Bevacizumab v léčbě karcinomu ledviny

Avastin® (bevacizumab) byl u karcinomu ledviny registrován na podkladě studie AVOREN, a to pro první linii léčby pokročilého světlobuněčného karcinomu ledviny v kombinaci s interferonem α-2a. Nemocní léčení touto novou kombinací žili ve srovnání s tehdy standardní léčbou interferonem α-2a téměř dvakrát déle aniž by jejich onemocnění progredovalo.

MUDr. Michaela Bahníková
Roche, s.r.o.

Zhoubné nádory ledvin tvoří asi 1–3 % všech maligních nádorových onemocnění, přičemž u mužů se vyskytují 2× častěji než u žen. Česká republika zaujímá první místo na světě jak v incidenci tak i mortalitě tohoto onemocnění. V roce 2005 bylo diagnostikováno v České republice celkem 2 756 nových případů. Proč tomu tak je, není známo. 85 % nádorů ledvin náleží k adenokarcinomům a jen 15 % vzniká z přechodného epitelu ledvinné pánvičky. Zhruba 60–80 % adenokarcinomů je složeno ze světlých buněk a tento typ je spojen v případě metastazujícího onemocnění i s lepší prognózou. 9,10,11
Lokalizované onemocnění může být vyléčeno chirurgickým odstraněním nádoru, avšak u karcinomu ledviny v pokročilém stadiu anebo ve stavu metastáz byly dosavadní léčebné možnosti značně omezené. Chemoterapie je prakticky neúčinná, určitý pokrok přinesla imunomodulační léčba interferonem α-2a a interleukinem 2 (IL2), která vedla u nemocných s generalizovaným onemocněním k prodlouženému přežití. Na většině pracovišť v České republice byl vzhledem k nižší toxicitě za standardní režim považován interferon α-2a. Poslední výzkumy ve snaze porozumět molekulárním mechanizmům našly několik příčin a signálních nitrobuněčných cest, které souvisí s rozvojem této choroby. Proto byly i v léčbě tohoto onemocnění zkoumány nové přístupy tzv. cílené biologické léčby. Jednou z těchto cest je výzkum bevacizumabu (Avastin®) humanizované monoklonální protilátky proti růstovému faktoru cévního endotelu (VEGF).
Avastin® (bevacizumab) byl u karcinomu ledviny registrován na podkladě studie AVOREN, a to pro první linii léčby pokročilého světlobuněčného karcinomu ledviny v kombinaci s interferonem α-2a. Nemocní léčení touto novou kombinací žili ve srovnání s tehdy standardní léčbou interferonem α-2a téměř dvakrát déle aniž by jejich onemocnění progredovalo.

Studie AVOREN1

  • Studie AVOREN je randomizovanou, dvojitě zaslepenou a placebem kontrolovanou studií fáze III, do které bylo v 18 zemích světa zařazeno 649 nemocných s metastatickým karcinomem ledviny. Histologicky se jednalo o převážně (> 50 %) světlobuněčnou histologii, nemocní byli starší 18 let, absolvovali nefrektomii a měli stav tělesné výkonnosti (dle Karnofského) 70 % a více. Nemocní měli normální orgánové funkce, povolena byla malá proteinurie, a to nejvíce 0,5 g bílkoviny za 24 hodin. Vyloučeni byli nemocní s metastázami do CNS, nemocní léčení plnými dávkami antikoagulancií, nemocní s nekontrolovanou hypertenzí a nemocní s klinicky se závažně manifestující nemocí kardiovaskulárního systému.
  • Byla porovnávána léčba interferonem α-2a (jež byl v době započetí studie standardní léčbou v této indikaci) v kombinaci s placebem a léčba interferonem α-2a spolu s Avastinem. Nemocní byli stratifikováni dle rizikových skupin s dobrou, střední a špatnou prognózou. Byla použita definice kritérií dle MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Motzerova kritéria). Interferon α-2a byl podáván 3× týdně v klasických dávkách 9 MIU podkožně a bylo povoleno snížit dávku v případě objevení se nežádoucích účinků léčby těžšího stupně. Léčba interferonem α-2a byla podávána maximálně 52 týdnů. Avastin v dávce 10 mg/kg 1× za 14 dní byl podáván do progrese choroby. Primárním cílem studie bylo stanovení doby celkového přežití a sekundárními cíli bylo stanovení doby přežití bez progrese onemocnění (PFS), četnost celkové odpovědi nádoru a tolerance režimu. V průběhu studie došlo k tomu, že se začaly používat nové a účinnější léky v druhé linii léčby a nemocní v kontrolním rameni (kteří by progredovali dříve) mohli být touto léčbou po progresi léčeni. Tato skutečnost by mohla zkreslit hodnocení doby celkového přežití. Proto regulační orgány rozhodly, že bude studie odslepena dříve a bude zveřejněna délka přežití bez progrese nemoci (PFS). Ukázalo se, že dosažená střední doba PFS je ve skupině s Avastinem téměř dvojnásobná, a proto bylo dále rozhodnuto, že nemocní v kontrolním rameni, kteří dosud nezprogredovali, dostanou také léčbu Avastinem.
  • Doba do progrese byla ve skupině s Avastinem významně prodloužena na 10,2 vs 5,4 měsíce (HR 0,63, 95% CI 0,52–0,75; p = 0,0001; graf 1).
  • Údaje o délce celkového přežití jsou zatím tzv. „nezralé“, ve skupině nemocných léčených interferonem α-2a v kombinaci s Avastinem nebylo dosud dosaženo mediánu. V kontrolním rameni činila střední doba celkového přežití 19,8 měsíce (HR 0,79, 95% CI 0,62–1,02; nestratifikovaný long rang test p = 0,0670; graf 2).
  • Celková četnost odpovědí byla ve skupině s Avastinem významně zvýšena, a to téměř na trojnásobek oproti standardní léčbě v kontrolním rameni 31,4 % vs 12,8 % (p = 0,0001).
  • Avastin byl poprvé v této studii kombinován s terapeutickým přípravkem náležejícím do skupiny imunomodulačních léků.

Graf 1: Střední doba přežití bez progrese onemocnění ve studii AVOREN

Graf 2: Předběžná analýza celkového přežití ve studii AVOREN

Je mechanismus účinku Avastinu u karcinomu ledviny odlišný než u jiných nádorů?2,3,4

  • Avastin je monoklonální protilátkou, která blokuje funkci vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF), který je zvýšeně produkován buňkami nádoru zejména za hypoxických podmínek. Jeho nadměrná produkce ve svém důsledku vede k angiogenezi – tzn. novotvorbě cév podporující nádorový růst a jeho metastázování.
  • Při vzniku karcinomu ledviny má navíc významnou úlohu mutace tzv. von Hippel-Lindau (VHL) genu. Za fyziologických okolností VHL protein ovlivňuje reakci buněk na hypoxii. Děje se tak prostřednictvím hypoxií indukovaného faktoru α (HIF α), jež je při dosažení stavu dostatečného zásobení tkáně kyslíkem degradován právě působením VHL genu. Při mutaci tohoto genu dochází k hromadění HIF α a zvýšené produkci VEGF. Mutace tohoto genu může být dědičná, ale velmi často vzniká i sporadicky, a to právě u karcinomu ledviny ze světlých buněk.

Který nemocný s karcinomem ledviny je vhodný pro léčbu Avastinem a má z ní největší prospěch?

  • Důležitý je histologický typ nádoru vzhledem k výše zmíněnému mechanismu účinku – znamená to, že z léčby budou mít užitek hlavně nemocní s převažující světlobuněčnou histologií nádoru.
  • Ve studii AVOREN byl rovněž zjišťován léčebný přínos kombinace interferonu α-2a s Avastinem u jednotlivých prognostických skupin dle MSKCC (Motzerova kritéria). U nemocných byly zjištovány následující prognostické znaky, o nichž je známo, že jsou spojeny s kratším přežitím: nízká hladina hemoglobinu, vysoká hladina kalcia, vysoká hladina LDH, špatný výkonnostní stav (PS) a započetí léčby déle než za 1 rok od stanovení diagnózy. Podle těchto znaků byli nemocní zařazeni do jednotlivých skupin. Žádný z rizikových faktorů nebyl přítomen u nemocných s dobrou prognózou, u nemocných se střední prognózou byly přítomny 1–2 znaky a u nemocných se špatnou prognózou více než 3 znaky. Přidání Avastinu k interferonu α-2a vedlo k prodloužení střední doby PFS a OS oproti monoterapii interferonem α-2a nezávisle na rizikové skupině. Doba přežití bez progrese onemocnění byla u skupiny s dobrou prognózou 12,9 vs 7,6 měsíce, u skupiny se střední prognózou 10,2 vs 4,5 měsíce a u skupiny se špatnou prognózou 2,2 vs 2,1 měsíce. Z léčby interferonem α-2a a Avastinem měla tedy největší prospěch skupina s dobrou a střední prognózou.

Jaké jsou kontraindikace léčby Avastinem?

Avastin je kontraindikován u nemocných se známou přecitlivělostí na kteroukoli složku přípravku, u těhotných žen a nemocných s neléčenými metastázami v CNS. Pro léčbu nemocných s karcinomem ledviny nebylo zjištěno žádné další omezení oproti nemocným s ostatními typy zhoubných nádorů, pro jejichž léčbu je Avastin registrován.

Jaké je dávkování Avastinu v kombinaci s interferonem α-2a u karcinomu ledviny?

Avastin se v kombinaci s interferonem α-2a podává v dávce 10 mg/kg, a to 1× za 2 týdny až do progrese onemocnění. Léčba se provádí formou infuze při první dávce trvající 90 minut, při další 60 minut a při bezproblémovém průběhu se dále snižuje na 30 minut i méně. Premedikace před léčbou není třeba. Měla snížená dávka interferonu α-2a z důvodu horší tolerance léčby interferonem α-2a vliv na účinnost kombinace s Avastinem?5

  • Neměla. V protokolu studie bylo povoleno snížení dávky interferonu α-2a z důvodu možných projevů toxických příznaků s tím, že dávka Avastinu zůstala během léčby zachována. Z 322 nemocných, kteří byli interferonem α-2a v kombinaci s Avastinem léčeni, byla dávka interferonu α-2a snížena na 6 či 3 MIU bez zpětného zvýšení u 131 z nich. Střední doba přežití bez progrese byla 12,4 měsíce, zatímco u celé populace nemocných léčených intereferonem α-2a a Avastinem byla 10,2 měsíce. Rovněž se ukázalo, že skupina nemocných, u kterých bylo třeba dávku interferonu α-2a snížit, měla výhodu ve vyšší četnosti dosažení stavu kontroly nemoci (CR+PR+SD) a to 57 % vs 46 %. Snížení dávky interferonu α-2a zřejmě nemělo na účinnost kombinace žádný vliv, došlo však k více než dvojnásobné redukci nežádoucích účinků léčby. (Graf 3).17

Graf 3: Studie Avoren: nežádoucí příhody 6 týdnů před snížením a 6 týdnů po snížení dávky interferonu α-2a

Proč se Avastin používá v kombinaci s interferonem α-2a?

  • V době, kdy byla studie plánována, byla standardem léčby metastazujícího karcinomu ledviny imunoterapie reprezentovaná interferonem α anebo interleukinem 2. Interferonu α-2a, vzhledem k lepší toleranci léčby byla všeobecně dávána přednost. Kombinace interferonu α-2a a Avastinu, který zasahuje do obecných principů podporujících růst nádoru – angiogeneze – byla logickou nadějí pro zlepšení léčebných výsledků.

Jak je snášena léčba Avastinem v kombinaci s interferonem α-2a u nemocných s karcinomem ledviny?

  • Avastin má velmi dobře popsaný profil bezpečnosti u populace více než 10 000 nemocných léčených Avastinem pro různé diagnózy. Z údajů získaných ve studii AVOREN z předchozích studií u nemocných s metastazujícím karcinomem ledviny nebyly shledány jiné nežádoucí účinky než známe z publikovaných dat a profilů jak interferonu α-2a, tak Avastinu.
  • Výskyt nejdůležitějších nežádoucích příhod ve vztahu k Avastinu je sumarizován v tabulce 1.
  • Při porovnávání údajů je třeba přihlédnout k faktu delšího trvání léčby interferonem α-2a ve skupině nemocných léčených kombinací. Snížení dávky interferonu α-2a vedlo k lepší toleranci režimu bez snížení účinnosti léčby.

Tabulka 1: Studie AVOREN – výskyt vybraných nežádoucích příhod st. 3/4

Kam odeslat nemocného k léčbě Avastinem?

  • V současnosti je možno podávat léčbu Avastinem nemocným s kolorektálním karcinomem v síti onkologických center, která je tvořena 18 pracovišti poskytujícími komplexní onkologickou péči. Jejich seznam lze najít na stránkách České onkologické společnosti www.linkos.cz. O úhradě Avastinu pro léčbu pokročilého a nebo metastázujícího karcinomu ledviny nebylo dosud rozhodnuto. Léčba je možná pouze na základě schválení individuální žádosti revizním lékařem.

Další výzkum u karcinomu ledviny

  • V současnosti, kdy v této diagnóze ukazují aktivitu i další přípravky, je směřován další vývoj výzkumu v léčbě pokročilého karcinomu ledviny k odpovědi na otázku nejen na to, která kombinace či monoterapie jednotlivými přípravky přináší nemocnému prospěch – tedy léčebný účinek a dobrou toleranci léčby – ale i v jakém sledu nové léčebné přístupy používat, aby byl jejich léčebný efekt maximalizován. Dostupná data hovoří o tom, že inhibitory tyrozinkináz sunitinib a sorafenib přinášejí dobré léčebné výsledky, jsou-li použity až po Avastinu,13,14,1 že Avastin může být kombinován se sorafenibem a temsirolimem15,16 a použití interferonu α v monoterapii nepřináší požadovaný léčebný efekt. Údaje o kombinacích některých přístupů časného výzkumu ukazuje na problematickou toleranci některých dubletů (bevacizumab + sunitinib; interferon α-2a + sunitinib).7,8 V kombinaci s Avastinem je zajímavou probíhající randomizovaná studie tzv. BeST, která zkoumá u nemocných s metastazujícím karcinomem ledviny účinnost léčby Avastinu v kombinaci s m-TOR inhibitorem (temsirolimus), Avastinu v kombinaci se sorafenibem, kombinaci temsirolimu se sorafenibem a Avastin v monoterapii.

Je možné získat další informace o léčbě Avastinem?

  • Bližší informace o Avastinu®, jeho použití a mechanismu účinku lze získat na webových stránkách www.avastin.cz., v platném Souhrnu informací o přípravku a na adrese Roche, s.r.o., Dukelských hrdinů 52, 170 00 Praha 7, telefon 220 382 111. Roche, s.r.o. poskytuje i 1× měsíčně průběžný informační servis o svých produktech a také lékařský informační servis, který lékařům pomáhá vyhledat informace ve vztahu ke svým produktům ve světových databázích. Bližší informace a formulář k přihlášení najdete na adrese www.linkos.cz/sponzori/prezentace_ roche/roche.php.

Reference:

  1. Escudier B et al, Bevacizumab plus interferon α-2a-2a for treatment of metastatic renal carcinoma: a randomised, double blind phase III trial; Lancet 2007; 370:2103–11 (AVOREN)
  2. Brugarolas J. Renal cell carcinoma – molecular pathways and therapies. NEJM 2007;356:185–7.
  3. Iliopoulos, O. Molecular biology of renal cell cancer and the identification of therapeutic agents. J Clin Oncol 2006;24:5593–600.
  4. Vira MA, et al. Genetic basis of kidney cancer: a model for developing molecular-targeted therapies. BJU Int 2007;99:1223–9
  5. Motzer et al, JCO 2002:20:289–296:
  6. Melichar et al, ECCO 2007; poster 4518
  7. Feldman DR et al. ASCO 2007 (Abstr. 5099)
  8. Kondagunta GV et al. ASCO 2007 (Abstr. 5101)
  9. Epidemiologie zhoubných nádorů v České republice. www.svod.cz
  10. Petruželka, Remedia, 17.2.2007 str 211–215
  11. Motzer RJ et al. (2004)J Clin Oncol 20:2376-2381
  12. Larkin JMG et al, Nature Clinical Practice Oncology 8/2007 Vol 4, No 20: 470–479
  13. George DJ et al. J Clin Oncol 2007; 25 (suppl 18s):243s
  14. Drabkin HA et al. J Clin Oncol 2007;25 (suppl 18s):245s
  15. Azad NS et al. J Clin oncol 2006; 24(suppl 18s):121s
  16. Merchan JR et al. J Clin Oncol 2007; 25 (suppl 18s): 243s
  17. Melichar B et al, ECCO 2007; poster No. 4518

Vložit komentář

Autor komentáře
Text komentáře
Akce

Související články

Léčba karcinomu ledviny - registrační studie Avoren

Léčba blokující VEGF má u karcinomu leviny své logické opodstatnění a to zejména u nádorů světlobuněčné histologie. Je zde pozorována porucha VHL genu, která ústí v nadprodukci různých růstových faktorů majících význam v nádorové genezi. Jedním z podstatných je právě VEGF.

Jaká je optimální sekvence léčby u karcinomu ledviny st. IV?

Léčba Avastinem +IFN-alfa 2a následovaná po progresi léčbou inhibitory tyrosinkináz může prodloužit u nemocných s pokročilým anebo metastazujícím karcinomem ledvin celkové přežití za hranici 3 let.