Farmakoterapie kolorektálního karcinomu

Přednáška zazněla v rámci sekce Diagnostika a léčba kolorektálního karcinomu na Brněnských onkologických dnech  21. dubna 2011.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Já bych navázal na tu problematiku chirurgickou z pohledu možností farmakoterapie, z pohledu klinického onkologa. Ve své přednášce jsem se snažil udělat takový přehled vývoje a všeho, co se v současné době používá a nějakým způsobem vydefinovat to, jak by se to v našich podmínkách mělo aplikovat. Farmakoterapie kolorektálního karcinomu je jednoznačně vyčleněna pro pokročilá stádia onemocnění. Je to léčba, která je cytotoxická, provázená řadou vedlejších nežádoucích účinků. Používá se v kombinaci s biologickou léčbou, kde hlavní roli hrají monoklonální protilátky, které mají opět cytotoxický efekt. Tyto monoklonální protilátky mají aditivní účinek v chemoterapii a hlavně odlišné spektrum těch vedlejších nežádoucích účinků. Klasické dělení indikace na adjuvantní, s cílem zajištění reziduální choroby, neoadjuvantní, s cílem zmenšení nádoru, eventuálně s dosažením sekundární operability, a indikace paliativní, s cílem stabilizace onemocnění a zachování dlouhodobé dobré kvality života nemocných. Co se týče těch adjuvantních indikací, tak je to pro klinické stádium dva s rizikovými faktory, které jsou definované pro nádor T4, nádorovou obstrukci, perforaci nádoru, vaskulární invazi, perineurální šíření, věk pod padesát let, suboptimální staging (to znamená vyšetření méně než dvanácti lymfatických uzlin), grade tři, pozitivní či neznámou resekční linií v definitivním histologickém preparátu. Potom je to klasické klinické stádium tři, které je definované patologicky pozitivními lymfatickými uzlinami. Jako standard je používána chemoterapie na bázi pět fluorouracilu, který se doporučuje při hematologické toxicitě redukovat na dávku těch tři sta sedmdesát pět miligramů na metr čtvereční a den. Adjuvantní aplikace chemoterapie jednoznačně u toho klinického stádia tři vedla ke snížení rizika rekurence o dvacet až třicet procent. U klinického stádia dva ty výsledky nejsou až tak přesvědčivé a hledají se různé markery predikce této léčebné odpovědi. Určitou alternativou pět fluorouracilu je kapecitabin, perorální preparát, který se používá a který v rámci klinických studií prokázal minimálně srovnatelnou efektivitu ve srovnání se standardním režimem. Standardní adjuvantní chemoterapie je doporučována na šest měsíců, její prodlužování nepřináší žádný benefit. Samozřejmě s příchodem nových cytostatik i tato cytostatika (jako je irinotekan, oxaliplatina) byla vyzkoušena v této adjuvantní indikaci. Zatímco irinotekan neprokázal žádný benefit v kombinaci IFL na snížení relapsu ve srovnání se standardem pět fluorouracil, tak ve studii Mozaic oxaliplatina v kombinaci s pět fluorouracilem vykázala určitý benefit, kdy došlo k redukci relapsu onemocnění o dvacet šest procent. Co bylo důležité, že čím bylo pokročilejší stadium, tím i větší ten rozdíl a ta efektivita ve prospěch oxaliplatiny. Nicméně, i když dochází k určitému efektu nebo byl prokázán určitý efekt při šestiletém follow upu, zásadní vliv na medián přežití nebyl. Byl minimální, dva a půl měsíce a byl provázen dlouhodobou neutropenií způsobenou oxaliplatinou, která víceméně dosahovala kolem dvanácti procent - a z těchto dvanácti procent ještě patnáct procent pacientů tuto polyneuropatii mělo čtyři roky od skončení chemoterapie. Na základě toho se vlastně narodilo doporučení modifikovaného folfox šest, nicméně nejrozšířenější standard je chemoterapie na bázi pět fluorouracilu. Určitou alternativou tohoto kontinuálního režimu je bolusová chemoterapie flox, opět s oxaliplatinou, která měla stejné výsledky jako ve studii Mozaic ten kontinuální režim. Stejně jako nová cytostatika byla zkoušena i léčba biologická, v této adjuvantní indikaci. Žádný ze standardně používaných preparátů pro neoadjuvanci či paliaci (jako je bevacizumab či cetuximab) neprokázal efektivitu v klinických studiích, a tudíž není doporučován mimo klinické studie do klinické praxe, v této indikaci. Čili mohu-li to shrnout, tak adjuvantní léčba kolorektálního karcinomu - pacienti s nízkým rizikem druhého klinického stadia bez adjuvantní léčby, u vysokého rizika, které jsme si definovali, a nebo třetího klinického stadia nejrozšířenější fufa režim a alternativa agresívnější pro mladší pacienty a pacienty s rozsáhlejším uzlinovým postižením na bázi oxaliplatiny, xelox, folfox a nebo flox, režim týdenní. Jaké máme možnosti a jaká je efektivita v současné chemoterapii v té neoadjuvantní, paliativní léčbě kolorektálního karcinomu? Toto je přehled studií, kde je již srovnání systémové chemoterapie v kombinaci i s biologickou léčbou. Jsou to všechno třetí fáze klinického zkoušení na velkých souborech, stovkových souborech pacientů. První studie je Hurwitzova studie, která prokázala benefit bevacizumabu, kde dochází k desetiprocentnímu nárůstu léčebných odpovědí, k nárůstu doby do progrese a dochází i k prodlužování mediánu přežití, což je velmi důležitý aspekt. V dalších studiích avastin nebo bevacizumab toto potvrdil i v jiných kombinacích s oxaliplatinou a ten medián přežití se vyšplhal až na dvacet šest, dvacet sedm měsíců. Obdobně kombinace bevacizumabu s irinotekanem prokázala v dalších klinických studiích efektivitu. Medián kolem dvaceti osmi měsíců, což je takový historický průlom, si myslím, v té paliativní léčbě. Obdobné výsledky byly zaznamenány s druhou monoklonální protilátkou cetuximab, která v rámci studie Crystal prokázala opět asi desetiprocentní nárůst léčebných odpovědí. Doba do progrese byla minimální a k určitému prodloužení mediánu přežití jednoznačně také došlo. Nicméně následně subanalýzy těchto studií v souvislosti s hledáním těch prognostických markerů ukázaly, že u pacientů s wild-type Kras ty léčebné odpovědi byly podstatně vyšší a vidíte, že v rámci té studie Crystal léčebná odpověď dosahovala kolem padesáti sedmi procent, téměř se blížila ve všech těch studiích k šedesáti procentům, kromě té studie Celim, která byla dvojková a byla zaměřená dominantně na sekundární operabilitu. Čili vidíte, že potenciál té chemoterapie je v léčebných odpovědích, je v prodlouženém mediánu přežití a hlavně se začíná objevovat relativně vysoké procento konverze inoperabilního onemocnění v operabilní. Tyto výsledky byly potvrzeny v rámci studie Beat, což je studie observační, klinické stadium čtyři, už na tisícových souborech pacientů, kde opět pro kombinaci oxaliplatina bevacizumab a pro selektovanou skupinu pacientů pouze s jaterními metastázemi, byla konverze přes dvacet procent. Proč je to tak důležité, ukazuje další diapozitiv. Jsou to různé publikace, které jasně demonstrují, že efektivita chemoterapie je určitě důležitá, nicméně nejdůležitější je, jestli ta léčebná odpověď povede k tomu, že ten pacient je konvertován do operabilního onemocnění. Pak samozřejmě ta podskupina pacientů, kde ta radikální R0 resekce byla provedena, má tu prognózu samozřejmě nejlepší. Toto bylo potvrzeno i u vícenásobných resekcí, toto je poměrně recentní publikace z minulého měsíce, kde byly srovnávány i vícedobé resekce na játrech. Jednoznačně, pokud ten režim té dvoudobé resekce byl dokonán, tak to mělo signifikantní význam a pokud byla pouze provedena ta první etapa a nebo pacienti měli jenom chemoterapii, tak ty výsledky se zas až tak zásadně nelišily. Proto i to doporučení je stále směřováno k R0 resekcím. To byla jedna etapa, v další etapě jsme měli efektivní chemoterapii s biologickou léčbou. Zkoušela se duální blokáda epidermálního receptoru s VEGF receptorem. Použití bevacizumabu, panitumumabu nebo cetuximabu - tato trojkombinace zásadně nevedla ke zlepšení léčebných výsledků. Naopak se ukázalo, že chemoterapie na bázi oxaliplatiny s bevacizumabem měla lepší výsledky než v té trojkombinaci. Hovořili jsme o toxicitě té chemoterapie. Samozřejmě další krok je zabývat se strategií té léčby, jak dlouho tu chemoterapii podávat. Tuto záležitost se snažili zodpovědět v rámci studie Optimox. Je to třetí fáze studie srovnávající chemoterapii folfox čtyři, která byla podávána do progrese, kontrolní rameno byla chemoterapie folfox sedm. Po šesti cyklech byla vystřídána pouze udržovací chemoterapií šetrnějším pět fluorouracilem a po dvanácti cyklech se pokračovalo chemoterapií folfox opět, dlouhodobé výsledky byly srovnatelné. Další studie Optimox 2 srovnávala chemoterapii folfox v kombinaci s chemoterapií fufa jako udržovací léčbou do progrese onemocnění. Kontrolní rameno bylo chemoterapie folfox, šest cyklů, poté byla léčba úplně zastavena a pokračovala v obou ramenech až v době progrese a tady se jeví, že přece jen určitý rozdíl v té efektivitě byl ve prospěch té udržovací léčby. Čili ta pauza v chemoterapii není asi úplně optimální variantou, pokud tam nejsou proto zásadní důvody jako je toxicita léčby. Další ... terapie byla zkoušena s bevacizumabem, který prokázal obdobné výsledky jako pět fluorouracil v této podobě. Čili co se týče léčebného algoritmu, jednoznačně nutno zhodnocení. Je to onemocnění resekabilní. Samozřejmě pohled na strategii léčby - pro které pacienty je vhodná tato agresivní chemoterapie v kombinaci s biologickou léčbou? Shoda je taková, že u pacientů, kteří jsou potencionálně resekabilní, kteří jsou symptomatičtí vzhledem k onemocnění a u kterých je vysoká dynamika růstu nádoru. Zatímco u pacientů, kteří potencionálně resekabilní nejsou, ten nádor je asymptomatický, navíc jsou tam další aspekty (vyšší věk...), je spíše doporučována léčba šetrnější. Tady máme ještě ten algoritmus léčby z pohledu vyšetření Kras. A pokud ti pacienti jsou indikování k té agresivní chemoterapii a výsledky Kras jsou nedostupné nebo je to mutovaný gen, jednoznačně se doporučuje dvojkombinace s bevacizumabem a nebo, pokud jsou kontraindikace, bez bevacizumabu. Pokud je to wild-type Kras, tak je velmi dobrou alternativou kombinace folfiri s cetuximabem. A u těch pacientů, kteří nejsou kandidáty agresivní chemoterapie, je metodou volby chemoterapie na bázi pět fluorouracilu, ať už v kombinaci s bevacizumabem či bez. Při progresi se zvažuje agresivnější chemoterapie a nebo u wild-type znovu zvážit anti-EGFR terapii. Další pohled na věc je u pacientů, kteří se jeví primárně resekabilní, co se týče pohledu na řešení metastatického onemocnění. Tuto problematiku řešila studie fáze tři, EORTC, která srovnávala pacienty, kteří byli léčeni šesti cykly chemoterapie folfox, následně byla operace a dalších šest cyklů chemoterapie folfox. Kontrolní rameno bylo rameno se samostatnou chirurgickou resekcí. Efektivita chemoterapie určitě byla, došlo k redukci velikosti metastáz o třicet tři procent, byly dosaženy parciální kompletní remise téměř čtyři procenta, velký efekt ve smyslu parciálních léčebných odpovědí, nicméně je tam šest celých šest procenta progrese onemocnění a tito pacienti se víceméně mohli stát inoperabilními. Disease-free, tříleté přežití bez známek onemocnění bylo ve prospěch toho ramene s tou kontinuální multimodální léčbou. Byly vyhodnocovány komplikace, u kombinované léčby celkově ty pooperační komplikace byly lehce vyšší, pooperační píštěle opět byly vyšší v té multimodální terapii a co se týče infekčních komplikací, obdobně. Byl vyhodnocován vliv počtu aplikovaných cyklů na pooperační morbiditu. Nejsignifikantnější nárůst je od těch šesti cyklů, čili s tím i souvisí to doporučení maximálně dva až tři měsíce neoadjuvance. Efekt léčby a jeho vliv na pooperační mortalitu. Opět tři až šest měsíců, nad šest měsíců je ten výraznější nárůst. Hovořili jsme o systémové léčbě. Určitou možnost představuje i regionální aplikace chemoterapie, zvláště v případě, že se jedná o onemocnění metastazující pouze do jater. Tato metoda se používá nebo je doporučována jako alternativa k systémové léčbě po resekcích jaterních metastáz, jako adjuvantní. Nicméně je doporučována pouze k realizaci na pracoviště, která s touto metodou mají velmi dobré zkušenosti a dlouhodobou praxi. Je potřeba zachovat řadu aspektů, perfuzi všech jaterních laloků a podobně. Cíle jsou obdobné té neoadjuvantní či paliativní indikaci. Sekundární operabilita nebo stabilizace onemocnění, výhodná tato metoda může být zvláště tam, kde jsou projevy systémové toxicity, protože při regionální aplikaci dochází k aplikaci větší koncentrace cytostatika do jater, to znamená k tomu onemocnění, zatímco systémová toxicita je nižší. V současné době lze dosáhnout i protrahovaného uvolňování těchto léčiv. Toto je přehled studií, které byly provedeny v regionální chemoterapii v první linii. Vidíte, že jsou to podstatně menší čísla než u systémové léčby, nicméně některé ty výsledky jsou velmi zajímavé. Zvláště tam, kde byla chemoterapie podávána dlouhodobou pětihodinovou intraarteriální infuzí. Tento vývoj nebo výzkum regionální chemoterapie probíhá i v dnešní době, kdy dochází ke kombinaci se systémovou chemoterapií, na bázi oxaliplatiny, irinotekanu. Opět byl zaznamenán velmi vysoký počet léčebných odpovědí a velmi vysoký počet regresí. Toto je kombinace DEBIRI, to je chemoterapie vázaná na nosič s postupným uvolňováním. Jsou to výsledky multiinstitucionální, nicméně prospektivní nerandomizované studie, kdy irinotekan se uvolňuje z nosičů přímo v jaterních ložiscích. Závěrečné shrnutí z pohledu onkologa. Radikální chirurgická resekce s následnou adjuvantní chemoterapií u primárně resekabilního onemocnění - naprosto jednoznačná indikace. Alternativou je neoadjuvantní chemoterapie v kombinaci s biologickou léčbou, nicméně za přísného monitorování efektu léčby, toxicity léčby, protože již jsme řešili na indikačních komisích problémy - naštěstí problémy takového charakteru, že ložiska zmizela a teď co s tím?!. A samozřejmě u primárně inoperabilního onemocnění neoadjuvantní paliativní chemoterapie sbiologickou léčbou a v případě downstagingu zvážení R0 resekce a její realizace, pakliže to je alespoň trochu možné. Děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Brněnské onkologické dny 2011 - webcast.

Související články

Jaké nové studie přinesl letošní kongres ASCO v oblasti léčby kolorektálního karcinomu? Přednáška představuje výsledky studie III. fáze CALGB 80405 a FIRE-3. 

Přednáška podává pohled na data z registru CORECT z pohledu věkového složení léčených pacientů.  

Jaké jsou léčebné cíle u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem? Přednáška představuje analýzu z registru CORRECT, ve které je zpracováno jak hodnotí lékaři své pacienty, kteří jsou léčeni cílenou léčbou v 1. linii z hlediska resekability metastáz při zahájení léčby. Přednáška se věnuje léčbě metastatického karcinomu kolorekta bevacizumabem, výsledkům léčby z registru CORECT a představuje velkou klinickou studii fáze III.