Kurativní záměr léčby u metastazujícího kolorektálního karcinomu pohledem onkologa

Přibližně u poloviny nemocných s kolorektálním karcinomem dojde kdykoliv v průběhu jejich onemocnění k diseminaci onemocnění. Většina nemocných s generalizací kolorektálního karcinomu na své onemocnění zemře.

MUDr. Jiří Tomášek; MUDr. Igor Kiss, Ph.D.; MUDr. Jana Halámková
Klinika komplexní onkologické péče MOÚ, Brno

Přibližně u poloviny nemocných s kolorektálním karcinomem dojde kdykoliv v průběhu jejich onemocnění k diseminaci onemocnění. Většina nemocných s generalizací kolorektálního karcinomu na své onemocnění zemře. I přes velké pokroky v protinádorové chemoterapii a cílené biologické léčbě dosahuje medián přežití pacientů bez resekce metastáz jen něco více než 2 roky. Jedinou reálnou naději na víceleté prodloužení života nebo úplné vyléčení při zachování jeho dobré kvality poskytuje chirurgická léčba. Po kurativní resekci jaterních metastáz žije 5 let 30–50 % pacientů.

Neoadjuvantní léčba primárně neresekabilních metastáz

Nejčastěji vznikají metastázy v játrech, méně často v plicích a v dalších lokalizacích. Asi u 10–25 % nemocných jsou jaterní metastázy primárně resekabilní nebo hraničně resekabilní, tři čtvrtiny případů jsou hodnoceny jako neresekabilní. Díky pokroku v protinádorové chemoterapii a biologické léčbě se po regresi onemocnění významně zvyšuje počet nemocných s nadějí na kurativní chirurgické odstranění jaterních metastáz. Procento pacientů, kteří se po neoadjuvantní léčbě stanou sekundárně resekabilní závisí na volbě režimu chemoterapie a na kritériích, podle kterých je rozsah nemoci hodnocen jako primárně inoperabilní.1–6 V konsenzu Evropské pracovní skupiny pro léčbu jaterních metastáz kolorektálního karcinomu7 jsou uvedena kritéria, podle kterých lze charakterizovat jaterní metastázy primárně resekabilní, hraničně resekabilní a neresekabilní. Také pacienti po radikální resekci plicních metastáz mají naději na dlouhodobou kompletní remisi rovnající se vyléčení.
Pacient s potenciálně resekabilním onemocněním by měl být prezentován multidisciplinárnímu týmu lékařů, který se dokáže odpovědně vyjádřit k možnosti chirurgického odstranění metastáz. V jednotlivých případech se jistě může hodnocení resekability mezi jednotlivými pracovišti i mezi jednotlivými chirurgy lišit.
Kolektivně by měl být navržen léčebný postup s využitím všech možností protinádorové léčby včetně metod intervenční radiologie. Na našem pracovišti máme dobrou zkušenost s indikační komisí, které se účastní klinický onkolog, chirurg, radioterapeut, intervenční radiodiagnostik, gastroenterolog – endoskopista. Podle potřeby může být přizván patolog nebo lékař nukleární medicíny.
Obecnou podmínkou resekce metastáz je vyloučení všech nádorových ložisek, která resekci přístupna nejsou. Výjimkou jsou případy, kdy je zbytková neresekabilní metastáza dobře ošetřitelná některou ablační metodou. V klinickém stadiu IV platí, že cílem potenciálně kurativní resekce musí být všechna nádorová ložiska – jak primární nádor, tak metastázy.
Jak dlouho by měla neoadjuvantní léčba trvat? Přešetření by mělo být provedeno každých 8–10 týdnů a operace by měla být plánována v okamžiku, kdy se metastázy stanou resekabilními. Doba neoadjuvance by neměla přesáhnout 3–4 měsíce, pak se zvyšuje riziko jaterního poškození chemoterapií. Je nutné zdůraznit, že samotné přešetření není žádným důvodem k přerušení probíhající léčby. To je nutné mít na zřeteli zvláště tehdy, pokud je pacient odesílán k posouzení resekability metastáz na jiné pracoviště. Léčba by měla být přerušena až po stanovení pevného termínu operace.
Chirurgickou léčbu doplňují metody intervenční radiologie. Jedná se o předoperační embolizaci větve portální žíly jaterního laloku postiženého metastázami s cílem hypertrofie zdravého jaterního parenchymu druhého laloku. Tímto postupem je zlepšena pooperační jaterní funkce zbývajícího jaterního parenchymu. Neresekabilní metastázy lze ošetřit ablativními metodami (většinou radiofrekvenční ablací), eventuálně v individuálních případech chemoembolizací. Cílem by vždy mělo být ošetřit takto všechny metastázy. Ablace pouze některých ložisek průběh onemocnění podstatně neovlivní.
Snahou při volbě optimálního léčebného režimu je najít kombinaci co nejúčinnější, dobře snášenou, s příznivým profilem nežádoucích účinků a s dobrou compliance ze strany pacienta. Používány jsou chemoterapeutické režimy na bázi oxaliplatiny v kombinaci s fluorouracilem a leucovorinem (FOLFOX) nebo na bázi irinotecanu opět v kombinaci s fluorouracilem a leucovorinem (FOLFIRI). Fluorouracil a leucovorin může být nahrazen capecitabinem (XELOX, XELIRI). Pro pacienty, kteří nejsou schopni absolvovat intenzivní chemoterapii, je vhodnou volbou režim pouze s fluorouracilem a leucovorinem nebo capecitabin v monoterapii. Kombinace chemoterapie s bevacizumabem přináší prodloužení doby do progrese i doby celkového přežití (např. studie Hurwitze a spol.,8 NO16966,9 PACCE10). Pro pacienty s nemutovanou formou K-ras je dobrou volbou přidání cetuximabu k chemoterapii FOLFOX nebo FOLFIRI (např. studie OPUS,11 Bokemeyer a spol.12 CRYSTAL13). V současné době však není cetuximab v 1. linii léčby v ČR hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění.

Léčba primárně resekabilních jaterních metastáz

Jaká jsou pro a proti podání neoadjuvantní chemoterapie ± biologické léčby u resekabilních jaterních metastáz?
Výhodou takového postupu je otestování senzitivity nádoru na podávanou kombinaci. V případě regrese bude mít pacient pravděpodobně velký prospěch z pokračování stejné léčby pooperačně, tedy adjuvantně. Cílem neoadjuvantní léčby je také zničení uvažovaných nedetekovaných mikrometastáz v játrech i mimo ně. V případě rychlé progrese a vzniku nových ložisek v průběhu neoadjuvance může být resekční výkon kontraindikován, a pacient je tak ušetřen operace, ze které by neměl zřejmě žádný prospěch. Regrese metastáz může příznivě ovlivnit potřebný rozsah resekce a ušetřit tak nepostižený jaterní parenchym. To však může být rizikové v případě, že po chemoterapii dojde k úplnému vymizení některých ložisek na CT nebo MR. Bylo totiž prokázáno, že až v 80 % zůstávají v místě původních zřetelných metastáz nádorové buňky.14 Úplná regrese tak je radostí onkologa a pacienta, ale spíše můrou chirurga, který stojí před otázkou, zda resekovat „zdravý“ jaterní parenchym.
Opačným problémem je možnost progrese původně resekabilního ložiska v chirurgicky neřešitelný stav. Progrese při chemoterapii je negativní prognostický faktor ovlivňující vyhlídky pacienta po resekci metastázy.15
Dalším možným rizikem je hepatopatie vyvolaná podanou chemoterapií. Tento problém vzniká při dlouhodobější chemoterapii. Podání irinotecanu může být spojeno se vznikem steatózy a steatohepatitidy. Oxaliplatina může vyvolat vaskulární změny v játrech na úrovni sinusoidů.16 Přidání bevacizumabu do kombinace s režimem na bázi oxaliplatiny může riziko hepatopatie snížit.17
Po kurativní resekci by měla následovat adjuvantní chemoterapie ± biologická léčba. Volba režimu závisí na předléčenosti a na odpovědi na případnou předoperační terapii. Doba adjuvance by neměla přesáhnout 6 měsíců. Prospěch tzv. perioperační chemoterapie FOLFOX byl demonstrován výsledky klinické studie III. fáze,18 která porovnávala resekci samotnou proti resekci s 6 cykly FOLFOX-4 podanými předoperačně a 6 cykly po resekci jaterních metastáz.
Prospěch neoadjuvantní chemoterapie byl také jedním z výsledků velké prospektivní klinické studie BEAT.19 Do této studie byli zařazeni pacienti s metastatickým kolorektálním karcinomem léčení chemoterapií v kombinaci s bevacizumabem. Jedním z předem stanovených cílů této studie bylo hodnocení dosažení sekundární resekability. Bevacizumab v kombinaci s chemoterapií jak na bázi oxaliplatiny, tak na bázi irinotecanu vedl k vyššímu procentu resekability než chemoterapie samotná.
Pokud je bevacizumab před resekcí jaterních metastáz včas vysazen, nedochází k častějšímu krvácení, zhoršení hojení nebo jiným perioperačním komplikacím. Doporučeno je vysazení bevacizumabu 6 týdnů před plánovanou operací.
Ke každému pacientovi je nutno přistupovat individuálně. V případě dobře resekabilního ložiska bez dalších rizikových faktorů mohou přínosy časné resekce převážit nad výhodami neoadjuvance. V adjuvantní indikaci po resekci jaterních metastáz může být podána chemoterapie také regionálně cestou arteria hepatica (5-fluorouracil), obvykle v kombinaci se systémovou aplikací chemoterapie. Regionální chemoterapii je vhodné podávat pouze v centrech, která mají s touto léčbou zkušenosti. Pro resekci plicních metastáz platí obdobné zásady jako pro resekci metastáz jaterních. V přísně indikovaných případech jsou možné postupné resekce jak plicních, tak jaterních metastáz. V takových případech je obzvláště nutná dokonalá spolupráce celého onkologického týmu, aby byly optimálně indikovány a načasovány jednotlivé modality léčby. Je nutné rozhodnout, kdy mezi jednotlivými kroky chirurgické léčby vložit chemoterapii, nezanedbat pravidelné přešetřování stran dynamiky onemocnění a sledovat celkový stav pacienta.

V případě recidivy v játrech nebo v plicích je nutné vždy uvažovat o možnosti reresekce nebo termoablace.
Kdy resekovat primární nádor při synchronních resekabilních metastázách? Možná je resekce primárního nádoru se současnou nebo následnou operací jater. Další možností je neoadjuvantní léčba s následující resekcí. Volba záleží na lokalizaci primárního nádoru a metastáz a na celkovém stavu pacienta. V případě plicních metastáz je vždy nejdříve resekován primární nádor a následně plicní metastáza. Především v případě obturujícího nebo krvácejícího nádoru je volena v prvním kroku resekce primárního nádoru a pak je možná neoadjuvantní léčba s následnou resekcí metastáz. Neoadjuvantní léčba je spojena jen s malou frekvencí komplikací primárního nádoru. Nejčastěji dojde k obstrukci střeva při progresi nemoci. Nádor střeva naopak může podobně jako metastázy po neoadjuvanci regredovat.
Na tomto místě je vhodné také zmínit rámcový algoritmus léčby inoperabilního metastatického onemocnění. Pokud je takový pacient asymptomatický, není nutné resekovat primární tumor. Lépe je začít konzervativně paliativní chemoterapií. Ke komplikacím ze strany primárního nádoru dojde jen v malém procentu případů. Naopak resekce primárního nádoru metastatického kolorektálního karcinomu je spojena s vyšší morbiditou i mortalitou, a paliativní efekt je přitom minimální. Resekce jako první krok by tedy měla být vyhrazena jen pro pacienty s přímo hrozícími komplikacemi stran primárního nádoru.
V případě podezření na solitární, resp. resekabilní metastázu u asymptomatického pacienta je nezbytné doplnit spirální CT hrudníku, břicha a pánve. V případě uvažovaného radikálního chirurgického řešení je na místě do algoritmu zařadit také PET vyšetření, případně PET/CT. Lze tak identifikovat možné další metastázy, což výkon většinou kontraindikuje nebo se změní rozsah plánované metastazektomie. Příznivý výsledek zvyšuje pravděpodobnost, že plánovaný výkon bude skutečně kurativní.
Diseminace kolorektálního karcinomu do skeletu a do CNS je vzácná a u asymptomatických nemocných není nutné radiologické vyšetření těchto oblastí v rámci předoperačního stagingu.
Před resekcí jaterních metastáz je kromě obvyklého interního vyšetření vhodné širší vyšetření koagulace a podle rozsahu plánované resekce také vyšetření jaterní funkce. Před resekcí plicních metastáz je požadavek na vyšetření plicních funkčních parametrů s vyjádřením k rozsahu plánované operace.
Pokud je uvažována onkologická léčba, pak by bez ohledu na resekabilitu metastáz by měl být z nádorové tkáně vyšetřen stav onkogenu K-ras a stanovena exprese EGFR. Podle výsledku K-ras lze predikovat léčebnou odpověď na cetuximab a panitumumab. Stanovení exprese EGFR tuto prediktivní hodnotu nemá, ale je v současnosti vyžadováno zdravotními pojišťovnami před nasazením přípravků anti-EGFR léčby. Oba tyto léky jsou v současné době registrovány v ČR pro použití ve vyšších liniích léčby metastatického onemocnění. Pro rozhodování o indikaci bevacizumabu zatím žádný prediktivní parametr nemáme.

Peritoneální diseminace nemusí nutně znamenat neresekabilní stav

Karcinomatóza peritonea je obvykle považována za mimořádně špatný prognostický faktor. Doposud spíše experimentální metodou je kombinace agresivní chirurgické cytoredukce s intraperitoneální hypertermickou chemoterapií. V recentně publikované nerandomizované klinické studii francouzských autorů20 bylo u 48 přísně vybraných pacientů s karcinomatózou peritonea po radikální cytoredukční operaci peritonea s intraoperační hypertermickou chemoterapií s oxaliplatinou dosaženo mediánu přežití 63 měsíců a 51 % z nich žilo 5 let. Kontrolní skupina léčená obvyklou chemoterapií měla medián přežití 24 měsíců a 5 let žilo 13 % nemocných.
V posledních letech zaznamenáváme rychlý pokrok na poli cílené molekulární biologické léčby kolorektálního karcinomu. Nové léky znamenají naději na prodloužení života. Medián přežití se v jednotlivých studiích pomalu posouvá nad hranici dvou let. Zvyšuje se ale také procento léčebných odpovědí. To je nesmírně důležité pro pacienty s primárně neresekabilními metastázami. Rozšiřuje se skupina nemocných, kteří mají naději na potenciálně kurativní řešení. V blízké budoucnosti lze očekávat, že algoritmus léčby bude mnohem více vázán na prognostické a prediktivní ukazatele a volba optimálního postupu pro jednotlivého pacienta tak bude více individualizovaná. Úzká spolupráce a koordinace mezi všemi specialisty, kteří se na léčbě podílejí, bude základem úspěchu vždy.

Literatura

  1. Chu E. 2006 – the year in review. Clin Colorectal Cancer 2006;6:256–7.
  2. Kemeny N, Huang Y, Cohen AM, et al. Hepatic arterial infusion of chemotherapy after resection of hepatic metastases from colorectal cancer. N Engl J Med 1999;341:2039–48.
  3. Kemeny N. Presurgical chemotherapy in patiens being considered for liver resection. Oncologist 2007;12:825–39.
  4. Leichman L. The role of chemotherapy in the curative treatment of patiens with liver metastases from colorectal cancer. Surg Oncol Clin N Am 2007;16:537–56.
  5. Leonard GD, Brenner B, Kemeny NE. Neoadjuvant chemotherapy before liver resection for patiens with unresecable liver metastases from colorectal carcinoma. J Clin Oncol 2005;23:2038–48.
  6. Tomlinson JS, Jarnagin WR, DeMatteo RP, et al. Actual 10-year survival after resection of colorectal liver metastases defines cure. J Clin Oncol 2007;25:4575–80.
  7. Nordlinger B, Van Cutsem E, Gruenberger T, et al. Combination of surgery and chemotherapy and the role of targeted agents in the treatment of patients with colorectal liver metastases: recommendations from an expert panel. Ann Oncol 2009; 20(6):985–92.
  8. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. The New England Journal of Medicine 2004;350:2335–42.
  9. Cassidy J, Clarke S, Díaz-Rubio E, et al. Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26(12):2006–12.
  10. Hecht JR, Mitchell E, Chidiac T, et al: A Randomized Phase IIIB Trial of Chemotherapy, Bevacizumab, and Panitumumab Compared With Chemotherapy and Bevacizumab Alone for Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol 2009;27(5):672–80.
  11. Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A et al: Cetuximab plus 5-FU/FA/oxaliplatin (FOLFOX-4) versus FOLFOX-4 in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC): OPUS, a randomized phase II study. J Clin Oncol 2007. ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 25, No. 18S (June 20 Supplement) 2007:4035.
  12. Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A, et al. Fluorouracil,Leucovorin, and Oxaliplatin With and Without Cetuximab in the First-Line Treatment of Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol 2009; 27:663–71.
  13. Van Cutsem E, Nowacki M, Lang I, et al. Randomized phase III study of irinotecan and 5-FU/FA with or without cetuximab in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): The CRYSTAL trial. J Clin Oncol 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 25, No. 18S (June 20 Supplement), 2007:4000.
  14. Benoist S, Bouquet A, Penna C, et al. Complete response of colorectal cancor metastase after chemotherapy: Does it mean cure? J Clin Oncol 2006;24:3939–45.
  15. Adam R, Pascal G, Castaing D, et al. Tumor progression while on chemotherapy: a contraindication to liver resection for multiple colorectal metastases? Ann Surg 2004;240(6):1052–61.
  16. Field KM, Michael M. Part II: Liver function in oncology: towards safer chemotherapy use. Lancet Oncol 2008;9:1181–90.
  17. Ribero D, Wang H, Donadon M, et al. Bevacizumab improves pathologic response and protects against hepatic injury in patients treated with oxaliplatin-based chemotherapy for colorectal liver metastases. Cancer 2007;110(12):2761–7.
  18. Nordlinger B, Skrbye H, Glimelius B, et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 with surgery versus surgery alone for resectable liver metastase from colorectal cancor (EORTC Intergroup trial 40983): a randomized controlled trial. Lancet 2008;37:1007–16.
  19. Van Cutsem E, Rivera F, Berry S, Kretzschmar A et al: Safety and efficacy of first-line bevacizumab with FOLFOX, XELOX, FOLFIRI and fluoropyrimidines in metastatic colorectal cancer: the BEAT study. Ann Oncol 2009 Apr 30 [Epub ahead of print]
  20. Elias D, Lefevre JH, Chevalier J, et al. Complete Cytoreductive Surgery Plus Intraperitoneal Chemohyperthermia With Oxaliplatin for Peritoneal Carcinomatosis of Colorectal Origin. J Clin Oncol 2009;27:681–5.

Článek byl publikován ve speciální příloze časopisu Farmakoterapie (ročník 5, září 2009), pod názvem Kolorektální karcinom 2009, celé číslo naleznete zde.

Vložit komentář

Autor komentáře
Text komentáře
Akce

Související články

Jaké nové studie přinesl letošní kongres ASCO v oblasti léčby kolorektálního karcinomu? Přednáška představuje výsledky studie III. fáze CALGB 80405 a FIRE-3. 

Přednáška podává pohled na data z registru CORECT z pohledu věkového složení léčených pacientů.  

Jaké jsou léčebné cíle u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem? Přednáška představuje analýzu z registru CORRECT, ve které je zpracováno jak hodnotí lékaři své pacienty, kteří jsou léčeni cílenou léčbou v 1. linii z hlediska resekability metastáz při zahájení léčby. Přednáška se věnuje léčbě metastatického karcinomu kolorekta bevacizumabem, výsledkům léčby z registru CORECT a představuje velkou klinickou studii fáze III.