Racionální postup k systémové léčbě nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem

Přednáška Doc. MUDr. Jindřicha Fínka, Ph.D. z Fakultní nemocnice Plzeň se zabývá pokrokem v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Vážení kolegové, vítám Vás z Plzně, což není náhodou, protože máme-li hovořit o léčbě tak závažné diagnózy, jako je kolorektální karcinom, je nejlépe o ní hovořit z míst, kde se toto onemocnění vyskytuje nejčastěji. Nemá cenu se zabývat v našem kolektivu dlouhým hovořením o epidemiologii kolorektálního karcinomu. Myslím si, že data, kterými nás zásobuje přítel, docent Dušek, jsou velmi výmluvná. Ovšem Plzeňský kraj je bohužel jedním z regionů, kde incidence nádorů všech orgánů, které něco vylučují, je nejvyšší. V České republice máme přes osm tisíc nových nemocných každý rok, kteří onemocní kolorektálním karcinomem. To samo o sobě znamená velkou zátěž pro celý systém zdravotnictví a pro onkology zvlášť. Ovšem největším problémem je, že více než padesát procent těchto nemocných přichází s pokročilým onemocněním a vyžadují velice nákladnou systémovou léčbu. Pokud se budeme zabývat pouze léčbou nemocných s pokročilým onemocněním, pak si musíme řict, jaké jsou naše cíle. Naštěstí naše cíle léčby nemocných, kteří mají metastatické postižení jednoho orgánu a nejčastěji jater, již není pouhá paliace. Kombinací chirurgické a systémové léčby můžeme dosáhnout i vyléčení těchto nemocných, i když jich zatím není mnoho. Naším hlavním cílem je pak prodloužení života nemocných s minimální alterací jeho kvality. Výrazně se změnila situace v léčbě kolorektálního karcinomu s příchodem nových léků. Když se podíváme, co nás provázelo od roku 1980, tak vynecháme-li nejlepší suportivní léčbu, pět-fluorouracil se zapojil do léčby kolorektálního karcinomu v podstatě od doby svého vzniku, což je před padesáti lety. Ovšem výsledky monoterapie léčby pokročilého karcinomu nebyly optimální. Vidíte, že odpovědi se pohybovaly kolem několika, v řádu desítek procent a medián celkového přežití se pohyboval pod patnáct procent. S příchodem nových léků a trojkombinací, trojkombinací pět-fluorouracilu a kapecitabinu, oxaliplatiny, irinotekanu, se tato situace mění a medián přežití nemocných se pohybuje v ... studii již nad dvacet měsíců. Tedy tito nemocní přežívají déle než dvacet měsíců. A nové biologické léky, jako je cetuximab, bevacizumab a panitumumab, prognózu nemocných posunují ještě dále. Medián přežití konečně probourává dobu dvou let a nejsou výjimkou nemocní, kteří s generalizovaným onemocněním přežívají více než tři roky. Pokud k nám přijde nemocný, který má pokročilý kolorektální karcinom, o jeho osudu kromě tohoto onemocnění zejména rozhoduje stav jeho výkonnosti, performance status a jeho komorbidity. Tyto nemocné rozdělíme vždy na dvě skupiny a ta první, naštěstí mnohem početnější skupina, je skupina nemocných, kteří jsou schopni intenzivní léčby. Nemocní, kteří nejsou schopni intenzivní léčby, samozřejmě léčbu také podstupují, ale spíše monoterapiemi nebo pouze dvoukombinacemi léčiv. Když se podíváme na to, co můžeme nabídnout nemocným, kteří unesou tuto agresivní léčbu, vidíte, že léčebných možností je mnoho. Tyto léčebné možnosti, jak je určují standardy, jak mezinárodní, tak České onkologické společnosti, jsou ale vždy založeny na podání pět-fluorouracilu, leukovorinu a nějakého třetího léku, ať je to oxaliplatina, irinotekan a v poslední době i léků biologických. Tyto biologické léky jsou ty, které přinesly největší profit pro nemocné v posledních dvou, třech letech. Jaké máme možnosti s nasazením léků. Máme možnosti podat nemocným tři biologické preparáty, ovšem pouze jeden přistupuje s takovou univerzálností, že k jeho nasazení nepotřebujeme dalších informací, pouze sdělení, že nemocný onemocněl kolorektálním karcinomem. Tento kolorektální karcinom je histologicky ověřen a nepotřebujeme další imunologická či genetická vyšetření. Tímto preparátem je bevacizumab, univerzální lék pro léčbu pokročilého kolorektálního karcinomu. Když byl bevacizumab nasazen v první linii v registrační Hurwitzově studii, která proběhla již před více než šesti lety, a byl kombinován s chemoterapií IFL, bylo dosaženo prodloužení mediánu přežití téměř o pět měsíců. Bylo o čtyři celé sedm desetin měsíců. Toto přežívání nemocných je dál monitorováno jak klinickými studiemi, tak i českým registrem spravovaným Institutem biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity. A vidíme, že jak v těchto klinických studiích, tak i v registrech nemocní přežívají déle než dvacet měsíců. V českém registru se blížíme s mediálním přežitím v kombinaci chemoterapie, jakékoliv a bevacizumabu již k mediánu třiceti měsíců. Samozřejmě onemocnění kolorekta, adenokarcinom kolorektální pokročilý je onemocnění velice pestré, které vyžaduje vyšetření jiných markerů. Jedním z nich je vyšetření genu KRAS, kdy vyšetření divokého či mutovaného genu rozhoduje nejenom o tom, jakou léčbu můžeme nasadit, ale samozřejmě ovlivňuje i přežívání nemocných, protože existence mutovaného genu KRAS znamená zvýšené riziko pro nemocného. Když se podíváme na výsledky léčby opět Hurwitzovy studie, jak byla publikována v roce 2009, kdy byl kombinován bevacizumab s chemoterapií a kolorektální nádor nesl KRAS divokého typu, vidíte, že sice na velmi málo početné skupině nemocných tady máme snížení rizika úmrtí o čtyřicet dva procent a nemocní s bevacizumamem zcela jasně z této léčby profitují, kdy medián přežití na pouhé chemoterapii IFL je sedmnáct celých šest a na kombinaci bevacizumabu a IFL dvacet sedm celých sedm desetin měsíce. U mutovaného KRAS genu rozdíl je stejný, i když samozřejmě výsledek přežívání těchto nemocných je horší. Ale i zde dochází ke snížení rizika úmrtí o jednatřicet procent, kdy medián přežití nemocných na chemoterapii s mutovaným KRAS genem je třináct celých šest desetin měsíce a v kombinaci bevacizumabu a IFL téměř dvacet měsíců, devatenáct celých devět desetin měsíce. Pokud se půjdeme podívat na celou populaci kolorektálního karcinomu, vidíme na tomto sloupcovém grafu výrazné zvýšení četnosti odpovědí nemocných. U nemocných, kteří byli léčeni kombinací s bevacizumabem je to o celých deset procent. Pokud se podíváme na KRAS divokého typu a opět budeme srovnávat rozdíl četnosti odpovědí, tento rozdíl je ještě výrazně vyšší a dosahuje dvaceti třech procent, kdy nemocní, kteří byli léčeni kombinací IFL a bevacizumabem odpovídali v šedesáti procentech. Samozřejmě nemáme pouze bevacizumab, a máme i ostatní léky, které alterují s EGFR receptorem, které nabízejí prodloužení přežití, jsou-li využívány v předepsané linii. Když se podíváme, co nám přinesly kombinace s cetuximabem, vidíme, že v celkovém přežití je to prodloužení o tři a půl měsíce, pokud byl cetuximab kombinován s FOLFOXem a irinotekanem. Co se týče studie COIN, kde došlo ke kombinaci s XELOXem nebo FOLFOXem, tato data již tak zajímavá nejsou a k prodloužení přežití zde nedochází. Kdybychom se podívali velice strukturovaně ještě jednou na tento diapozitiv a podívali se, která data byla statisticky významná, tak musíme říct, že pouze studie CRYSTAL nám přinesla zajímavě statisticky významná data. Potom studie PRIME, která byla s panitumumabem, která ukázala statisticky významná data v prodloužení času do progrese, nikoli však v celkovém přežívání nemocných. Když bychom tedy měli shrnout postavení biologických preparátů a bevacizumabu v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu, tak můžeme říct, že bevacizumab zde představuje nejenom univerzální lék, ale lék s nejširším spektrem účinnosti, který dosahuje významného prodloužení přežití u nemocných, kteří jsou zatíženi jak onemocněním s mutovaným, tak i nemutovaným KRAS genem. Léčba jaterních metastáz je každodenním chlebem pro lékaře, kteří léčí nemocné s kolorektálním karcinomem. Ale zase na druhou stranu od historie nám dává možnost vyléčit nemocné, kteří byli před mnohými lety, nebo i nemnohými lety zcela inkurabilní. Při léčbě nemocného s metastatickým postižením jater si musíme vždy uvědomit, že léčba je zde multifaktoriální a musíme vždycky kooperovat s ostatními obory, zejména s chirurgickými obory. Neboť zásadní otázkou je, zda onemocnění jater postihuje pouze játra a zda je radikálně resekabilní. Pokud tomu tak je, nemocný má významnou šanci na dlouhodobé pětileté přežití i významnou šanci na vyléčení. Tedy první otázkou je, zda nádor jaterní je resekabilní nebo zda je aspoň hraničně či sporně resekabilní. Přiznávám, že kritéria resekability byla donedávna velmi subjektivní a jednotlivá chirurgická pracoviště je viděla zcela odlišně než jiná chirurgická pracoviště. Proto ani ta data, která budeme prezentovat, nejsou tak robustní jako data z předchozích studií. Ale pohled chirurga a rozhodnutí o tom, zda se jedná o resekabilní či sporně resekabilního onemocnění, je vždy zásadní. Pokud budeme mít primárně resekabilní onemocnění, tak vždy budeme prvotně indikovat kurativní operaci, kdy se budeme snažit, aby nemocný absolvoval operaci bez pozitivních chirurgických okrajů. Pokud máme primárně neresekabilní metastázy, budeme se snažit onkologickou léčbou, a to jak kombinací chemoterapie, tak chemoterapie a biologické léčby, zmenšit tuto nádorovou populaci a demarkovat ji proti ostatní jaterní tkáni tak, aby tato resekční operace byla možná alespoň ve druhé linii. Pokud se podíváme na přínosy chemoterapie a cílené onkologické léčby bevacizumabu v kombinaci s Xelodou a oxaliplatinou, tak samozřejmě se jedná o studii fáze dvě, která nepřináší ta robustní data. Ale vidíme, že odpověď tady byla velice zajímavá, a ta odpověď byla v této kombinaci při jaterních metastázách dosažena téměř v osmdesáti procentech nemocných, což je v podstatě dvojnásobek toho, čehož jsme dosahovali v léčbě bez použití biologického preparátu. Budeme-li hodnotit onu i částečně subjektivní resekabilitu a neresekabilitu, tedy z pětačtyřiceti vhodných nemocných, z těch primárně neresekabilních nádorů se jich třiatřicet procent, ze třiceti to bylo deset nemocných, dostalo do onoho stadia resekovatelnosti a z těchto deseti nemocných jich sedm bylo resekováno. Tedy kdybychom se ze měli zamyslet, co přináší bevacizumab, a nezdůraznili jsme ještě jednu jeho vlastnost - on v podstatě funguje bez závislosti na tom, jakou chemoterapii použijeme, to znamená, že nezáleží na tom, zda použijeme kombinaci s oxaliplatinou, Xelody, pět-fluorouracilu, zda použijeme kombinaci irinotekanu a pět-fluorouracilu. Ve všech těchto studiích fáze dvě vidíte, že se tady dosahuje vysokého počtu léčebných odpovědí, které vyjádřeny v procentech jsou od sedmdesáti třech procent do sedmdesáti sedmi, což jsou čísla vskutku nečekaná. Podíváme-li se na výsledky studie First-BEAT, kdy se jednalo o nepředléčené nemocné s metastatickým kolorektálním karcinomem. Jednalo se o prospektivní, ovšem nerandomizovanou studii fáze tři B až čtyři, kdy sedm set mělo metastázy pouze v játrech. A budeme-li opět hodnotit bevacizumab a jakoukoliv chemoterapii na bázi fluoropyrimidinu, vidíme, že nemocní, kteří měli resekované jaterní metastázy a podařila se u nich resekce do zdravé tkáně, tedy bylo dosaženo z makroskopického i mikroskopického hlediska radikální resekce, tito nemocní mají vynikající šanci na přežití. A vidíte, že pravděpodobnost celkového přežití po pětadvaceti měsících, po více než pěti letech je u těch nemocných radikálně léčených bez jakékoli zbytkové nemoci pětadevadesát procent, ale i u těch nemocných, u kterých nebyla možná tato radikální resekce a byla ponechána zbytková nádorová tkáň v játrech, i v oněch dvou letech je pravděpodobnost pětiletého přežití více než padesát procent, což jsou velice významná a velice zajímavá data. Léčíme nemocné, kteří jsou mnohdy infaustně nemocní a čas jejich života je ohraničen progresí onemocnění nebo komorbiditami. Vidíme, že kromě těch radikálně resekabilních všichni nemocní nakonec na toto onemocnění zemřou, a proto bychom se měli starat nejenom při léčbě o maximální efektivitu této terapie, ale samozřejmě se starat o vysokou kvalitu života. Aby si nemocní, pokud zjednodušíme tuto otázku, opravdu ten čas, který jim nabízíme touto účinnou léčbou, mohli užít. A jednou z možností, jak umožnit těmto nemocným prožít velice kvalitně tento čas, je použít chemoterapie, která má minimální vedlejší účinky. A budeme-li srovnávat bevacizumab a ostatní biologické preparáty, které atakují EGFR, samozřejmě na prvním místě je otázka kožní toxicity, kterou bevacizumab nemá skoro žádnou. A zamyslíme-li se nad toxickým profilem bevacizumabu, vidíte, že je velice nízký. V podstatě pouze hypertenze, která, pokud by nebyla zvládnutelná, může být jakousi relativní kontraindikací podání bevacizumabu. Ale toto přichází velice vzácně. Krvácivé komplikace, se přiznám, z naší klinické praxe v kombinaci s chemoterapií téměř nevidíme. A pokud zachováváme ono bezpečnostní okno, které je doporučováno mezi podáním bevacizumabu a chirurgickým výkonem - osmadvacet dní - ani chirurgové, které u každého nemocného kontaktujeme, nepozorují žádné komplikace či zhoršené hojení. Tedy toxický profil bevacizumabu je ve srovnání s anti-EGFR preparáty výrazně nižší, což není pouze naše subjektivní zkušenost, ale i studie fáze tři ukazují, že toxicita bevacizumabu je velice dobře zvládnutelná a výrazně neovlivňující kvalitu života nemocných. Pokud je nemocný v péči hypertonik, v péči kvalitního internisty, tak jsme za poslední rok nebyli nuceni přerušovat na delší dobu léčbu bevacizumabem nebo ji ukončit. Na to, aby léčba mohla dobře fungovat a nemocný z ní mohl co nejvíce profitovat, musíme zachovávat i určitá léčebná doporučení. Víme, že chemoterapií léčíme do progrese onemocnění nebo do výrazné toxicity. Bevacizumab tuto toxicitu nemá, a proto je určen k tomu, aby léčba opravdu probíhala ne do toxicity chemoterapie, ale pouze do progrese - nebo alespoň do progrese onemocnění - nebo nejlépe do progrese onemocnění. Tedy budeme-li kombinovat bevacizumab s léčbou cytostatickou, s Xelodou, oxaliplatinou, a vyčerpáme možnosti této léčby nebo již tato toxicita této léčby bude pro pacienta neúnosná, nemáme ukončit i léčbu Avastinem, ale máme pokračovat v léčbě Avastinem až do progrese onemocnění. Toto nám zdůvodňuje studie MACRO, která sleduje efektivitu udržovací léčby bevacizumabem, kdy nemocní, kteří pokračovali bevacizumabem, tak se ukazuje, že ten bevacizumab nabízí těmto nemocným v podstatě podobnou účinnost v monoterapii, jako byla kombinace s chemoterapií. Tedy léčba do progrese je doporučována nejenom těmito klinickými studiemi, ale i naším evropským regulátorem. A využít bevacizumabu jako udržovací léčby do progrese nádoru po vynechání chemoterapie je další z možností, jak využít potenciál tohoto preparátu. Každé zhoubné onemocnění, solidní zhoubné onemocnění, pokuď jej zachytneme ve vyšším stadiu, tak nám znovu relabuje. My jsme schopni navodit odpověď, jsme schopni navodit remisi na určitý čas, ale po něm vždycky dochází k nové progresi onemocnění. Musíme se tedy zabývat nejenom prvoliniovou léčbou, ale i druholiniovou léčbou tohoto onemocnění. Bevacizumab nabízí nemocným i ve druhé linii léčby, když v prvé linii nebyl podán, prodloužení přežití, a tím se trochu vyčleňuje z té skupiny biologických preparátů, které nabízí u těchto nemocných ve druhé linii prodloužení času do progrese, nikoliv prodloužení celkového přežití. Ve studii publikované v roce 2007 bevacizumab v kombinaci s FOLFOXem dosáhl prodloužení mediánu celkového přežití o dvě celé jednu desetinu měsíce proti samostatné kombinaci fluorouracilu, leukovorinu a oxaliplatiny. Pokud se ty dvě celé jedna měsíce snad zdají málo, je to deset celých osm versus dvanáct celých devět, podívejme se na vysokou hladinu statistické významnosti, tento výsledek je opravdu celkem ojedinělý. Toto postavení zkoumaly i další klinické studie. Známá je studie BRiTE, kdy se jednalo o observační studii, do které se ale dostal velký počet nemocných, téměř dva tisíce. A nemocní po první progresi byly lékařem podle jeho vlastního názoru, podle jeho vlastní zkušenosti rozděleni do třech skupin - po té druhé progresi bez léčby, bez bevacizumabu po progresi a s bevacizumabem po progresi. Podíváme-li se na pravděpodobnost přežívání těchto nemocných, vidíme, že nemocní, kteří byli bez léčby, měli medián pravděpodobnosti přežití dvanáct celých šest měsíce. Musíme si ale uvědomit, že na nedobrých výsledcích zde se podílejí i četné komorbidity těchto nemocných, které zapříčinily jejich úmrtí. Byly to ty komorbidity nebo ten špatný celkový stav nemocného, který napověděl lékaři, že z další léčby ten nemocný nemůže profitovat. Podíváme-li se na střední linii, onu šedou, kde jsou výsledky léčby nemocných, kteří byli léčeni bez Avastinu, tedy jakoukoliv chemoterapií, vidíme, že pravděpodobnost celkového přežití, její medián se prodlužuje téměř na dvacet měsíců. A pokud bylo v této observační studii použito kombinace chemoterapie a bevacizumabu, potom medián přežití je za třiceti měsíci, téměř dvaatřicet měsíců opět na vysoké hladině statistické významnosti a myslím si, že tato data hovoří sama o sobě. Podobnou studií observační je studie ARIES, která hodnotí efektivitu bevacizumabu podanou po bevacizumabu. Neresekovatelní nemocní, kteří jsou léčeni prvoliniovou léčbou, jsou v této observační studii léčeni jakoukoliv chemoterapií v kombinaci s bevacizumabem a po první progresi se zase lékař může rozhodnout, zda tyto nemocné ponechá z jakéhokoliv důvodu bez léčby, či zda jim dá pouze chemoterapii, či zda se znovu vrátí ke kombinaci bevacizumabu a chemoterapie. Ty výsledky jsou opět velice ilustrativní. Při této druhé progresi, pokud byli nemocní léčeni pouze chemoterapií, potom pravděpodobnost přežití, její medián dosahuje sedm celých pět měsíce. A pokud byl v kombinaci s chemoterapií použit bevacizumab, tato pravděpodobnost se v podstatě zdvojnásobuje a dosahuje čtrnácti celých jedné desetiny měsíce. Tedy ukazuje se, že bevacizumab přinesl do léčby pokročilého kolorektálního karcinomu zcela novou kvalitu léčby. Proč novou kvalitu? Jedná se o preparát, který je nejenom účinný, ale srovnáme-li jej s ostatními preparáty, jak biologickými, tak cytostatickými, má velice příznivý profil toxicity a minimálně alteruje kvalitu života nemocných. Tedy tento preparát nabídl nemocným výrazně delší přežívání. Toto přežívání dnes je mnohdy delší třiceti měsíců, při minimální zátěži kvality jejich života. K tomu, abychom mohli léčit kolorektální karcinom, potřebujeme multidisciplinární tým. To byl také důvod, proč tato léčba a léčba biologickými preparáty byla koncentrována do komplexních onkologických center. Bylo to proto, aby samozřejmě lékaři měli maximální zkušenost s podáváním těchto léků, ale samozřejmě aby v rámci velkých nemocnic, nemocnic krajských, nemocnic fakultních kooperovali s chirurgickými pracovišti, s chirurgickými klinikami, protože jedině tato spolupráce těchto základních oborů v léčbě kolorektálního karcinomu je schopna nabídnout nemocným ty výsledky, které jsem tu prezentoval. Ve Fakultní nemocnici v Plzni jsme k dispozici našim pacientům v konziliární ambulanci pětkrát týdně, kdy dvakrát týdně máme možnost konzultovat jaterní poradnu chirurgické kliniky. A všechny nemocné po léčbě jaterních metastáz kolorektálního karcinomu posíláme do této poradny, aby chirurgové zvážili možnost následné resekce. Samozřejmě resekabilní onemocnění chirurgové po konzultaci s námi operují co možná nejdříve. Na indikačním semináři chirurgické kliniky, kde probíhají? všichni, jak onkologičtí, tak neonkologičtí nemocní, je účast onkologa, který se tak zapojuje do diskuse o multidisciplinární léčbě onkologicky nemocných. Děkuji Vám za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Související články

Jaké nové studie přinesl letošní kongres ASCO v oblasti léčby kolorektálního karcinomu? Přednáška představuje výsledky studie III. fáze CALGB 80405 a FIRE-3. 

Přednáška podává pohled na data z registru CORECT z pohledu věkového složení léčených pacientů.  

Jaké jsou léčebné cíle u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem? Přednáška představuje analýzu z registru CORRECT, ve které je zpracováno jak hodnotí lékaři své pacienty, kteří jsou léčeni cílenou léčbou v 1. linii z hlediska resekability metastáz při zahájení léčby. Přednáška se věnuje léčbě metastatického karcinomu kolorekta bevacizumabem, výsledkům léčby z registru CORECT a představuje velkou klinickou studii fáze III.