč, ale Dennis Slamon začal první studii s Herceptinem a moc se mu nevěřilo. Já jsem nedávno četl úžasnou knihu, kterou vám všem doporučuji, o tomto příběhu a v podstatě i Genentech zpočátku nevěřil v monoklonální protilátky v onkologii, až teprve později, až Dennis Slamon je v podstatě přesvědčil. A on popisuje v té knize to, že v roce 2011 měl ještě několik pacientek, které byly z té původní studie v roce 1993, které jsou v trvalé remisi. Neuvěřitelné výsledky. Já neříkám, že to tak je, víte dobře, že to tak není, prostě pro všechny to metastatické onemocnění je náročné, ale tady jsem chtěl ukázat na tomto diapozitivu to, že ty pacientky, které jsou léčeny v adjuvanci, tak jejich remise pravděpodobně trvá déle. A my jsme se nedostali ještě do stádia, kdybychom zjistili, že každá z nich zrelabuje, mnohé z nich jsou stále v remisi, to je důležité. Ono to také souvisí i s tímto diapozitivem, kde je ukázáno kolik pacientek, v kterém stádiu se vlastně dostaly k léčbě Herceptinem, a to v různých letech. Ty pacientky takto modré, tmavě modré, to jsou ty v adjuvanci, jejichž počet trvale narůstá. Tady krátká epidemiologie o tom, že v tomto roce očekáváme incidenci celkovou 7 500 pacientek přibližně, něco plus minus, celkem jich v prevalenci máme 85 000. A pokud se týká samotné léčby, tak očekáváme, že v adjuvanci a neoadjuvanci by mohlo tento lék dostat něco kolem 650-660 pacientek. A víte dobře, že vám opakovaně ukazuji zajímavé diapozitivy o tom, jak v různých centrech je tento lék používán a že někdy jsme překvapeni, proč jich je tak málo, ale asi jsou pro to nějaké vnitřní důvody. Tady jsou i další léky, a to jenom pro vaši informovanost, když se vás zeptá pojišťovna, ona se většinou ptá, kolik těch pacientek bude, protože ji zajímá, kolik to bude stát. To je myslím vše z mé stránky a děkuji. Já doufám, že patolog dokáže napsat ten výsledek tak, že mu ten onkolog porozumí a nebude muset přitom používat kalkulačku. Je vidět, že některé novinky se prosazují poměrně pomaleji, a proto je dobře, že o tom zde můžeme mluvit. V roce 2013 vyšly nové guidelines pro hodnocení HER2 pozitivity, které vydalo ASCO společnost s College of American Pathologists a o půl roku později vycházejí tyto aktualizované guideliny české, které v podstatě jenom překládají do češtiny a transponují do češtiny ty americké guideliny. A skutečně se některé zdánlivé drobnosti změnily. Například to, co dříve byla ta šedá zóna, tedy ta odpověď B, pro kterou hlasovalo nejvíce lidí zde, tak ta existovala až právě do toho loňského roku, ale ta šedá zóna zmizela. Nyní už žádná šedá zóna v in situ hybridizaci neexistuje, a pokud je ten poměr do 2, tak je to bráno jako negativní, pokud je nad 2, tak je to bráno jako pozitivní. Ale není to tak jednoduché, protože jinak by tam nebyly ty 4 řádky a bylo by tam jediné číslo. Ono je to zároveň tak, že vlastně je důležitý absolutní počet signálů genu HER2 v té nádorové buňce. Velmi jednoduše lze říct, že více pracovníků odvede více práce a více genů vyprodukuje více toho receptoru na povrchu nádorové buňky. Tedy pokud je skutečně vysoký počet těch kopií, tak byť ten poměr mezi počtem chromozomů a počtem kopií nepřesahuje tu 2, tak i tak můžeme nádor vyhodnotit jako HER2 pozitivní. Já vím, že to je trošku až ezoterické a že se to špatně třeba pamatuje, proto jsme se dohodli s kolegy patology ze všech referenčních laboratoří, že závěrem každého takového našeho vyšetření by vždycky mělo být jasně napsáno: nádor splňuje nebo nesplňuje kritéria HER2 pozitivity, abyste pak nemuseli listovat materiály a hledat, jestli to je tak, nebo onak, případně někam telefonovat. Paní doktorka, u ní je vidět, že je z pracoviště, které využívá služby laboratoře, která detekuje kopie signálu nikoli pomocí FISH, což je metoda tradiční, ale nyní už řekl bych v menším počtu laboratoří využívaná, nyní převažuje takzvaná metoda SISH, což je metoda velmi principiálně podobná, má tu výhodu, že nemusíme se zavírat do temné místnosti a koukat do fluorescenčního mikroskopu, kdy člověk po obědě často usínal u toho, ale že to je hodnotitelné ve světelném mikroskopu a tedy můžeme to dělat za denního světla. Takže jinak se to v podstatě moc liší, takže důležité je, že je jedno, jestli je to SISH, FISH nebo CISH, prostě jakákoli takzvaná "ISH" metoda je ta správná, pokud je provedena v referenční laboratoři, a pokud je provedena certifikovaným kitem. A zase nemusí to tam žádný patolog z té referenční laboratoře psát, protože ta laboratoř musí používat certifikované kity, takže pokud máte výsledek z referenční laboratoře, tak můžete se spolehnout na to, že je proveden tou správnou metodou, tou, která je považována pojišťovnou za jaksi validní a akceptovatelnou při terapeutickém rozhodování. Paní doktorka zde zmiňovala, že Společnost patologů spolupracuje s firmou Roche delší dobu a je to pravda. My si toho strašně vážíme. Firma Roche udělala naprosto, v Evropě přinejmenším a myslím, že možná na celém světě, unikátní krok - ona podpořila vytvoření histologického registru karcinomu prsu. My mu říkáme magistr jako mamární registr a na rozdíl od registru herceptinového, o kterém zde mluvil pan profesor Vyzula, který registruje všechny pacientky, které byly HER2 pozitivní a byly léčeny Herceptinem nebo nyní novějšími anti-HER2 léky, tak registr histologický zahrnuje všechny karcinomy prsu. Jeho smyslem je, abychom si zmapovali, jaké je procento zastoupení HER2 pozitivních karcinomů v České republice, jaké je zastoupení v jednotlivých laboratořích, jestli nějaká laboratoř nepodhodnocuje nebo naopak nenadhodnocuje, jak spolu korelují výsledky imunohistochemie a in situ hybridizace a celá řada dalších otázek. My když si děláme analýzu z toho registru za každý rok, tak vždy to skončí na nějakých 150 diapozitivech, kde se probíráme jednotlivými daty, která z toho registru lze vykutat. Mimo jiné jsme si udělali analýzu, kdy jsme přepočítali výsledky z roku 2013, které byly hodnoceny ještě podle těch starých kritérií, vlastně na základě guidelinů z roku 2014, tedy jak se nám promítnou ty nové guideliny, jestli lze očekávat, jestli se nám navýší počet pacientek s HER2 pozitivním karcinomem prsu, tím, že zmizela ta šedá zóna. A skutečně ten počet se navýší. V té české populaci lze odhadnout, že by to mohlo být něco kolem 50-60 pacientek, nám zde vyšlo číslo 56, ale my samozřejmě tam nemáme úplně všechny karcinomy, takže je to jakýsi kvalifikovaný odhad, ale určitě lze očekávat, že se ne sice superdramaticky, ale do určité míry se navýší počet HER2 pozitivních pacientek diagnostikováných v jednotlivých referenčních laboratořích. A to je všechno, děkuji Vám. Studie PrefHer je jakýmsi novým trendem v klinických studiích. Dosud nám šlo o to nemocné hlavně zachránit, protože těm nemocným šlo a jde doslova o život. Nicméně v adjuvantní indikaci karcinomu prsu my vyléčíme drtivou většinu nemocných a dostáváme se do další fáze, kdy se snažíme vlastně zjistit, jaká je kvalita života těchto nemocných, co by si ony přály. Ten design studie PrefHer byl relativně jednoduchý. Nemocné ve fázi, kdy dostávaly samotný trastuzumab, byly randomizovány do 2 ramen, když v jednom dostaly nejdříve trastuzumab subkutánně, potom intravenózně a ve druhém rameni opačně, nejdříve intravenózně, potom subkutánně a poté se jich školení respondenti, dotazovatelé ptali, co z toho preferují. A ten výsledek - tedy pro mě - byl relativně překvapující v tom, že téměř 90% těch nemocných preferovalo subkutánní podání. Já se své pozice lékaře jsem netušil, že ten rozdíl je až tak zdrcující. Ono těch 77% preferencí zdravotníků není tak překvapující, protože skutečně u nás to ušetří čas, je to jednodušší. Pro ty pacientky také nejdůležitějším důvodem byla úspora času, méně bolesti, nepohodlí, jednoduchost aplikace. Těch studií přibývá, třeba i u karcinomu ledviny se objevily podobné studie čili v současné době je to nový trend v našem oboru a je potěšitelné, že ty výsledky jsou do té míry, že ty výsledky naší léčby jsou do té míry dobré, že se můžeme začít ptát pacientek, kterou formu aplikace upřednostňují. Nikdy jsem netušila, že se budu účastnit takovéto úžasné soutěže, natož že budu někomu radit, to mě tedy ve snu nenapadlo, ale pokusím se o to. Pokusím se o to pomocí studie, kterou jistě všichni znáte, je to studie HannaH, kde byla právě porovnávána jak subkutánní aplikace, tak intravenózní a vlastně hlavním cílem, tím prvním cílem, byla noninferiorita subkutánního oproti intravenóznímu podání. Samozřejmě se tam sledovaly i další cíle, bezpečnost, odpověď nádoru a přežití bez příhody, celkové příhody. A tato studie takto přinesla závěry. To, co už odpovídá na tu otázku, kterou mi položila paní doktorka Vášová. Tady vidíte na té levé straně, že farmakokinetika vyšla samozřejmě dobře a dokonce ten subkutánní Herceptin dopadl lépe při té koncentraci v séru než ten intravenózní a co se týče účinnosti, tak vlastně ta patologická úplná odpověď, protože se jednalo o neoadjuvantní léčbu, dopadla také ve prospěch subkutánního Herceptinu, ale každopádně srovnatelně s intravenózním. Takže určitě se potvrdilo, že subkutánní Herceptin není noninferioritní oproti intravenóznímu. A tady vidíte, jak se vlastně vyrovnala ta absolutní dávka s tím oproti té vypočítané dávce intravenózní u různých váhových kvartilů na počátku léčby. Byly tam pacientky, které měly poměrně rozsáhlé rozpětí a jak vidíte, tak u toho subkutánního Herceptinu byl ten počet odpovědí velice dobrý, dokonce zase lepší než u toho intravenózního. A opět se tedy potvrdilo, že není ten subkutánní Herceptin noninferioritní oproti intravenóznímu, a to napříč všemi váhovými skupinami. I sama za sebe musím říct, tak jak je to už říkal pan profesor Melichar, ta subkutánní forma je velice příjemná, samozřejmě pro pacientky i pro personál. Jedná se o pevnou dávku, která je aplikována subkutánně ve 2-5 minutách. Jak jsem říkala, prokázala, že je stejně účinná jako intravenózní a vlastně Herceptin subkutánní je registrován v Evropské unii od srpna 2013 u HER pozitivních, samozřejmě, časných i metastatických forem nádorů prsu. U nás je hrazen od 1. července letošního roku, pardon, loňského roku. V podstatě existují tedy 4 druhy HER receptorů, HER1-HER4. Pro nás je významný HER2 a právě dimerizace HER2 s dalšími členy té rodiny HER je vlastně určitým takovým motorem pro to, že se ta buňka a buňky začnou chovat neslušně a vedou k delšímu přežívání nádoru a takovým nejsilnějším dimerizačním párem je HER2 a HER3. A právě blokováním této dimerizace HER2 s těmi ostatními členy dochází k inhibici těch klíčových signálních drah, které jsou odpovědné za vyšší proliferaci a delší přežívání nádorových buněk. A právě pertuzumab, který je tedy také monoklonální humanizovanou protilátkou proti HER2, představuje vlastně nebo je zástupcem blokace té dimerizace, který prostě inhibuje ty klíčové HER signální dráhy, které právě tuto proliferaci podporují a tím vlastně podporují i přežívání buněk. Zároveň také je zde aktivovaná buněčná cytotoxicita, která je závislá na protilátkách, ale je nutné si uvědomit, že teprve vytvořením komplexu a manželského páru mezi trastuzumabem a pertuzumabem je vůbec tento mechanismus účinný a dochází ke komplementární blokaci té HER2 signalizace. Tady to máme hezky ukázáno graficky, toto je proces dimerizace, který právě my potřebujeme vyblokovat, tady se nám váže trastuzumab na jinou doménu než pertuzumab a vytvoření právě této blokace zamezí tomu, aby se ta buňka chovala tak neslušně, jak si nepřejeme, ale naopak aby došlo k apoptóze a k jejímu zničení. Perjeta byla vyzkoušena jako lék v první linii u metastatického HER pozitivního karcinomu prsu, která dostala panovnické jméno CLEOPATRA a tím se trochu odlišuje od všech těch Haniček, Emilek, Terez, které jinak známe z metastatického karcinomu prsu s HER pozitivitou. Důležité je, že ta populace zahrnuta do této studie byly pacientky, které nebyly předléčené pro metastatickou diagnózu a byly rozděleny do 2 ramen. Jedno bylo léčeno placebem, trastuzumabem a docetaxelem a v druhém rameni dostávaly pacientky docetaxel, pertuzumab a trastuzumab. Primárním cílem bylo, jak to obvykle bývá, přežití bez progrese. Sekundárními cíli potom celkové přežití a bezpečnost a ty obvyklé sekundární cíle. Studie byla velmi dobře vyvážená a její analýza probíhala v několika etapách. První analýza proběhla už v roce 2011 a vznikla z ní významná publikace v New England Journal of Medicine. Druhá analýza, kde už byla průběžná analýza celkového přežití, pak proběhla na jaře v roce 2012 a publikace byla publikována v Lancet Oncology. A ta velmi významná a překvapující data týkající se finální analýzy celkového přežití jsme si mohli vyslechnout v rámci prezidentské sekce na ESMO v roce 2014. Ten rozdíl doby do progrese byl zcela přesvědčivý a byl delší než půl roku, což bylo dostatečným důvodem pro to, aby se pertuzumab posunul mezi standardní doporučovanou léčbu pro první linii metastatického HER2 pozitivního karcinomu prsu. Tady vidíte, jak byla CLEOPATRA opravdu dobře vyvážená, protože ve všech sledovaných skupinách podle předchozí léčby, regionů, věku pacientů, podle rasy, typu onemocnění, pozitivity nebo negativity, receptorů i imunohistochemie a FISH pozitivity byly ty výsledky zcela konzistentní. Ta kombinace, jak je tady zmiňována s docetaxelem, prokázala naprosto fenomenální účinnost a nejenom samozřejmě u karcinomu prsu, ale pohlédněte na ty jiné studie z jiných diagnóz s jinými malignitami. My tady hovoříme o prodloužení času progrese o 6 měsíců a mnohdy u kolorektálního karcinomu máme prodloužení času progrese o 0,2 měsíce. A ona to má prozradit paní primářka Petráková, ale ten film už byl velice sdělný a my víme, že prodloužení celkového přežití je o 15 měsíců, to je o více než 1 rok. Účinnost je vysoká, můžeme všem ženám nabídnout pouze docetaxel? Jaká je naše běžná klinická praxe? Víte, že mnohé z těchto žen jsou předléčeny docetaxelem v adjuvanci, docetaxel nesnáší všechny nemocné, docetaxel mnohdy potřebuje suplementaci růstovými faktory. Máme tedy nějakou možnost nahradit docetaxel podáním jiného léku, podáním jiného taxanu? My jsme se sešli před několika hodinami, my myslím výbor České onkologické společnosti s představiteli plátců - Všeobecné zdravotní pojišťovny, Svazu pojišťoven - a snažili jsme se najít cestu, abychom otevřeli tuto kombinační variantu léčby i těm nemocným, které nesnášejí docetaxel. A nemohu samozřejmě předjímat výsledky jednání, které budou zveřejněny, ale myslím si, že jsme našli cestu, jak budeme moci i těmto nemocným nabídnout kombinaci nejenom s docetaxelem, ale i s paklitaxelem, s erlotinibem, což mezi námi je i ekonomičtější cesta léčby, než je pouze s docetaxelem Tedy efektivita léčby opravdu vysoká. Já si myslím, že jsme strašně dlouho čekali na výsledky studie CLEOPATRA. Já si pamatuji z kongresu, že jsme pořád slyšeli jen prodloužení, signifikantní prodloužení doby do progrese, což bylo těch 6 měsíců a já už jsem myslela, že se nedočkáme toho celkového přežívání, protože bylo pořád říkáno, že mediánu se nedosáhlo. A to je vysvětlení vlastně, proč se toho mediánu nedosáhlo, protože 5 let přežívání je strašně dlouhá doba a chce to dlouhou dobu sledování. Rozdíl 15 měsíců mezi rameny, to si myslím, že si nikdo z nás, co tady sedíme a někteří tady v té onkologii pracujeme již dlouho, nepamatujeme. U solidních nádorů, jak říkal profesor Fínek, používáme studie, které mají měsíc a půl, 2 měsíce přežívání a jsme rádi za ty léky, že je máme. Tady si myslím, že to jsou opravdu data, o kterých se na konferencích říká, jak jsou opravdu nevídané a bezkonkurenční a já s tím souhlasím a když si tak člověk v hlavě srovnává, jak vlastně ty pacienty podle té studie má léčit a mluvíme o standardech a víme, že třeba u karcinomu prsu v první linii říkáme, že standard vlastně není. Tak to si myslím, že teď mluvíme o standardu. Já si sama neumím představit důvod jiný kromě kontraindikace, kdy bych pacientce jakéhokoli věku tuto kombinaci nenabídla. Myslím si, že opravdu si to nikdo z nás asi neobhájí před sebou. Já jen za sebe můžu zopakovat to, co jsem říkala: nabídnout, tady problém asi nebudu mít nabídnout úplně všem pacientkám. Někdy člověk váhá, zvažuje toxicitu, navíc ta toxicita žádná přídatná moc nebyla, určitě standard a určitě nabídnout všem. Já bych tedy použil tohoto grafu. My zde obdivujeme přežití 56,5 měsíců ve studii, ale to není konec. Byla tady reportována Kadcyla. Tyto nemocné, které zprogredují na této léčbě, budou mít možnost další léčby a opravdu je to asi první událost, která opravdu onkologii posouvá do chronicky léčitelných onemocnění, samozřejmě nevyléčitelných, stejně jako nevyléčíte hypertonika nebo diabetika. Já myslím, že výsledky studie CLEOPATRA ohrožují nejen další preparáty firmy Roche z hlediska toho, jestli vůbec přijdou někdy na řadu, ale částečně mohou způsobit, že nás většina našich metastatických pacientek jednou přežije. Já si už také pamatuji docela dlouhou dobu, takže když jsem začínala v onkologii, tak se mi moji kolegové z ostatních oborů smáli, že v podstatě naší náplní je pouze vyplňování úmrtních listů. Já si myslím, že jsme se hodně posunuli a že z té symptomatické a paliativní medicíny, kterou jsme dělali dominantně, se posouváme k medicíně kurativní a toto je toho důkazem. Chtěl bych tedy začít Kadcylou, která tedy je velmi unikátním lékem, který patří mezi imunokonjugáty. Myšlenka imunokonjugátu není nová, v podstatě za tuto myšlenku dostal Nobelovu cenu Paul Ehrlich ve 20. století, přesné datum asi zná pan ředitel. Nikoliv. A možná tedy profesor Fínek. Já jsem ho zapomněl, ale bylo to ve 20. století, takže to je poměrně čerstvé. Myšlenka toho imunokonjugátu spočívá v tom, že vlastně monoklonální protilátka, na kterou se naváže cytostatikum nebo radioizotop, v podstatě je cíleně dopravena do místa účinku a to místo účinku, pokud je to antigenně definovaná nádorová buňka, působí cíleně. Takže to je vlastně ideální nebo optimální stav, který by neměl přinášet s sebou žádné nežádoucí účinky, což možná v té další generaci Kadcyly také bude. Takže tady vidíte její strukturu s tím, že tady je důležité to, že tím nosičem nebo donašečem do toho správného místa je trastuzumab, který vlastně transferuje tu účinnou látku, což je, abychom se tedy nepotýkali s tím maytansinoidem, je to označováno DM1, což je cytotoxicky působící látka, která patří mezi inhibitory depolymerizace mikrotubulů, to znamená, že patří do podobné skupiny jako je paklitaxel, jenom je asi 100x, někde uvádí dokonce 300x, účinnější nebo někde se uvádí potentnější než paklitaxel. To znamená z toho plyne jeho účinnost, ale současně to, že se nedá podat systémovově, protože by zahubil všechny buňky, včetně těch buňky zdravých. Ovšem nejdůležitější součástí nebo podceněnou součástí je právě ten můstek, který, jak vidíte, vlastně spojuje nebo připojuje tu účinnou látku k té monoklonální protilátce a unikátností Kadcyly je to, že vlastně původně, o čemž přemýšlel Ehrlich a ostatní tedy vizionáři, ten můstek byl bisulfidový, což byl můstek, 1908 Nobelova cena, tak myslím, že na ten můstek přišli později tedy, právě vlastností toho můstku je to, že on udrží při tom přenosu nebo při cestě té monoklonální protilátky pohromadě celou tu strukturu a opět jakmile se dostane do té nádorové buňky v případě trastuzumabu, napojí se na ten HER2 receptor a dojde k internalizaci toho receptoru a vlastně dostane se to cytostatikum přímo do nitra buňky, nedrží vlastně ten můstek k té monoklonální protilátce a umožní jeho uvolnění. Takže to je úplně nádherná vlastně teoretická, ale i praktická, účinnost tohoto léku, který my si můžeme tady snad dokonce animovaně promítnout. Takže tady vidíte, jak k tomu dochází. Trastuzumab emtansin se váže na HER2 protein, jak jsem říkal, to znamená předpokladem jsou samozřejmě HER2 dependentní nádorové buňky. Potom dochází k té internalizaci toho receptoru. Ten trastuzumab, protože je moc velká monoklonální protilátka, zůstane venku a uvnitř dochází k tomu uvolnění a k tomu vlastnímu vlastně cytotoxickému účinku na nádorové buňky. A toto je potom ten výsledek, který se pak promítá v klinice do studie, o které budeme mluvit. Takže teoreticky by tento lék v podstatě neměl mít žádné nežádoucí účinky, ale on nežádoucí účinky má, o kterých budeme mluvit, může zde dojít k trombopenii. Ovšem výklad té trombopenie spočívá v tom, že vlastně on se může zabudovat také do megakaryocytů a tam působí vlastně na vývoj krevních destiček. Tak to jedno z vysvětlení tohoto nežádoucího účinku a není to nežádoucí účinek, že by se ta účinná látka uvolňovala do systému. Když tady pan profesor Petruželka vysvětloval, jak je ten preparát inovativní, složitý, kolik má různých můstků a kolik potřeboval Nobelových cen, bylo nepochybně nutné ověřit, jestli skutečně funguje a k tomu posloužila studie EMILIA, která zase testovala lék v populaci HER2 pozitivních pacientek buď s lokálně pokročilým, nebo metastatickým karcinomem prsu, které byly předléčené trastuzumabem a taxanem a progredovaly při léčbě metastatického onemocnění, anebo v adjuvantní léčbě, nebo do 6 měsíců po ukončení adjuvantní terapie. Lék byl komparován s ramenem s dosud standardní léčbou, což byl kapecitabin s lapatinibem v obvyklém dávkování. A primárním cílem bylo přežití bez progrese, jak to obvykle bývá, potom celkové přežití i bezpečnostní parametry. Tady vidíte, jak byla studie EMILIA opět velmi dobře vyvážená jak co do počtu, tak i geografického rozložení, typu metastatického postižení, pozitivity a negativity receptorů. Studie EMILIA byla také stratifikovaná podle typu předchozí léčby, pacientky měly různou historii předléčenosti, dostávaly taxany, antracykliny, hormonální léčbu, byly léčené pro metastatický karcinom nebo byl léčené jen adjuvantně. A zase ta čísla byla v obou ramenech velmi dobře vyvážena. Výsledky klinické studie EMLIA se odrazily v indikaci, která je petrifikovaná v SPC. V současné době je přípravek Kadcyla indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s HER2 pozitivním lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu, kteří byli předléčeni trastuzumabem a taxanem čili pro pacienty v různých liniích metastatického onemocnění nebo selhavších na adjuvantní léčbě. Skutečně tomu tak je. Tam vlastně v těch odpovědích byly trošku pomíchaný ty údaje pro ramena s kapecitabinem, s lapatinibem a pro trastuzumab emtansin. To přežití do progrese ve studii EMILIA bylo v rameni s trastuzumab emtansinem 9,6 měsíce. Ono ty mediány jsou zavádějící, protože nám to ukáže jenom vlastně tvar té křivky. Důležitý je ten poměr rizika, který byl 0,65 čili tam vlastně to je 35% redukce rizika progrese. Důležité také je, že v podstatě ta redukce toho rizika byla velmi podobná napříč podskupinami, ať se jedná třeba o geografickou lokalitu, je zajímavé, že v té západní Evropě ta redukce rizika se zdála být větší, i když samozřejmě při těch malých skupinách jsou tam široké konfidenční intervaly. Důležité je, že ta redukce rizika progrese byla nezávislá i na počtu předchozích režimů čili i nemocné hodně předléčené měly vysokou redukci rizika. Důležité také je, že ta redukce rizika progrese byla výrazná zejména u nemocných s viscerálním onemocnění čili u těch nemocných, kteří mají špatnou prognózu. Zase ta redukce rizika progrese byla vlastně výraznější u těch nemocných mladších, ale zase tam bylo relativně málo těch starších nemocných, takže těžko z té skupiny 138 nemocných dělat nějaký velký závěr. A výraznější redukce rizika progrese byla u nemocných s hormonálně independentními nádory. Tady se naskýtá otázka, zda třeba do budoucna optimální nebude u těch nemocných s těmi takzvaně triple pozitivními nádory nekombinovat tu léčbu s nějakou hormonální léčbou, ale pro to zatím nejsou data. Bude to určitě předmětem dalších nebo doufejme, že to bude předmětem klinických studií. Důležité je, že vlastně ta redukce byla přítomna ať se jedná o první, druhou nebo třetí linii léčby čili u nemocných ve třetí linii medián doby do progrese byl 9 měsíců, což je fantastické číslo. My nejsme moc v onkologii zvyklí očekávat od studií prodloužení přežití, ony také ty studie často mají primární cíl dobu do progrese. O to příjemnější překvapení je pro nás, že když vidíme, že ta studie prodlouží nejenom dobu do progrese, ale i celkové přežití a málokdy se stane, že vlastně ten poměr redukce rizika, snížení rizika doby do progrese a celkového přežití je prakticky identický jako v tomto případě. Ten poměr redukce rizika je 0,68, tam to bylo 0,65 čili vlastně ten lék stejně účinně zpomaluje progresi onemocnění nebo zabrání progresi onemocnění jako stejně účinně prodlužuje přežití. Zase ten medián přežití zde je 2,5 roku u těžce předléčené skupiny nemocných a podívejme se na tu křivku, kde nám zhruba v těch 3 letech stále přežívá zhruba 40% nemocných. Samozřejmě ty křivky se pak setkají, protože ty nemocné mezitím dostaly ten trastuzumab, ty které přežily mezitím dostaly trastuzumab emtansin, v rámci třeba už i běžné úhrady. Čili výsledky jsou velmi povzbuzující a opět zde vidíme účinnost napříč těmi kategoriemi. Je zajímavé, že zatímco ta redukce rizika doby do progrese byla příznivější u západoevropské populace, pro celkové přežití se to nezdá být tak výrazné, ale zase jsou to vlastně sekundární analýzy na relativně malých skupinách nemocných. Opět důležité je, že nám to prodlužuje dobu přežití u nemocných zejména s viscerálními metastázami. A ta redukce doby do progrese byla vlastně nezávisle na expresi hormonálních receptorů. Tam nemůžeme v podstatě nic říci o té skupině nemocných nad 75 let, tam jich bylo pouze 25 čili toto jsou taková náhodná čísla. Rozhodně ta tabulka by neměla znamenat, že by ty nemocné nad 75 let neměly dostávat trastuzumab emtansin. Příznivé je, že vlastně ten úplně nejspodnější řádek, že vlastně největší nebo nejdelší medián přežití byl u nemocných, které byly léčeny ve třetí a vyšší linii. Ten byl vlastně 34 měsíců, skoro 3 roky, může to být tím, že vlastně dojde k určité selekci nemocných, které na tu léčbu výjimečně odpovídají. A proto jsem rád, že ty podmínky v SPC a doufejme, že i navrhované podmínky úhrady budou takové, že nevyloučí nemocné, které dostaly kromě trastuzumabu i jinou anti-HER2 léčbu, třeba ten pertuzumab nebo i ten lapatinib, protože ten důvod, proč nedostávaly ve studii EMILIA, byly tam vyloučeny nemocné, které dostaly v předchozí léčbě lapatinib, byl čistě praktický, protože to byly nemocné, které na tom lapatinibu selhaly, ale v klinické praxi to neznamená, že by tyto nemocné ten lék dostat neměly a doufám, že nám to podmínky úhrady umožní. Já s tím absolutně souhlasím. Já mám pocit, že HER2 pozitivní karcinom prsu přímo je spjat s metastázami mozkovými a že to v denní praxi řešíme opakovaně a určitě je to i tím přežíváním dlouhým těchto pacientek, protože když si vezmeme, že teď standardem vlastně léčby bude kombinace pertuzumab, trastuzumab a taxan a ta doba přežívání je vlastně 56 měsíců, 5 let, a víme, že kontrola na periferii mimo CNS je velice dobrá, tak za tu dobu část těch pacientek - a ne malá část pacientek - dospěje k mozkových metastázam a kdybychom nemohli použít Kadcylu, asi by to byla škoda pro tyto pacientky. A proto si myslím, že je potřeba ocenit ten design té studie. Já jsem byla celkem překvapená, všechny pacientky při vstupu do studie měly CT mozku a mohly být zařazené pacientky, které měly mozkové metastázy léčené, ne poslední 2 měsíce, a nebyly symptomatické. To znamená to je část pacientek, se kterými se setkávat budeme a pro tyto pacientky tu odpověď máme. A i tyto pacientky přežívaly při léčbě Kadcylou proti léčbě lapatinib a Xeloda 2x tak dlouho. To znamená nebudeme mít potíže ani s pojišťovnou, ani s tím, že nemáme evidence based a bude to část pacientek, kterým opravdu tuto léčbu budeme moci nabídnout a s velice dobrým výsledkem. Pane profesore, chtěl byste se k tomu také vyjádřit? Pořád jsme slýchali, že lapatinib jakožto malá molekula dobře prostupuje hematoencefalickou bariérou a najednou tady máme výsledky s Kadcylou, tak výrazně lepší. Nedělá mi problém se k tomu vyjádřit. To celkové přežití samozřejmě bylo hodnoceno, určitě všichni znáte explorativní analýzu, která vyšla v Anals of Oncology, kdy byla dostupná online 27.října loňského roku, takže je to poměrně čerstvé a tam právě tyto výsledky se potvrdily. Zajímavé je, že vycházelo z toho, že trastuzumab dříve, protože je moc velký, se nedostal přes hematoencefalickou bariéru. Jistě všichni znáte výsledky vlastně, jestli se tedy dá říct studie, kdy trastuzumab označený zirconiem, já nevím, to ví doktorka Ušjiaková, z roku 1986 asi, to při PETu potvrdilo, že trastuzumab se dostane vlastně k těm mozkovým metastázám, takže pravděpodobně ta bariéra tady neexistuje a to je jedno z vysvětlení, proč nám tento inovativní lék funguje. Takže jsme zbořili jeden mýtus, děkuji. Zkušenosti máme samozřejmě omezené, těch pacientek bylo několik, ale zkušenost byla taková, že ta trombopenie v podstatě se nevyskytovala tak často, tak tento důvod k redukci nebyl. Takže s tím nemám problém. Jediné, co očekávám, pokud mluvím o Kadcyle, je její první linie a abychom nějak zacílili její Achillovu patu, což je HER3, to znamená kombinace pertuzumab s Kadcylou. To možná bude ta cesta, kde se nebudeme potom muset ani redukovat. Já mám relativně také omezené zkušenosti pouze u pacientek z klinických studií. A velmi příjemně mě překvapilo, že ta toxicita léků i kardiotoxicita i hematologická toxicita byla velmi nízká, nikdy jsem dávku redukovat nemusela a můžu jen říct, že se na její širší použití v intencích pojišťovny všichni těšíme a hlavně naši pacienti. Na našem pracovišti také máme zkušenosti vlastně s Kadcylou v rámci klinických hodnocení. Zase ta tolerance je velmi dobrá, měli jsme tedy jednu pacientku v rámci studie, kde došlo k vzestupu transamináz, ne k nějakému dramatickému, ale ta kritéria té studie byly dost přísně nastavena, takže tam jsme museli tu léčbu ukončit, ale bylo to bez nějakých následků a myslím si, že ta kritéria v té studii byla příliš přísná, pro to ukončení. Ale jinak ta tolerance je dobrá a tam vlastně ta jedna pacientka v tom videu byla právě z klinické studie. Ta nemocná je na té léčbě 3,5 roku vlastně bez nějakých problémů, bez redukce dávky, bez redukce dávky a vlastně pracuje na plný úvazek. Tak my také máme zkušenosti hlavně z klinických studií a 4 pacienky, myslím, že 4 teď máme už léčené na Kadcylou a ta zkušenost je velice dobrá. Viděli jsme trombocytopenii, viděli jsme hepatotoxicitu, bylo to v rámci klinických studií, kde musela být dávka redukovaná. Ale co bych já tady ještě připomněla a co bylo i ve filmu, co ta pacientka říkala: nedělá alopecii a to je prostě úplně úžasné u těch pacientek, když jsou dlouho léčené a prostě je to bez té alopecie, tak to je fakt krásné.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

 

Program sympózia: 

Otázky a odpovědi o přípravcích Herceptin, Perjeta a Kadcyla:

Blok I: HERCEPTIN SC

Blok II: PERJETA

BLOK III: KADCYLA

Související články

Na úvod sympózia s názvem Novinky v léčbě HER2 pozitivního karcinomu prsu promluvil generální ředitel společnosti Roche o tom, proč právě Roche a proč právě HER2 portfólio. Představil průřez dlouhou a úspěšnou historií firmy Hoffmann La Roche a její vizionáře.

Sdělovat diagnózu pacientce s metastatickým karcinomem prsu není snadné. Nicméně v případě HER2 pozitivního karcinomu prsu lze pacientce poskytnout naději, která je spojena se zlepšením výsledků biologické cílené léčby. Jak cílená léčba ovlivňuje životy pacientek a jejich rodin.

Brněnské onkologické dny 2013 - webcast

Vyberte si z pěti desítek přednášek, které byly natočeny na letošních Brněnských onkologických dnech.