Cyklus protinádorové imunitní odpovědi
Série postupných kroků kontrolujících protinádorovou imunitní odpověď
Pro účinné fungování cyklu protinádorové imunitní odpovědi je nutná
správná funkce imunitního systému včetně 3 klíčových funkcí T lymfocytů:
- • generace a aktivace cytotoxických T lymfocytů,
- • infiltrace do nádorové tkáně,
- • rozpoznání a zabití nádorové buňky.1,2,3
3 imunitní fenotypy a terapeutické strategie
Na základě cyklu protinádorové imunitní odpovědi byly identifikovány 3 základní imunitní fenotypy, které popisují míru výskytu T lymfocytů a jejich aktivitu v mikroprostředí nádoru. Tyto fenotypy mohou pomoci určit mechanismy imunitního úniku z protinádorové imunity.2,4
Díky těmto imunitním fenotypům lze určit aktivitu T lymfocytů nutných k obnově cyklu protinádorové imunitní odpovědi – a nejlepší terapeutické strategie.1,2
Pro efektivní protinádorovou imunitní odpověď jsou nezbytné 3 klíčové aktivity T-buněk


Uvolnění nádorových antigenů
Nádorové antigeny uvolňovány během onkogeneze a zachyceny dendritickými buňkami.
Nádorové buňky
Prezentace nádorového antigenu
Antigeny transportovány do lymfatických uzlin, kde jsou prezentovany T-lymfocytům.
Dendritické buňky
Příprava a aktivace
- Prezentace antigenu dendritickými buňkami T-lymfocytům - aktivace T-buněk
- Aktivace regulována řadou kontrolních bodů protinádorové imunitní odpovědi.
Dendritické buňky a T-buňky
Transport T-buněk k nádoru
Aktivované T-buňky cestují krevními cévami z lymfatických uzlin do místa nádoru.
Cytotoxické T-lymfocyty
Pronikání T-buněk do nádoru
Aktivované T-buňky pronikají do nádorového mikroprostředí krevními cévami – proces zahrnuje rolování a řetězení se podél endotelu.
Cytotoxické T-lymfocyty, endoteliální buňky
Rozpoznání nádorových buněk T-buňkami
Aktivované T-lymfocyty rozpoznávají nádorové buňky - vazba TCR na komplex antigen-MHC-I
Cytotoxické T-lymfocyty, nádorové buňky
Usmrcení nádorových buněk
Usmrcení nádorových buněk vede k uvolnění dalších antigenů → znovuzahájení cyklu protinádorové imunitní odpovědi.
Imunitní buňky a nádorové buňky
Cyklus protinádorové imunitní odpovědi je přirozený proces, kterým imunitní systém chrání organismus proti vzniku nádoru.3
Výzkum protinádorové imunity se snaží pochopit a využít obranné mechanismy adaptivní imunity s cílem zamezit vývoji a přežití nádorových buněk.5
Legenda
Role chemoterapie v protinádorové imunitní odpovědi
Role bevacizumabu v protinádorové imunitní odpovědi
Role atezolizumabu v protinádorové imunitní odpovědi
Imunofenotyp bez zánětlivé infiltrace
Imunofenotyp s infiltrací nádorové periferie
Imunofenotyp se zánětlivou infiltrací


Chemoterapií indukovaná buněčná smrt může hrát zásadní roli při vyvolání imunitní odpovědi
Krok 1: Chemoterapie může způsobit imunogenní buněčnou smrt, která posílí aktivaci T lymfocitů proti nádorovým antigenům.1
Chemoterapie má imunostimulační účinek a posiluje imunitní protinádorovou imunitní odpověď
Chemoterapií indukovaná buněčná smrt podporuje přesun dendritických buněk do míst, kde došlo k buněčné smrti. Následuje prezentace nádorových antigenů T lymfocytům prostřednictvím MHC na dendritických buňkách. Dochází k aktivaci T lymfocytů a zahájení antigen specifické imunitní odpovědi. 1,2,5,7
Chemoterapie také vyvolává imunostimulační účinky, které mohou dále posílit protinádorovou aktivitu, např. snížení počtu myeloidních supresorových buněk (MDSC) a T regulačních lymfocytů (Treg), které mají imunosupresivní funkci. 3
Role bevacizumabu v modulování protinádorové imunitní odpovědi
Krok 2: Bevacizumab zlepšuje rozpoznávání nádorově specifických antigenů T lymfocyty díky účinné prezentaci antigenů dendritickými buňkami.1
Role bevacizumabu v modulování protinádorové imunitní odpovědi
Krok 4 a 5: Bevazcizumab umožňuje prostup T lymfocytů do mikroprostředí nádoru.1
Role bevacizumabu v modulování protinádorové imunitní odpovědi
Krok 6: Bevacizumab mění mikroprostředí nádoru tak, aby bylo více průchozí pro imunitní buňky.1
Atezolizumab ovlivňuje PD-L1 signalizaci
Krok 3: Atezolizumab zvyšuje priming a aktivaci T lymfocytů v lymfatických uzlinách tím, že brání interakci PD-L1 s B7.1 v lymfatických uzlinách.2,3
Atezolizumab také zachovává homeostázu imunitní odpovědi v normální tkáni díky zachování interakce PD-L2/PD-1.2,3
Atezolizumab ovlivňuje PD-L1 signalizaci
Krok 7: Atezolizumab brání vazbě PD-L1 na PD-1, tím uvolňuje inhibici imunitní odpovědi zprostředkované vazbou PD L1/PD-1, čímž dochází k reaktivaci protinádorové imunitní odpovědi.2,3
Atezolizumab také zachovává homeostázu imunitní odpovědi v normální tkáni díky zachování interakce PD-L2/PD-1.2,3
Imunofenotyp
Bez zánětlivé infiltrace
(“Immune Desert”) 1,2,6

D8 imunohistochemie (IHC). Nepřítomnost CD8+ T lymfocytů v nádoru nebo stromatu.
Absence T lymfocytů v nádoru a nádorovém mikroprostředí
Tvorba aktivních, na nádor cílených T lymfocytů
TERAPEUTICKÉ STRATEGIE
- • zvýšená tvorba antigenů
- • zvýšená prezentace antigenů, priming a aktivace T lymfocytů
- • přesměrování T lymfocytů
- • zabíjení nádorových buněk
Imunofenotyp
Se zánětlivou infiltrací
(“Immune inflamed”) 1,2,6

Dostatečný počet CD8+ T lymfocytů v nádoru (šipky).
Infiltrace T lymfocytů
Nutná likvidace nádorových buněk
TERAPEUTICKÉ STRATEGIE
- • zesílení funkce T lymfocytů pomocí nových molekul a jejich kombinací
- • přesměrování T lymfocytů
- • zabíjení nádorových buněk
Imunofenotyp
S infiltrací nádorové periferie
(“Immune excluded”) 1,2,6

Hromadění CD8+ T lymfocytů, které nepronikají do nádoru (šipky).
T lymfocyty přítomny pouze v periferii nádoru
Nutná infiltrace nádoru T lymfocyty
TERAPEUTICKÉ STRATEGIE
- • migrace T lymfocytů do nádoru
- • překonání stromální bariéry
- • přesměrování T lymfocytů
- • zabíjení nádorových buněk
zvýšení efektu individualizovanou kombinovanou terapií
Stavíme na základech inhibice dráhy PD-1/PD-L1
Inhibice PD-1/PD-L1 je klinicky ověřený přístup k úpravě cyklu protinádorové imunitní odpovědi. Nádory však zapojují řadu mechanismů úniku, které přeruší funkční cyklus protinádorové imunitní odpovědi.
Na základě znalosti imunitních fenotypů může být nutné
k dosažení klíčového efektu T lymfocytů použití kombinací molekul. 1,7-10
příklady kombinací podle imunitních fenotypů
imunitní fenotypy nádorů
Upraveno dle: Chen et at, Nature. 2017 Jan 18;541(7637):321-330
faktory ovlivňující nastavení imunitního systému
„imunofenotypové kontinuum”
Vzájemné prolínání jednotlivých imunefenotypů 4
Nádory se zánětlivou infiltrací jsou charakterizovány přítomností tumor-infiltrujících lymfocytů (TIL), vysokou hustotou CD8+ T buněk produkujících IFNγ, expresí PD L1 na tumor infiltrujících imunitních buňkách, možnou genomickou nestabilitou a přítomností preexistující protinádorové imunitní odpovědi.
Naopak,nádory bez zánětlivé infiltrace jsou charakterizovány nedostatečně rozvinutou imunitní reakcí, jsou nedostatečně infiltrovány lymfocyty, zřídka exprimují PD-L1 a jsou na opačném konci v míře imunitní reakce nádoru. Jsou to vysoce proliferující nádory, pro něž je charakteristická nízká exprese markerů vyjadřujících přítomnost antigenů včetně MHC třídy I.
Upraveno dle: Chen et at, Nature. 2017 Jan 18;541(7637):321-330
Více informací o výzkumu protinádorové imunoterapie společnosti Roche: www.roche.com/research_and_development nebo www.global.researchcancerimmunotherapy.com
Zařazování do klinických studií s protinádorovou imunoterapií: www.ClinicalTrials.gov
Reference:
- Kim JM, Chen DS. Immune escape to PD-L1/PD-1 blockade: seven steps to success (or failure). Ann Oncol. 2016;27(8):1492-1504.
- Chen DS, Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature. 2017;541(7637):321-330.
- Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013;39:1-10,
- Hegde PS, Karanikas V, Evers S. The where, the when, and the how of immune monitoring for cancer immunotherapies in the era of checkpoint inhibition. Clin Cancer Res. 2016;22(8):1865-1874.
- Chen DS, Irving BA, Hodi FS. Molecular pathways: next-generation immunotherapy—inhibiting programmed death-ligand 1 and programmed death-1.Clin Cancer Res. 2012;18:6580-6587
- Gajewski TF. The next hurdle in cancer immunotherapy: overcoming the non–T-cell–inflamed tumor microenvironment. Semin Oncol. 2015;42:663-671.
- Compiled from clinicaltrials.gov. Accessed May 3, 2017.
- Balar AV, Galsky MD, Rosenberg JE, et al. Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2016;(389)10064:67-76.
- Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2016;389(10066):255-265.
- RosenbergJE, Hoffman-CensitsJ, Powles T, etal. Atezolizumabinpatientswithlocallyadvancedandmetastaticurothelialcarcinomawhohaveprogressedfollowingtreatmentwithplatinum-basedchemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2016;387(10031):1909-1920.
- Swart M, Verbrugge I, Beltman JB. Combination approaches with immune-checkpoint blockade in cancer therapy. Front Oncol. 2016;6:233. doi: 10.3389/fonc.2016.00233.
M-CZ-00001960