Komentář k přednášce: Kasuistika sekvence Avastin 1.linie/EGFR MAb 2.linie

Přednáška navazuje na přednášku Kasuistika sekvence Avastin 1.linie/EGFR MAb 2.linie a komentuje výsledky studie CAIRO-3, FIRE-3 a dalších studií fáze III.  

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Studie CAIRO zde byla zmíněná. Potvrdila v podstatě to, že pacienti, kteří byli léčeni XELOX s Avastinem, což je v naší ambulantní praxi běžný režim, tak pokud jim dám jako udržovací léčbu Avastin a kapecitabin, tak dopadnou lépe, než pokud je tam pouze observace. Těm pacientům v intencích studie OPTIMOX, jako v podstatě po progresi, byla nabídnuta znovu terapie s oxaliplatinou, to znamená předpokladem randomizace a zařazení do tohoto sledování bylo to, že při té úvodní léčbě XELOX došlo ke stabilizaci onemocnění, regresi, kompletní odpovědi. Nesmělo tam dojít samozřejmě k progresi. To znamená, že pacienti, kteří jsou stabilizovaní, a kde oxaliplatina funguje, tak podle současných pravidel já to u svých pacientů, kde není snaha dosáhnout nějaké regrese nebo nějakého zásadního efektu léčby a je to zjevně paliativní, dlouhodobá léčba, tak po nějakých čtyrech měsících tu léčbu přerušuji tak jako tak. A při progresi se lze k tomuto vrátit. Výsledkem tohoto postupu nakonec bylo, že ten progression-free survival, který se počítá až od té doby randomizace, to znamená od doby zahájení udržovací léčby, tak při samotné observaci byl 4,1 měsíců, při udržovací léčbě to bylo tou aktivní léčbou XELOX s Avastinem 8,5 měsíce. To bylo vysoce signifikantní. Celkové přežití, pokud to bylo stratifikované hazard ratio, tak tam té signifikance dosaženo bylo. A ještě lépe to vyšlo, pokud to bylo adjustované to hazard ratio, což znamená, že je to dopředu vybraná statistická manipulace, která musí být známá dopředu, ne až na základě výsledků studie, a ta nám do jisté míry zajistí, že obě dvě ramena jsou do jisté míry homogenní. Že je to přesnější na určitý faktor. To znamená, že když přežití vyšlo signifikantně, tohle je progression-free survival, a u celkového přežití, tam to nevyšlo stratifikovaně, tam to nevyšlo signifikantně a při té adjustaci to signifikantně nakonec vyšlo, ale konečné výsledky přežití budou publikovány na ASCO GI teď v lednu v San Franciscu. Tam je to ohlášeno jako jedna z hlavních prací. To znamená, že co nám tady výsledky zatím říkají, že dlouhodobá léčba Avastinem a udržovací léčba fluoropyrimidinem v kombinaci tady s tou léčbou v první linii a ponechání toho Avastinu, tak že je to docela dobrý nápad. A pacienti tady z tohoto profitují. Samozřejmě v praxi je nutné dodržovat úhradová kritéria cílené léčby tak, abychom se nedostali do konfliktu s našimi milými revizními lékaři. Toto snad přeskočím. Je tady několik slidů, které mají dokumentovat to, jak silná jsou data k jednotlivým cíleným lékům. Avastin je na trhu nejdéle, je tam největší zastoupení klinických studií třetí fáze, randomizovaných. Cetuximab s Panitumumabem zhruba stejné. Potom tady máme nové látky Aflibercept, Regorafenib. Všechny mají data prokazující účinnost. Je tady zmíněna celá řada studií, které prokazují v první linii léčby benefit přidání Avastinu v léčbě. Co bych chtěl říct, výsledky těchto studií jsou známy, byly publikované. Řada jich byla sponzorovaných, jakoby registračních studií nebo podporovaných farmabyznysem. Ale v současné době probíhá reanalýza všech těchto studií, a to i studií adjuvantů, které vyšly negativní, což je třeba studie AVANT, která vyšla negativně, že nemá zásadní význam přidání Avastinu v adjuvanci. Ale ukazuje se, že od většiny těchto studií jsou takzvané bločky a molekulární analýzou těchto bločků se ukazuje, že jsou určité skupiny pacientů, které profitují z určitých typů léčby víc než ostatní. A pravděpodobně v příštím roce nebo během roku a půl, podobně jako u karcinomu prsu, bude rozdělený kolorektální karcinom podle molekulárního testování do několika nemocí, pravděpodobně do pěti skupin, které se budou lišit prognózou a výsledky léčby. Neříkám, že to bude mít hned ze začátku přímý dopad na léčbu, ale je to pravděpodobné, že nějak takto to bude. Poté analýza, kde máme zase silná data z observačních studií, která ukazují výsledky. Nejlepší observační studie je náš registr CORECT. Toto jsou data už z jara letošního roku, ale jsou i čerstvá, kde se ukazuje, že u neselektované populace, to znamená bez ohledu na stav onkogenu KRAS nebo RAS, tak je medián přežití při nasazení v první linii 27 měsíců. Jsou zde zahrnuti pacienti s jakoukoliv chemoterapií v kombinaci s Avastinem. Jenom stručně zmíním studii FIRE, což je německá studie, kam byli zařazováni pouze pacienti z divokým typem KRAS, a která randomizovala pacienty do ramene FOLFIRI a cetuximab, a jako srovnávací bylo rameno FOLFIRI a bevacizumab, s tím, že primárním cílem bylo sledování léčebné odpovědi, sekundárním cílem bylo přežití bez progrese, potom nějaké celkové přežití a některé další parametry. Tato studie vyšla negativně, ale zajímavě. To znamená, že nebyl dosažený ten primární cíl studie, response rate vyšel v obou dvou skupinách stejně, což bylo docela zajímavé, protože do té doby, a je to součástí všech doporučení, objevovalo se to i v doporučeních NCCA, že pokud potřebujeme skutečně dosáhnout vyšší regrese, tak je lepší podat anti-EGFR léčbu v první linii u pacientů s wild type KRAS. Toto byla první randomizovaná studia, která postavila ty dva léky proti sobě. Ukázalo se, že odpověď na léčbu je stejná. Statisticky nesignifikantní rozdíl. Progression-free survival byl také stejný. Co se ukázalo, tak přežití bylo statisticky signifikantní. Celkové přežití bylo lepší, pokud byl do první linie podán cetuximab v tomto případě. Ale ten důvod, proč se to stalo, není jasný, já to ještě ukážu na dalších slidech potom. V současné době testujeme, a je nutné říct, že v Evropě, na Asii jsem se nedíval, mohutně teď RAS, protože si myslíme, a všechny výsledky, které máme ze studie FIRE a ze studie PRIME týkající se panitumumabu, to ukazují, že opravdu nejen mutace KRAS, ale i ty další mutace RAS a +NRAS se chovají stejně. To znamená, že nám předurčují rezistenci k inhibitorům EGFR. To znamená, že zhruba polovina pacientů má mutaci, polovina nemá. Ale je zajímavé, že v posledním doporučení NCCA, a to mě překvapilo, protože Američané jsou většinou vepředu, tak tady toto vůbec neberou ještě vážně. Já neříkám, že to je dobře, ale je to strašně zajímavé, že v současných doporučeních, které mají číslo 2 pro 2014, to znamená, že už je to druhé vydání pro příští rok, je doporučeno testovat v podstatě rutinní praxi KRAS a řídit se podle stavu KRAS s tím, že data od nás se Američanům nezdají zatím dostatečně silná. A je zřejmé, že čekají na svou velkou studii, kterou zmíním dále. To je to, co sme testovali dříve, exon 2, kodony 12 a 13, a v současné době analýzy z FIRE, tam jde i o KRAS v exonu 3, 4 a o stav NRAS. Na několika slidech vám ukážu, že v podstatě léčebná odpověď v případě divokého typu, toto je analýza pouze podle RAS, protože ta studie byla původně designována pro KRAS, a udělala se dodatečně analýza, kde byly zahrnuty i tady ty další mutace, takže v případě divokého typu RAS je obdobná léčebná odpověď jak s FOLFIRI a Avastinem, tak s cetuximabem. V případě mutace se liší odpověď v případě Avastinu. Není tam dosaženo statistické signifikance. Co je důležité při hodnocení progression-free survivalu, v případě mutace RAS je u Avastinu dosaženo v podstatě dvojnásobného prodloužení přežití bez progrese proti ramenu s cetuximabem. Ve studiích s cetuximabem to nikdy tak nevyšlo, že pokud jej podáme při mutaci, že by to toho pacienta poškozovalo, v případě panitumumabu to takto vychází, ale ten rozdíl je signifikantní. To je, s čím se porovnáváme, jaký byl ten progression-free survival, 12,2 měsíce. Rameno s Avastinem u pacientů s mutovaným RAS u naší neselektované populace z registru CORECT, tak je to přežití bez progrese 11,3 měsíců, kdy ta data spolu velice dobře korelují. Také celkové přežití. Tam bych přešel na tento snímek pro zrychlení. Ukázalo se, že při analýze podle stavu RAS byl rozdíl přežití 7,5 měsíce ve prospěch ramene s cetuximabem. Čím to je, není v současné době jasné a přiznávají to všichni komentátoři k tomuto, protože medián léčby v obou dvou ramenech, to znamená FOLFIRI s cetuximabem i FOLFIRI s Avastinem, byl nějakých 5 měsíců. A ono se to blíží mediánu v našem CORECT mimochodem. Medián progression-free survival byl 10 měsíců. A vidíme, že tady jsou ty křivky zcela souběžné a k nějakému rozdvojení dochází až tady někde kolem roku a tři čtvrtě, kolem dvou let. A tady teprve se ty křivky rozdělují. To znamená, že první linie léčby nám končí zde, rozdvojení křivek je někde zde. Čím to je? Pravděpodobně na tom bude mít podíl léčba druhé linie. Co vím zcela pozitivně, byla to studie sponzorována firmou Merck a v době, kdy probíhala, tak je tam určitá část pacientů, kde v případě, že byli zařazeni v rameni FOLFIRI a bevacizumab, tak část pacientů v druhé linii dostala chemoterapii Irinotecan a cetuximab, protože v době, kdy se to nabíralo, tak to byla zkrátka relevantní možnost. Ale jak my víme, tak není to optimální kombinace. To byla jedna z možností, proč bylo toto rameno ve finále poškozeno, protože léčba druhé linie nebyla optimální. Ale je otázka, čím to bylo. Jsou z této studie nějaké změny pro praxi? V podstatě už na ESMO, to je stanovisko Evropy, profesor Tabernero ukazuje, že jak léčebná odpověď, tak to přežití bez progrese jsou srovnatelné u obou těchto léků. Ve studii FIRE bylo relativně jen málo pacientů léčeno ve druhé linii. A toto není dostatečná síla proto, aby bylo možno hodnotit tu sekvenční léčbu, s tím, že co ovlivňuje to celkové přežití, není jasné. Na druhou stranu pokud by toto bylo potvrzeno více studiemi, tak samozřejmě pokud nevíme, jak to teď funguje, jde o princip, a víme, že tady toto je výsledek, tak to bude samozřejmě relevantní výsledek, podle kterého bychom se mohli v praxi v budoucnu řídit. Významná bude tady ta americká nefiremní studie, schéma tam budu mít dále. Co je zajímavé, to jsem si našel, to je komplexní slide, který shrnuje názory několika profesorů z respektovaných amerických univerzit, jejich názor na to, jak studie FIRE-3 ovlivňuje jejich další rozhodování v praxi. Je zajímavé, že u většiny se ukázalo, že podobně jako u Tabernera z Evropy, že se to neprojeví nijak. Tady profesor Grothey říká, že ano, že bude méně používat cetuximab, právě proto, že předpokládal, že bude mít vyšší response, ale ukázalo se, že ne, že jak cetuximab tak bevacizumab mají stejný response v první linii. Podobně druhý odpovídající, že jasně, že bude trošku míň používat cetuximab. Do té studie, o kterém mluvím, bylo zařazeno 2900 pacientů s divokým typem KRAS v dobrém výkonnostním stavu. A ti pacienti mohli být randomizováni, dostali chemoterapii v podstatě podle výběru svého onkologa. A v okamžiku, kdy byla vybrána chemoterapie, tak byli randomizováni do ramene s bevacizumabem, nebo do ramene s cetuximabem. Rameno, kde dostali oboje dohromady, bylo zavřeno potom, co se zjistilo, že tato léčba prospěšná není. Tak já půjdu ke konci. Tento slide shrnuje studii nebo dvě takové možné strategie léčby, které máme, a které v současné době v běžné praxi používáme. Je to studie, která nebyla zahájena, která bude pravděpodobně zahájena v příštím roce ve Francii, kde pacienti s metastatickým kolorektálním karcinomem s divokým typem, předpokládám, že už jenom RAS, budou randomizováni do chemoterapie buď OPTIMOX a bevacizumab, to znamená oxaliplatina, po nějaké době, pokud je stabilní onemocnění, tak přerušení, udržovací léčba, reindukce oxaliplatiny. Je to stále bráno jako první linie, v kombinaci s bevacizumabem. Ve druhé linii ponecháme podle intencí TML studie bevacizumab po progresi a Irinotecan, a protože jsou to pacienti s divokým typem RAS nebo KRAS, tak můžeme použít anti-EGFR léčbu, případně s Irinotecanem ve třetí linii. Konkurenční rameno - FOLFIRI a cetuximab. Ale klidně bychom si zde mohli doplnit FOLFOX a panitumumab. Ve druhé linii buď oxaliplatina s bevacizumabem nebo Irinotecan s bevacizumabem. A třetí linie standardní už není. To znamená, že tam už je to zase na výběru toho kterého onkologa. Ta TML studie se týkala toho, jestli má význam podávat Avastin poté, co máme dokumentovanou progresi. Ta studie vyšla pozitivně. Význam to má. Toto bych ukázal. Je to subanalýza podle stavu KRAS. V případě divokého typu KRAS u pacienta, který je léčený Avastinem, a dojde u něj k progresi, tak co udělat? U nás je to celkem jednoduché, protože nám to říká pojišťovna, protože ho vlastně musím vysadit, takže to je takové trošku teoretizování teďka. Ale ukazuje se, že jsou silná data proto, ponechat Avastin, protože rozdíl v celkovém přežití v případě ponechání Avastinu byl signifikantní. V české praxi pacient dostane buď jinou chemoterapii, nebo je mu podán inhibitor EGFR. Já děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Kazuistické setkání v Třešti - webcast.

Související články

Kazuistika pacienta s metastazujícím karcinomem kolorekta, který byl léčen bevacizumabem v 1. linii a monoklonální protilátkou proti EGFR ve 2. linii.  V praxi zde vidíme profit v délce přežití (39+ měsíců u MCRC) i v kvalitě života pacienta. 

Jaké nové studie přinesl letošní kongres ASCO v oblasti léčby kolorektálního karcinomu? Přednáška představuje výsledky studie III. fáze CALGB 80405 a FIRE-3. 

Přednáška podává pohled na data z registru CORECT z pohledu věkového složení léčených pacientů.