Měníme budoucnost
onkologické léčby
protinádorová imunoterapie
Cyklus protinádorové imunitní odpovědi
Série postupných kroků kontrolujících protinádorovou imunitní odpověď
Pro účinné fungování cyklu protinádorové imunitní odpovědi je nutná
správná funkce imunitního systému včetně 3 klíčových funkcí T lymfocytů:
- • generace a aktivace cytotoxických T lymfocytů,
- • infiltrace do nádorové tkáně,
- • rozpoznání a zabití nádorové buňky.1,2,3
3 imunitní fenotypy a terapeutické strategie
Na základě cyklu protinádorové imunitní odpovědi byly identifikovány 3 základní imunitní fenotypy, které popisují míru výskytu T lymfocytů a jejich aktivitu v mikroprostředí nádoru. Tyto fenotypy mohou pomoci určit mechanismy imunitního úniku z protinádorové imunity.2,4
Díky těmto imunitním fenotypům lze určit aktivitu T lymfocytů nutných k obnově cyklu protinádorové imunitní odpovědi – a nejlepší terapeutické strategie.1,2
Pro efektivní protinádorovou imunitní odpověď jsou nezbytné 3 klíčové aktivity T-buněk
Krok 1
Uvolnění nádorových antigenů
Nádorové antigeny uvolňovány během onkogeneze a zachyceny dendritickými buňkami.
Nádorové buňky
Krok 2
Prezentace nádorového antigenu
Antigeny transportovány do lymfatických uzlin, kde jsou prezentovany T-lymfocytům.
Dendritické buňky
Krok 3
Příprava a aktivace
- Prezentace antigenu dendritickými buňkami T-lymfocytům - aktivace T-buněk
- Aktivace regulována řadou kontrolních bodů protinádorové imunitní odpovědi.
Dendritické buňky a T-buňky
Krok 4
Transport T-buněk k nádoru
Aktivované T-buňky cestují krevními cévami z lymfatických uzlin do místa nádoru.
Cytotoxické T-lymfocyty
Krok 5
Pronikání T-buněk do nádoru
Aktivované T-buňky pronikají do nádorového mikroprostředí krevními cévami – proces zahrnuje rolování a řetězení se podél endotelu.
Cytotoxické T-lymfocyty, endoteliální buňky
Krok 6
Rozpoznání nádorových buněk T-buňkami
Aktivované T-lymfocyty rozpoznávají nádorové buňky - vazba TCR na komplex antigen-MHC-I
Cytotoxické T-lymfocyty, nádorové buňky
Krok 7
Usmrcení nádorových buněk
Usmrcení nádorových buněk vede k uvolnění dalších antigenů → znovuzahájení cyklu protinádorové imunitní odpovědi.
Imunitní buňky a nádorové buňky
Cyklus protinádorové imunitní odpovědi je přirozený proces, kterým imunitní systém chrání organismus proti vzniku nádoru.3
Výzkum protinádorové imunity se snaží pochopit a využít obranné mechanismy adaptivní imunity s cílem zamezit vývoji a přežití nádorových buněk.5
Legenda
Role chemoterapie v protinádorové imunitní odpovědi
Role bevacizumabu v protinádorové imunitní odpovědi
Role atezolizumabu v protinádorové imunitní odpovědi
Imunofenotyp bez zánětlivé infiltrace
Imunofenotyp s infiltrací nádorové periferie
Imunofenotyp se zánětlivou infiltrací
Krok 1
Chemoterapií indukovaná buněčná smrt může hrát zásadní roli při vyvolání imunitní odpovědi
Krok 1: Chemoterapie může způsobit imunogenní buněčnou smrt, která posílí aktivaci T lymfocitů proti nádorovým antigenům.1
Chemoterapie má imunostimulační účinek a posiluje imunitní protinádorovou imunitní odpověď
Chemoterapií indukovaná buněčná smrt podporuje přesun dendritických buněk do míst, kde došlo k buněčné smrti. Následuje prezentace nádorových antigenů T lymfocytům prostřednictvím MHC na dendritických buňkách. Dochází k aktivaci T lymfocytů a zahájení antigen specifické imunitní odpovědi. 1,2,5,7
Chemoterapie také vyvolává imunostimulační účinky, které mohou dále posílit protinádorovou aktivitu, např. snížení počtu myeloidních supresorových buněk (MDSC) a T regulačních lymfocytů (Treg), které mají imunosupresivní funkci. 3
Krok 2
Role bevacizumabu v modulování protinádorové imunitní odpovědi
Krok 2: Bevacizumab zlepšuje rozpoznávání nádorově specifických antigenů T lymfocyty díky účinné prezentaci antigenů dendritickými buňkami.1
Krok 4 a 5
Role bevacizumabu v modulování protinádorové imunitní odpovědi
Krok 4 a 5: Bevazcizumab umožňuje prostup T lymfocytů do mikroprostředí nádoru.1
Krok 6
Role bevacizumabu v modulování protinádorové imunitní odpovědi
Krok 6: Bevacizumab mění mikroprostředí nádoru tak, aby bylo více průchozí pro imunitní buňky.1
Krok 3
Atezolizumab ovlivňuje PD-L1 signalizaci
Krok 3: Atezolizumab zvyšuje priming a aktivaci T lymfocytů v lymfatických uzlinách tím, že brání interakci PD-L1 s B7.1 v lymfatických uzlinách.2,3
Atezolizumab také zachovává homeostázu imunitní odpovědi v normální tkáni díky zachování interakce PD-L2/PD-1.2,3
Krok 7
Atezolizumab ovlivňuje PD-L1 signalizaci
Krok 7: Atezolizumab brání vazbě PD-L1 na PD-1, tím uvolňuje inhibici imunitní odpovědi zprostředkované vazbou PD L1/PD-1, čímž dochází k reaktivaci protinádorové imunitní odpovědi.2,3
Atezolizumab také zachovává homeostázu imunitní odpovědi v normální tkáni díky zachování interakce PD-L2/PD-1.2,3
Fenotyp bez zánětlivé infiltrace
Imunofenotyp
Bez zánětlivé infiltrace
(“Immune Desert”) 1,2,6
D8 imunohistochemie (IHC). Nepřítomnost CD8+ T lymfocytů v nádoru nebo stromatu.
Absence T lymfocytů v nádoru a nádorovém mikroprostředí
Tvorba aktivních, na nádor cílených T lymfocytů
TERAPEUTICKÉ STRATEGIE
- • zvýšená tvorba antigenů
- • zvýšená prezentace antigenů, priming a aktivace T lymfocytů
- • přesměrování T lymfocytů
- • zabíjení nádorových buněk
Fenotyp se zánětlivou infiltrací
Imunofenotyp
Se zánětlivou infiltrací
(“Immune inflamed”) 1,2,6
Dostatečný počet CD8+ T lymfocytů v nádoru (šipky).
Infiltrace T lymfocytů
Nutná likvidace nádorových buněk
TERAPEUTICKÉ STRATEGIE
- • zesílení funkce T lymfocytů pomocí nových molekul a jejich kombinací
- • přesměrování T lymfocytů
- • zabíjení nádorových buněk
Fenotyp s infiltrací nádorové periferie
Imunofenotyp
S infiltrací nádorové periferie
(“Immune excluded”) 1,2,6
Hromadění CD8+ T lymfocytů, které nepronikají do nádoru (šipky).
T lymfocyty přítomny pouze v periferii nádoru
Nutná infiltrace nádoru T lymfocyty
TERAPEUTICKÉ STRATEGIE
- • migrace T lymfocytů do nádoru
- • překonání stromální bariéry
- • přesměrování T lymfocytů
- • zabíjení nádorových buněk
zvýšení efektu individualizovanou kombinovanou terapií
Stavíme na základech inhibice dráhy PD-1/PD-L1
Inhibice PD-1/PD-L1 je klinicky ověřený přístup k úpravě cyklu protinádorové imunitní odpovědi. Nádory však zapojují řadu mechanismů úniku, které přeruší funkční cyklus protinádorové imunitní odpovědi.
Na základě znalosti imunitních fenotypů může být nutné
k dosažení klíčového efektu T lymfocytů použití kombinací molekul. 1,7-10
příklady kombinací podle imunitních fenotypů
imunitní fenotypy nádorů
Upraveno dle: Chen et at, Nature. 2017 Jan 18;541(7637):321-330
faktory ovlivňující nastavení imunitního systému
„imunofenotypové kontinuum”
Vzájemné prolínání jednotlivých imunefenotypů 4
Nádory se zánětlivou infiltrací jsou charakterizovány přítomností tumor-infiltrujících lymfocytů (TIL), vysokou hustotou CD8+ T buněk produkujících IFNγ, expresí PD L1 na tumor infiltrujících imunitních buňkách, možnou genomickou nestabilitou a přítomností preexistující protinádorové imunitní odpovědi.
Naopak,nádory bez zánětlivé infiltrace jsou charakterizovány nedostatečně rozvinutou imunitní reakcí, jsou nedostatečně infiltrovány lymfocyty, zřídka exprimují PD-L1 a jsou na opačném konci v míře imunitní reakce nádoru. Jsou to vysoce proliferující nádory, pro něž je charakteristická nízká exprese markerů vyjadřujících přítomnost antigenů včetně MHC třídy I.
Upraveno dle: Chen et at, Nature. 2017 Jan 18;541(7637):321-330
Více informací o výzkumu protinádorové imunoterapie společnosti Roche: www.roche.com/research_and_development nebo www.global.researchcancerimmunotherapy.com
Zařazování do klinických studií s protinádorovou imunoterapií: www.ClinicalTrials.gov
Reference:
- Kim JM, Chen DS. Immune escape to PD-L1/PD-1 blockade: seven steps to success (or failure). Ann Oncol. 2016;27(8):1492-1504.
- Chen DS, Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature. 2017;541(7637):321-330.
- Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013;39:1-10,
- Hegde PS, Karanikas V, Evers S. The where, the when, and the how of immune monitoring for cancer immunotherapies in the era of checkpoint inhibition. Clin Cancer Res. 2016;22(8):1865-1874.
- Chen DS, Irving BA, Hodi FS. Molecular pathways: next-generation immunotherapy—inhibiting programmed death-ligand 1 and programmed death-1.Clin Cancer Res. 2012;18:6580-6587
- Gajewski TF. The next hurdle in cancer immunotherapy: overcoming the non–T-cell–inflamed tumor microenvironment. Semin Oncol. 2015;42:663-671.
- Compiled from clinicaltrials.gov. Accessed May 3, 2017.
- Balar AV, Galsky MD, Rosenberg JE, et al. Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2016;(389)10064:67-76.
- Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2016;389(10066):255-265.
- RosenbergJE, Hoffman-CensitsJ, Powles T, etal. Atezolizumabinpatientswithlocallyadvancedandmetastaticurothelialcarcinomawhohaveprogressedfollowingtreatmentwithplatinum-basedchemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2016;387(10031):1909-1920.
- Swart M, Verbrugge I, Beltman JB. Combination approaches with immune-checkpoint blockade in cancer therapy. Front Oncol. 2016;6:233. doi: 10.3389/fonc.2016.00233.
M-CZ-00001960