Bevacizumab v léčbě karcinomu prsu

Průkopníkem a nejlépe prostudovaným lékem s antiangiogenními účinky je nesporně bevacizumab, protilátka proti růstovému faktoru cévního endotelu. Tento lék je již registrován k léčbě karcinomu tlustého střeva a konečníku, nemalobuněčného karcinomu plic a karcinomu prsu a očekává se registrace pro léčbu karcinomu ledviny.

PDF verze

MUDr. Katarína Petráková
Masarykův onkologický ústav, Brno

Karcinom prsu patří mezi nejčastěji se vyskytující zhoubné nádory, a není proto divu, že je na něj zaměřena pozornost nejen kliniků, ale i řady výzkumných pracovníků různých oborů. Tak, jak se zlepšují diagnostické a léčebné možnosti, daří se stále více žen zcela vyléčit. A ženám s generalizovaným nádorem přináší moderní léčba významné prodloužení života a zlepšení jeho kvality.
Jestliže v polovině minulého století byla do léčby nádorů zavedena cytostatika, je přelom tisíciletí ve znamení nástupu cílené neboli biologické léčby. Tato léčba nevede k destrukci DNA či jiných buněčných struktur, ale je zacílena na specifické molekuly buněčného signálního systému. Karcinom prsu byl vlastně první zhoubný nádor v historii, u kterého byla použita cílená léčba. Vždyť již v osmnáctém století byl poznán vliv vaječníků na funkci prsní žlázy a záhy se ovarektomie stala součástí léčebné strategie. Revolucí v hormonální léčbě a možná i skutečným začátkem éry cílené léčby bylo objevení tamoxifenu a jeho zavedení do klinické praxe v osmdesátých letech. Další signální molekulou, na kterou se zaměřila pozornost vědců, byl receptor HER2. Nástup trastuzumabu způsobil průlom v léčbě karcinomu prsu s overexpresí HER2 jak v adjuvanci, tak u metastatického onemocnění.
Další pokrok do léčby nádorových onemocnění přinášejí léky zaměřené nikoliv na nádorovou buňku, ale na cévní síť nádoru. Průkopníkem a nejlépe prostudovaným lékem s antiangiogenními účinky je nesporně bevacizumab, protilátka proti růstovému faktoru cévního endotelu. Tento lék je již registrován k léčbě karcinomu tlustého střeva a konečníku, nemalobuněčného karcinomu plic a karcinomu prsu a očekává se registrace pro léčbu karcinomu ledviny.

Studie E2100

Bevacizumab (Avastin®) je schválen pro první linii léčby metastatického karcinomu prsu v kombinaci s paclitaxelem. Podkladem pro registraci byly výsledky studie fáze III E2100, která porovnávala paclitaxel (90 mg/m2 den 1, 8, 15 každé 4 týdny) s kombinací paclitaxel (ve stejném režimu) plus bevacizumab 10 mg/kg každé 2 týdny. Primárním cílem studie bylo stanovení doby přežití bez progrese, a ta byla v rameni s Avastinem téměř dvojnásobná - 6,7 vs. 13,3 měsíce. Poměr rizik 0,48 znamená snížení rizika progrese nebo úmrtí o 52 % a je statisticky vysoce významný (p < 0,0001).
Významné je, že prodloužení doby do progrese onemocnění bylo pozorováno i ve všech předem definovaných podskupinách nemocných. Pozoruhodný je výsledek u nemocných léčených taxany v adjuvanci, kde došlo k prodloužení střední doby přežití bez progrese o 207 % ze 4,6 na 14,1 měsíce.

Celková četnost odpovědí byla v rameni s Avastinem více než dvojnásobná - 16,4 vs. 36,2 (p < 0,0001). Při hodnocení celkového přežití byl stanoven poměr rizik 0,82, nedosáhl však statistické významnosti (p = 0,082). Významný je rozdíl četnosti jednoletého přežití - 72,8 % vs. 82,3 % (p = 0,007). Ve studii nebyly shromažďovány údaje o léčbě v dalších liniích, a proto nelze stanovit, proč se tento rozdíl přežití v dalším průběhu vytrácí.
Výskyt nejdůležitějších nežádoucích účinků léčby je shrnut v tabulce. Při hodnocení údajů je třeba mít na paměti, že délka léčby v rameni s Avastinem byla téměř dvojnásobná. Kromě toho některé známé nežádoucí účinky Avastinu byly povinně sledovány pouze v jednom rameni. Podle očekávání výrazně stoupla incidence hypertenze.

Pokud máme pochopit klinické aspekty léčby antiangiogenními léky, musíme se alespoň ve stručnosti věnovat teorii.

VEGF a jeho úloha v angiogenezi

Vznik nových cév a utváření cévní sítě je komplexní proces, který je regulován celou řadou faktorů, jež angiogenezi podporují, nebo naopak brzdí. Jedním z hlavních proangiogenních faktorů je růstový faktor cévního endotelu (vascular endothelial growth factor - VEGF). Nádory pod vlivem hypoxie a dalších stimulů produkují ve velké míře VEGF, ten pak stimuluje růst nových cévních větví a zároveň je chrání před zánikem. Jelikož však chybějí ostatní faktory regulující vznik krevního řečiště, je nádorová cévní síť nedokonalá, nemá klasické uspořádání od tepének přes vlásečnice po žilky, ale je naprosto chaotická, má slepá ramena či nefunkční spojky, kterými krev neproudí, či naopak proudí střídavě oběma směry. V endotelových buňkách je řada otvorů (fenestrací). Buňky nenaléhají jedna na druhou, cévy nejsou kryty pericyty - to vše vede k úniku plazmatických bílkovin mimo cévy a ke zvýšení intersticiálního tlaku v nádoru. Zvýšený tlak brání průniku menších molekul (včetně protinádorových léků) z cév do tkání, a naopak usnadňuje průnik odloučených nádorových buněk otvory v cévách do krevního oběhu. Nádorovým buňkám se ani nadále nedostává kyslíku, a tak uvolňují další a další VEGF.

Antiangiogenní léky

Do této skupiny patří léky blokující buď růstový faktor (VEGF) nebo jeho receptor v endotelových buňkách. V obou případech se jedná o rušení signalizace vysílané nádorem. Bevacizumab je protilátka proti VEGF, na který se váže a brání tak, aby aktivoval receptory. Zralé cévy nejsou na stimulaci VEGF závislé, a antiangiogenní léčba je proto neovlivňuje. Endotelové buňky v nezralých cévách však na přerušení signalizace VEGF reagují apoptózou a cévy tak velice rychle zanikají („regrese"). Antiangiogenní léčba ale paradoxně nevede ke zhoršení cévního zásobení nádoru, ale spíše k jeho zlepšení. Současně se zánikem nezralých cév dochází k „normalizaci" nádorové cévní sítě - uzavírají se otvory v endotelových buňkách i mezi nimi, mizí nefunkční větve. To vše vede ke zlepšení průtoku krve zbývajícími cévami a snížení intersticiálního tlaku, k nádorovým buňkám tak lépe pronikají i protinádorové léky, a jejich účinnost se zvyšuje. Trvalá blokáda VEGF brání vzniku nových nádorových cév, které jsou nezbytné pro další růst nádoru, a tedy i progresi nádoru. Lze předpokládat, že tento účinek bude významný zejména v adjuvantní léčbě, kdy nedovolí růst mikrometastáz.
Vraťme se však k otázkám souvisejícím s klinickým použitím Avastinu.

Která nemocná je vhodná pro léčbu Avastinem?

Avastin je kontraindikován u nemocných se známou přecitlivělostí na složky přípravku a samozřejmě u těhotných. Jedinou další kontraindikací jsou neléčené mozkové metastázy, a to proto, že tyto nemocné byly ze studií vyloučeny, a není tedy známa výše rizika krvácení do mozku.
O léčbě Avastinem tak můžeme uvažovat u každé nemocné, u níž jsou indikovány taxany jako léčba první linie. Nemocné s anamnézou arteriální tromboembolické nemoci (cerebrovaskulární příhody, přechodná ischemická ataka, infarkt myokardu apod.) mají zvýšené riziko vzniku podobné příhody. Toto riziko je zvýšené i u nemocných starších než 65 let. Případná rizika je nutno před zahájením léčby zvážit, věk > 65 let sám o sobě není kontraindikací. Kontraindikací rovněž není korigovaná hypertenze.
V současné době není k dispozici biochemický marker (například stanovení exprese VEGF), který by umožňoval výběr nemocných. Je to obdobná situace jako při léčbě kolorektálniho karcinomu, kde má použití Avastinu v léčbě delší historii.
Nemocné s HER2-pozitivitou byly ve studiích Avastinem léčeny v případě, že již dříve byly léčeny Herceptinem (trastuzumab) nebo pokud byl Herceptin u nich kontraindikován. HER2-pozitivita sama o sobě tedy léčbu Avastinem nevylučuje. Kombinaci Avastinu s Herceptinem nelze doporučit, protože dosud nejsou k dispozici údaje o bezpečnosti a účinnosti takové kombinace.

Proč se používá dávka 10 mg/kg každé dva týdny?

Ve studiích fáze II byla prokázána účinnost a bezpečnost této dávky, a ekvivalent dávky 5 mg/kg týdně byl proto zvolen jako dávka hodnocená ve všech studiích fáze III. Výjimkou byl karcinom tlustého střeva a konečníku, kde na základě výsledků studie fáze II byla zvolena dávka odpovídající 2,5 mg/kg týdně. V případě nemalobuněčného plicního karcinomu jsou již známy výsledky studie fáze III hodnotící Avastin v obou uvedených dávkách. Tato studie prokázala, že obě dávky jsou účinné. U nemocných s karcinomem prsu podobná studie probíhá (docetaxel + placebo nebo docetaxel + Avastin ve dvou dávkách).

Proč je nutná léčba až do progrese onemocnění?

Preklinické studie prokázaly, že po ukončení blokády angiogeneze dochází k velice rychlému obnovení nádorové cévní sítě, která umožní růst nádoru. Z těchto poznatků vycházely studie, v nichž byl Avastin podáván až do progrese. Nemáme tedy důkazy o tom, že kratší doba podávání Avastinu by byla stejně účinná. Nepřímé důkazy o nutnosti léčby do progrese přineslo porovnání výsledků dvou studií fáze III u nemocných s kolorektálním karcinomem. Zatímco v jedné studii byla většina nemocných léčena dle protokolu do progrese (i při dřívějším ukončení chemoterapie), ve druhé studii, jejíž protokol byl méně striktní, byla u většiny nemocných ukončena léčba chemoterapií i Avastinem před progresí nemoci. V první studii byla střední doba přežití bez progrese prodloužena o 4,4 měsíce, ve druhé jen o 1,4 měsíce. Uvažuje se dokonce o tom, že by mohlo být prospěšné pokračování léčby i po progresi nemoci. Obdobná situace je i u použití trastuzumabu v léčbě karcinomu prsu. Po jeho vysazení dochází k rychlému množení nádorových buněk, a proto se jím pacientky léčí až do progrese nemoci nebo projevů toxicity.

Je antiangiogenní léčba u karcinomu prsu skutečně účinná?

Účinnost Avastinu u karcinomu prsu zatím prokazuje pouze studie E2100. Ve studii AVF2119g, která porovnávala kombinaci Avastin plus Xeloda s Xelodou v monoterapii, došlo sice ke zdvojnásobení četnosti odpovědí (9,1 vs. 19,8 %), avšak celkové přežití ani přežití bez progrese se nelišily. V této studii bylo jen 15 % nemocných léčeno Avastinem v první linii a téměř 40 % ve třetí či další linii. Negativní výsledky studie mohly tedy souviset s příliš pokročilým onemocněním, při kterém hrají roli i jiné angiogenní faktory než jen VEGF. Přispět mohla i nevyváženost některých rizikových faktorů v obou ramenech. V rameni s Avastinem bylo méně nemocných s pozitivitou hormonálních receptorů a více nemocných s pozitivitou HER2.
Pochybnosti by měla vyloučit především studie fáze III AVADO, která hodnotí léčbu první linie docetaxelem a placebem nebo Avastinem (vdávce 7,5 nebo 15 mg/kg každé 3 týdny). V této studii již bylo ukončeno zařazování nemocných a první výsledky jsou očekávány v roce 2008.

Jaká jsou rizika léčby Avastinem?

K nejčastějším nežádoucím účinkům Avastinu patří hypertenze, proteinurie a krvácení.
Hypertenze - patří mezi známé nežádoucí účinky Avastinu. Výskyt hypertenze souvisí pravděpodobně se snížením hladiny endogenních oxidů dusíku, snížením hustoty krevních kapilár se zvýšením systémového odporu, a konečně se zvýšením intravaskulárního objemu při snižující se propustnosti cév. Hypertenze zpravidla dobře reaguje na běžná antihypertenziva, doporučují se v první řadě inhibitory ACE. Při hodnotách krevního tlaku nad 150/100 mg i při zavedení antihypertenzní léčby se doporučuje léčbu Avastinem přerušit.
Proteinurie - funkce glomerulů a peritubulární cévní sítě je závislá na trvalé stimulaci VEGF, při jeho blokádě dochází k jejich poruše a úniku plazmatických bílkovin do moči. Před zahájením léčby a v jejím průběhu je nutno opakovaně vyšetřovat moč, při proteinurii 2+ (při opakovaném nálezu 3+) se doporučuje kvantitativní vyšetření ztrát bílkovin v moči. Přerušení léčby se doporučuje při ztrátách vyšších než 2 g/24 hodin. Proteinurie nevedla k porušení ledvin. Léčbu je třeba ukončit v případě nefrotického syndromu.
Krvácení - ve většině případů se jedná o nezávažné krvácení ze sliznic (např. epistaxe). Závažnější případy krvácení byly pozorovány u nemocných s karcinomem plic. Výběrem vhodných nemocných se podařilo incidenci závažného krvácení výrazně omezit.
Vzácněji se vyskytují další příhody: Městnavé srdeční selhávání - není časté, ve studii E2100 se projevilo jen u nemocných s předchozí léčbou antracykliny. Léčba Avastinem u nemocných s projevy městnavého selhávání byla ve studiích ukončena, při zavedení příslušné kardiologické léčby se u většiny nemocných stav upravil.
Perforace trávicího ústrojí - byla pozorována především u nemocných s nádory tlustého střeva a konečníku a souvisela zpravidla s patologickými stavy (primární nádor střeva, zánětlivé změny apod.). U nemocných s karcinomem prsu byla tato komplikace výjimečná - ve studii E2100 byla zaznamenána u dvou nemocných (0,6 %) s divertikulitidou a s erozí, například metastázou nádoru. Při výskytu této komplikace je nutno léčbu ukončit.
Arteriální a žilní tromboembolické příhody - není zcela jasné, do jaké míry souvisejí s léčbou Avastinem, s vlastním nádorem nebo s jinými vlivy. Při symptomatické plicní embolizaci je nutno léčbu Avastinem ukončit. V případě nutnosti antikoagulační léčby se doporučuje přerušení léčby, v léčbě je možno pokračovat po stabilizaci koagulačních parametrů. Ve studii AVAiL s Avastinem u nemalobuněčného plicního karcinomu bylo 9 % nemocných léčeno terapeutickými dávkami antikoagulancií, u žádného z nich nedošlo k závažnému krvácení.
Bezpečnost Avastinu je dále hodnocena ve studii ATHENA, ve které je Avastin podáván se standardním režimem první linie léčby obsahujícím taxany. Do studie bude zařazeno asi 2 800 nemocných s lokálně recidivujícím nebo metastatickým karcinomem prsu.

Je možno nemocné léčené Avastinem operovat?

Avastin může vést ke komplikacím při hojení ran. Při chirurgickém výkonu většího rozsahu se proto doporučuje přerušení léčby 4 týdny před operací a její znovuzahájení nejdříve 4 týdny po operaci (nebo po zhojení rány). Pokud byl u nemocných léčených Avastinem nutný urgentní chirurgický výkon, nebyla pozorována vyšší incidence komplikací. Drobné výkony (zavedení centrálního katetru, portu apod.) je možno provádět bez obav.

Další výzkum Avastinu u karcinomu prsu

Registrací Avastinu pro léčbu karcinomu prsu (zatím jen v kombinaci s paclitaxelem) byl učiněn důležitý první krok. Z rozsáhlého programu klinických studií je zřejmé, že ambice Avastinu jsou mnohem vyšší.
U metastatického karcinomu prsu, kromě již zmíněné studie AVADO, probíhá řada studií dalších. Komplex studií Ribbon hodnotí účinnost Avastinu v kombinaci s různými režimy chemoterapie, a to jak v první, tak ve druhé linii. Další studie bude sledovat účinnost Avastinu podávaného i po progresi společně s další linií chemoterapie. Studie AVEREL porovnává kombinaci docetaxel + trastuzumab ± Avastin, v dalších dvou studiích budou Avastin nebo placebo přidány k hormonální léčbě (tamoxifen nebo inhibitor aromatázy).
Preklinické testy prokázaly, že Avastin významně snižuje počet i velkost jaterních metastáz - to je spolu s mechanismem účinku racionálním základem výzkumu Avastinu v adjuvantní léčbě časného onemocnění. Jedna z plánovaných studií vyhodnotí přidání Avastinu ke standardní chemoterapii u nemocných s „triple negativitou", tedy negativními estrogenními i progesteronovými receptory a negativitou HER2. Studie E5103, do které má být zařazeno téměř 5 000 nemocných, hodnotí sekvenci AC - paclitaxel ± Avastin a v plánované studii BETH bude Avastin přidán ke standardní adjuvantní léčbě s Herceptinem.
Studie B-40 hodnotí účinnost Avastin v neoadjuvantním podání společně se sekvenční chemoterapií docetaxel ± capecitabin nebo gemcitabin - AC.

Nabídnout léčbu Avastinem pacientkám s metastatickým karcinomem prsu?

Pro rozhodování o tom, kterou pacientku s metastatickým karcinomem prsu budeme léčit v první linii kombinací s Avastinem, máme v současné době pouze výsledky studie E2100. Můžeme tedy o ní uvažovat u pacientek vhodných pro léčbu paclitaxelem, bez prokázané overexprese HER-2 nebo s kontraindikací k léčbě trastuzumabem u HER-2 pozitivních a současně bez kontraindikací k léčbě Avastinem.
Co je ke zvážení a co je často diskutováno, je dosažená léčebná odpověď paclitaxelu ve studii E2100. Týdenní podání paclitaxelu v první linii léčby metastatického karcinomu prsu má v jiných studiích výrazně vyšší léčebnou odpověď. Například ve studii CALGB 9840 dosahuje paclitaxel v týdenním podání 40 % léčebných odpovědí. Kombinace paclitaxel plus Avastin má však léčebnou odpověď ve 37,7 %, což je podobný výsledek, jakého bylo dosaženo kombinací trastuzumab plus paclitaxel ve studii H0648g, na základě jejíchž výsledků se tato kombinace zavedla rutinně do praxe.
Vzhledem k tomu, že hlavním cílem léčby metastatického karcinomu prsu je kontrola symptomů a zlepšení kvality života, je nutné ocenit délku doby do progrese onemocnění ve studii E2100. 13,3 měsíce je výrazně lepší výsledek, než jakého je dosahováno režimy s kombinovanou chemoterapií (např. režimem capecitabin plus docetaxel ve studii O Shaugnessy 2002 bylo dosaženo doby do progrese 5,1 měsíce). Navíc lze u pacientek s léčebnou odpovědí po ukončení léčby paclitaxelem pokračovat v léčbě pouze Avastinem.
I když přidání Avastinu k léčbě paclitaxelem neprokázalo signifikantní zlepšení celkového přežívání oproti paclitaxelu samotnému, je dosažené celkové přežití v této větvi 25,7 měsíce srovnatelné s výsledky studie trastuzumab plus docetaxel (24,1 měsíce). V protokolu studie zároveň nebyla přesně popsána následná léčba, není tedy zcela jasné, co ovlivnilo osud pacientek. Z tohoto pohledu je významným ukazatelem relativní riziko úmrtí do jednoho roku HR = 0,65, tedy pacientky léčené kombinací s Avastinem mají riziko úmrtí do jednoho roku o 35 % nižší.

Literatura u autorky.

Od. 1.3.2010 je Avastin hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění v indikacích kolorektální karcinom (první i vyšší linie léčby), karcinom prsu, NSCLC a karcinom ledviny.

Vytištěno jako dodatek časopisu The Lancet Oncology č. 4/2007.

Vložit komentář

Autor komentáře
Text komentáře
Akce

Související články

Kazuistika léčby 44-letá nemocné s karcinomem prsu v diseminovaném stádiu byla představena na BOD 2011.