Randomizovaná studie fáze III: Udržovací léčba v 1. linii léčby pokročilého nedlaždicového nemalobuněčného karcinomu plic: AVAPERL

Randomizovaná studie fáze III: Udržovací léčba bevacizumabem v monoterapii anebo bevacizumabem s pemetrexedem po indukci bevacizumabem, cisplatinou a pemetrexedem v 1. linii léčby  pokročilého nedlaždicového nemalobuněčného karcinomu plic: AVAPER.

Udržovací léčba v kombinaci bevacizumab a pemetrexed byla spojena se signifkantním prodloužením PFS, v porovnání s bevacizumabem v monoterapii v udržovací léčbě neselektované populace pacientů s pokročilým nedlaždicovým NSCLC, kteří neměli progresi po indukční léčbě bevacizumabem, cisplatinou a pemetrexedem. 

Článek sepsán podle: F.Barlesi et al. Randomized Phase III Trial of Maintenance Bevacizumab With or Without Pemetrexed After First-Line InductionWith Bevacizumab, Cisplatin, and Pemetrexed in Advanced Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer: AVAPERL (MO22089) J Clin Oncol 2013,published ahead of print on July 8, 2013. doi: 10.1200/JCO.2012.48.5201

Východiska

Udržovací léčba je spojena s prodloužením přežití u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), avšak pouze málo studií porovnávalo v aktivní léky v udržovací léčbě NSCLC. AVAPERL hodnotil bezpečnost a účinnost bevacizumabu s pemetrexedem anebo bez pemetrexedu v pokračovací udržovací léčbě.

Pacienti a metody

Pacienti s pokročilým nedlaždicovým NSCLC byli v 1.linii léčeni bevacizumabem 7,5 mg/kg, cisplatinou 75 mg/m2 a pemetrexedem 500 mg/m2 jednou za 3 týdny, celkem 4 cykly. Pacienti s odpovědí na léčbu, nebo stabilizací onemocnění byly randomizováni v poměru 1:1 do udržovací léčby bevacizumabem 7,5 mg/kg anebo bevacizumabem 7,5 mg/kg plus pemetrexedem 500 mg/m2 jednou za 3 týdny; léčba pokračovala do progrese, nebo neakceptovatelné toxicity. Primárním cílem bylo přežití bez progrese (PFS) od zařazení do udržovací léčby.

Výsledky

Indukční léčbu v 1.linii dostalo celkem 376 pacientů. 71,9 % dosáhlo kontroly onemocnění a 67,3 % bylo randomizováno do udržovací léčby. 125 pacientů bylo léčeno bevacizumabem v monoterapii a 128 bevacizumabem s pemetrexedem. Při mediánu sledování 8,1 měsíců bylo PFS signifikantně prodlouženo v rameni bevacizumabu plus pemetrexedu (medián 3,7 v 7,4 měsíců; HR 0,48; 95 % IS 0,35-0,66; p 0,001). Prospěch v přežití byl dosažen napříč podskupinami: věk, výkonnostní stav, anamnéza kouření, a odpověď na indukční léčbu (stabilizace vs. parciální odpověď). Toxicity jakéhokoliv stupně, stupně ≥3 a závažné nežádoucí se častěji vyskytovaly v rameni bevacizumab plus pemetrexed. Nebyly pozorovány nové bezpečnostní signály.

Souhrn

V neselektované populaci pacientů s nedlaždicovým NSCLC, kteří dosáhli kontroly nemoci po platinovém dubletu s bevacizumabem, byla udržovací léčba bevacizumabem plus pemetrexedem spojena se signifikantním prodloužením PFS v porovnání s bevacizumabem v monoterapii. Kombinace byla dobře tolerována.

Zařazovací kritéria

Pacienti splňovali vstupní kritéria pokud jim bylo nad 18 let a nebyli léčeni pro histologicky nebo cytologicky potvrzený inoperabilní lokálně pokročilý (stádium IIIB se supraklavikulární lymf. uzlinou nebo maligní pleurální nebo perikardiální efuzí), metastatický nebo rekurentní nedlaždicový NSCLC. Pacienti měli měřitelnou lézi podle kritérií RECIST verze 1.1, ECOG výkonnostní stav (PS) při indukci 0-2 a adekvátní hematologické, jaterní a renální funkce. Asymptomatické mozkové metastázy nebyly vylučovacím kritériem. Klíčové vylučovací kritéria: predominantně dlaždicová histologie, anamnéza hemoptýzy stupně ≥2 a nekontrolovaná hypertenze. (Tab.č.1)

Tab.1 Vstupní charakteristiky pacientů ve studii Avaperl

  Bevacizumab
(n=120)
Bevacizumab + pemetrexed
(n=125)
Medián věk,
<65 let, poč. (%)
60
85 (70)
60
88 (70)
Muži, poč. (%) 68 (57) 72(58)
ECOG PS, poč. (%)
0
1

50 (43)
65 (56)

65 (52)
57 (46)
Současné stádium IV, poč. (%) 107 (89) 118 (94)
Histologie, poč. (%)
Adenokarcinom
Velkobuněčný
Jiný

110 (92)
9 (7)
1 (1)

107 (86)
12 (10)
6 (5)
Kouření, poč. (%)
Současný kuřák
Bývalý kuřák
Nekuřák

30 (25)
58 (49)
31 (26)

28 (22)
66 (53)
31 (245)

Schéma studie

AVAPERL byla randomizovaná, otevřená, multicentrická studie fáze III. V indukční fázi (obr.1), byli pacienti léčeni bevacizumabem 7,5 mg/kg i.v., cisplatinou 75 mg/m2 i.v. a pemetrexedem 500mg/m2 v den 1 ze 4 21-denních cyklů. Pemetrexed byl podáván po dobu přes 10 minut, cisplatina byla podávána po dobu přes 2 hodiny a bevacizumab byl v úvodu podáván po dobu přes 90 minut a pokud byl dobře tolerován, následné infuze byly zkráceny na 60 a eventuálně 30 minut. Pacienti, kteří dosáhli kompletní odpovědi (CR), částečné odpovědi (PR), nebo stabilizace onemocnění (SD) po indukční léčbě byli vhodní k zařazení do udržovací fáze, ve které byli v poměru 1:1 randomizováni k léčbě bevacizumabem 7,5 mg/kg anebo bevacizumabem 7,5 mg/kg plus pemetrexedem 500 mg/ m2 jednou za 3 týdny. Během studie byli pacienti léčeni pemetrexedem standardně suplementováni kys. listovou p.o. (350 - 1000 μg denně), vitaminem B12 i.m. (1000 μg každé 3 cykly) a dexametasonem p.o. (4 mg 2x denně) v den -1, 1, a 2 každého cyklu. Stratifikace pacientů podle pohlaví, stavu kouření a léčebné odpovědi (SD vs. PR) při randomizaci. Udržovací léčba probíhala do progrese, úmrtí, nebo odejmutí souhlasu.

Obr.1 Schéma studie Avaperl

Výsledky účinnosti

Medián sledování po randomizaci byl 8,1 měsíce (rozmezí 0- 16,2 měsíců). Analýza příhod PFS proběhla u 83,2 % pacientů léčených bevacizumabem a 63,3 % pacientů s kombinací bevacizumab plus pemetrexed.

  • Medián PFS od randomizace do udržovací léčby byl 3,7 měsíců u pacientů léčených bevacizumabem a 7,4 měsíců u pacientů s kombinací bevacizumab plus pemetrexed (HR 0,48; 95 % CI 0,35 – 0,66; P<0,001) (Obr.2).
  • Analýza PFS od zahájení indukční léčby: medián PFS 6,6 měsíců (95 % CI; 6,0- 7,8) u pacientů léčených bevacizumabem a 10,2 měsíců u pacientů s kombinací bevacizumab plus pemetrexed (95 % CI; 9,1 – 11,7) HR 0,50 (95 % CI, 0.37 to 0.69; p <0,001) podle stratifikačního modelu.
  • Medián OS od randomizace do udržovací léčby byl 12,8 měsíců (rozmezí 0-16 měsíců) v rameni s bevacizumabem a zatím nebyl dosažen v rameni bevacizumab plus pemetrexed*.
  • Studie Avaperl neměla dostatečnou statistickou sílu umožňující prokázat rozdíl v celkovém přežití
  • Nejlepší dosažená léčebná odpověď (všechny odpovědi byly parciální) během indukce a udržovací léčby byla 50 % u bevacizumabu a 55,5 % v rameni bevacizumab plus pemetrexed
  • Medián trvání odpovědi byl 5,7 měsíců v rameni s bevacizumabem a 9,2 měsíců v rameni bevacizumab plus pemetrexed (HR, 0.53; 95 % CI, 0.34 to 0.84; p =0,006).
  • Předběžná analýza kvality života neprokázala signifikantní rozdíly mezi jednotlivými rameny

Obr.2. Přežití bez progrese od randomizace do udržovací léčby

Analýza bezpečnosti

  • Během udržovací léčby byla většina toxicit stupně 1-2
  • U 21,7% pacientů v rameni s bevacizumabem a 37,6 % pacientů v rameni bevacizumab plus pemetrexed byla hlášena nežádoucí příhoda stupně ≥3
  • Toxicity byly většinou nehematologické. Nejčastěji hlášenými toxicitami (jakéhokoliv stupně) během udržovací léčby byly nauzea, hypertenze a astenie (Tab.2).
  • Během udržovací léčby byla incidence hemoptýzy jakéhokoliv stupně 1,7 % u bevacizumabu samotného a 2,4 % v rameni bevacizumab plus pemetrexed.
  • Incidence toxicit stupně ≥3 byla vyšší v rameni s kombinací bevacizumab plus pemetrexed
  • Nejčastěji hlášenými toxicitami stupně ≥3, které se objevily během udržovací léčby byly hypertenze a dyspnoe (obě 2,5 %) v rameni s bevacizumabem; a neutropenie (5,6 %), hypertenze (4,8 %) a anémie (3,2 %) v rameni bevacizumab plus pemetrexed
  • Hematologické toxicity stupně ≥3 se vyskytly pouze v rameni bevacizumab plus pemetrexed
  • Ani v jednom rameni se nevyskytla plicní hemoragie stupně ≥3.
  • Během udržovací léčby se nevyskytlo žádné úmrtí v souvislosti se studijní léčbou

Souhrn

Udržovací léčba v kombinaci bevacizumab a pemetrexed byla spojena se signifkantním prodloužením PFS, v porovnání s bevacizumabem v monoterapii v udržovací léčbě neselektované populace pacientů s pokročilým nedlaždicovým NSCLC, kteří neměli progresi po indukční léčbě bevacizumabem, cisplatinou a pemetrexedem. Nebyly pozorovány neočekávané toxicity. Další probíhající studie ozřejmí nejvhodnější možnosti udržovací léčby NSCLC. (ECOG5508 která hodnotí udržovací léčbu bevacizumab v monoterapii, bevacizumab plus pemetrexed a pemetrexed v monoterapii; PointBreak, který hodnotí současný standard léčby bevacizumab plus karboplatina plus paklitaxel s pokračovací udržovací léčbou bevacizumabem vs. bevacizumab plus karboplatinu plus pemetrexed s pokračovací udržovací léčbou bevacizumabem plus pemetrexedem) ozřejmí nejvhodnější možnosti udržovací léčby NSCLC.

*Pozn. Na výročním zasedání Americké onkologické společnosti 2013 byly prezentovány aktualizované výsledky studie Avaperl. Při mediánu sledování 14,8 měsíců bylo přežití bez progrese v rameni bevacizumab plus pemetrexed od randomizace do udržovací léčby 7,4 měsíců vs 3,7 měsíců v rameni s bevacizumabem ( HR 0,57;p<.0001). Celkové přežití (po 58 % příhod) v rameni s bevacizumabem plus pemetrexedem bylo od indukce 19,8 měsíců vs 15,9 měsíců v rameni s bevacizumabem (HR 0,88;p=0.32) a od randomizace do udržovací léčby 17,1 vs 13,2 měsíců (HR 0,87; p=0,29). Pokračovací udržovací léčba bevacizumabem s pemetrexedem byla spojena se 4-měsíčním prodloužením celkového přežití ve srovnání s bevacizumabem samotným.

Ref: A. Rittmeyer et al. Effect of maintenance bevacizumab (Bev) plus pemetrexed (Pem) after first-line cisplatin/Pem/Bev in advanced nonsquamous non-small cell lung cancer (nsNSCLC) on overall survival (OS) of patients (pts) on the AVAPERL (MO22089) phase III randomized trial. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8014)

Související články

U příležitosti kongresu ESMO IASLC (International Association for the Study of Lung Cancer) 2008 se konalo satelitní symposium Roche zaměřené na plicní nádory. V příloze naleznete prezentace z tohoto sympozia.

Bevacizumab v kombinaci s chemoterapií na bazi platinového derivátu v 1. linii zlepšuje výsledky léčby nedlaždicobuněčného NSCLC. Přednáška přináší přehled klinických studií i observačních tuzemských dat z registru TULUNG.

Hostem satelitního sympózia o přínosu bevacizumabu v léčbě specifických skupin pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic byl také doktor Niels Reinmuth z Pneumoonkologické kliniky v německém Grosshansdorfu, který se spolu s našimi odborníky zamýšlel nad profilem pacienta vhodného pro léčbu bevacizumabem. Obsáhlá přednáška se zabývá účinností, bezpečností, udržovací léčbou a problematikou prediktivních markerů na základě dat z klinických studií. Po přednášce následuje krátká diskuse. Přednáška je opatřena českými titulky (bublina na dolní liště pod prezentací).