Vismodegib (Erivedge) v léčbě pokročilého a metastazujícího bazaliomu

  • , Dermatovenerologická klinika Všeobecné fakultní nemocnice v Praze a 1. lékařské fakulty UK

Bazaliom je nejčastější maligní nádor, tvoří až 80% nemelanomových kožních nádorů. Běloši mají až 30% životní riziko vzniku bazaliomu. Přednáška byla součástí debaty odborníků z oboru dermatologie, onkologie a radiologie, která se konala u příležitosti uvedení léčivého přípravku Erivedge do klinické praxe v České republice. Přednáška zahrnuje podrobné informace o průběhu a výsledcích studie ERIVANCE.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Bazaliom patří mezi nejčastější maligní nádory, které se v lidské populaci vyskytují, takže se s ním může setkat lékař v kterékoliv odborné praxi. V České republice bylo v roce 2011 hlášeno více než 20 000 nových případů bazaliomu a osobně si myslím, že toto číslo je ještě podstatně nižší než ve skutečnosti, protože například bazaliomy, které se v ordinaci kryalizují, se většinou nehlásí. Mortalita na tento nádor nebo vůbec na diagnózu C44 je nízká, pohybuje okolo 4,5 na 100 000 obyvatel. Kromě tedy klasických bazaliomů existují také agresivní, invazivní a lokálně destruktivní formy bazaliomu, které se vyskytují asi v 1-10% případů a velmi vzácné jsou metastazující bazaliomy, které se uvádějí asi v hodnotách 3‰ - 0,5%. Nejvíce ohrožena vznikem bazaliom je bílá populace nebo jsou lidé bílé populace, uvádí se, že běloši mají až 30%ní životní riziko vzniku melanomu. V patogenezi a v progresi melanomu hraje hlavní a významnou zásadní roli abnormální signalizace Hedgehog signální dráhy, která je způsobena buď funkční ztrátou v oblasti patched 1, nebo aktivační mutací v oblasti SMO. První perorální inhibitor vismodegib byl registrován a schválen pro léčbu bazaliomu na základě výsledků studie fáze II ERIVANCE BCC a byl schválen pro léčbu dospělých pacientů s lokálním agresivním nebo metastazujícím melanomem, který je inoperabilní nebo není vhodný nebo recidivuje po aktinoterapii. Studie ERIVANCE byla nerandomizovaná jednoramenná dvoukohortní studie, do které tedy byli zařazováni pacienti s pokročilým a metastazujícím bazaliomem, celkem bylo zařazeno 104 pacientů a všichni byli léčeni kontinuálně podáváním vismodegibu perorálně v dávce 150mg denně. Léčba pokračovala až do progrese onemocnění, nezvládnutelné toxicity nebo vyřazení ze studie z jiných důvodů. Vstupní kritéria do studie byl věk nad 18 let, odpovídající orgánové funkce a dobrý celkový stav pacienta, ECOG 0-2 a vždy bylo nutné histologicky potvrzené onemocnění, histologické potvrzení bazaliomu. Pacienti s metastazujícím bazaliomem museli mít minimálně 1 měřitelné ložisko včetně uzlinových metastáz a metastázy musely být potvrzené histologicky. Pacienti s lokálně pokročilým bazaliomem museli mít nejméně 1 ložisko větší než 10 mm, které zase bylo viditelné a měřitelné buď klinicky, nebo pomocí CT. Co znamená ten inoperabilní bazaliom ve studii ERIVANCE? Je to, že buď je opakovaně recidivující po chirurgických zákrocích, nebo je svým rozsahem a lokalizací pro chirurgii zcela nevhodný. Kromě toho u všech pacientů byla požadována předchozí aktinoterapie ložisek té cílové léze a nebo vyjádření radioterapeuta, že ložisko není pro aktinoterapii vhodné. Do studie byli zařazováni pacienti všech věkových kategorií. Vidíte rozpětí - nejmladšímu bylo 21 let a nejstaršímu 101 let, více byli ve studii zastoupeni muži, zejména tedy v té skupině metastazujících bazaliomů, ale i ve skupině lokálně agresivních. Většina pacientů, až 90%, podstoupilo předchozí chirurgický zákrok, 1/3 pacientů podstoupila aktinoterapií před zařazením do studie a 11 pacientů mělo jinou lokální nebo systémovou léčbu. 61% pacientů s metastazujícím bazaliomem mělo více než 3 cílové léze a nejčastěji byly zastoupeny plicní metastázy, které byly až u 22 pacientů, a dále uzlinové metastázy u 7 pacientů, další orgány byly zastoupeny v celkem malém počtu. Určitým problémem pro hodnocení léčebné odpovědi bylo to, že do té doby nebylo stanoveno, jakým způsobem přesně hodnotit léčivo, léčebnou odpověď u v podstatě kožního postižení, protože ne všechna ta ložiska je možné měřit třeba pomocí CT. Nakonec bylo uzavřeno, že jednak budou měřena podle RECIST kritérií, to znamená zmenšení viditelného ložiska o 30%, ale také jako léčebná odpověď, za léčebnou odpověď se považovalo kompletní zhojení ulcerace, pokud byla přítomna již při zařazení do studie, a odpověď musela být potvrzena ještě ve čtyřtýdenním intervalu. Za progresi zase bylo považováno podle RECIST kritérií zvětšení o 20% a více a nebo vznik nové ulcerace a samozřejmě vznik nového ložiska. Pro pacienty s mnohočetnými ložisky, jak uvidíme tady třeba na obrázku, byl za základ hodnocení brán součet nejdelších rozměrů všech hodnocených lézí. Pacienti byli vyšetřováni každé 4 týdny ve studii ERIVANCE, ale hodnocení bylo prováděno každých 8 týdnů s tím, že to bylo buď na základě klinického vyšetření, na základě fotografické dokumentace a na základě CT vyšetření nebo magnetické rezonance. Z těch 104 pacientů, kteří byli do studie zařazeni, bylo nakonec hodnoceno 96, protože 8 pacientů s lokálně pokročilým bazaliomem bylo vyřazeno vzhledem k nedostatečné histologii při vstupu do studie. Protože neexistuje žádná odpovídající léčba bazaliomu, která do současnosti fungovala, tak v podstatě nebylo možné porovnávat účinnost vismodegibu s jiným lékem, tak potom bylo za takový cíl studie stanoveno to, že bylo nutno zjistit, zda četnost léčebných odpovědí u lokálně pokročilého bazaliomu přesáhne 20% a u metastazujícího melanomu 10%. A již primární analýza studie ERIVANCE v listopadu 2010 prokázala významnou činnost vismodegibu v léčbě pokročilých bazaliomů, protože léčebné odpovědi u lokálně pokročilých dosáhly 43% a u metastazujícího bazaliomu 30%. Medián doby odpovědi byl 7,6 měsíců v obou skupinách při hodnocení nezávislou komisí. 13 pacientů u lokálně pokročilého bazaliomu dosáhlo dokonce kompletní remise, ve skupině s metastazujícím bazaliom všechny odpovědi byly pouze částečné. Tady vidíte, že medián přežití bez progrese dosáhl 9,5 měsíce a na vodopádových grafech vidíte hezky, jak v podstatě naprostá většina pacientů dosáhla alespoň částečného zmenšení nádoru. Vidíte všechny ty hodnoty pod tou nulovou hodnotou. Nežádoucí účinky léčby vismodegibem jsou relativně časté. V podstatě se ve studiích uvádí, že každý pacient měl alespoň nějaký nežádoucí účinek léčby, na druhou stranu jsou velmi mírného stupně, většinou stupně 1-2. Nejčastější jsou svalové spasmy, alopecie a dysgeusie jako takové ty nejméně oblíbené mezi pacienty a nejčastější nežádoucí léčebné účinky. 12 měsíců po prvním zhodnocení proběhla další studie, která hodnotila klinický přínos vismodegibu v rámci studie ERIVANCE a opět to bylo hodnoceno nezávislou komisí. Tuto nezávislou komise tvořili 3 odborníci v léčbě bazaliomů, kteří hodnotili účinnost léčby takovým celkem složitým mechanizmem, kde se hodnotilo: radiologická dokumentace, fotografická dokumentace, tíže onemocnění při vstupu do studie a na konci studie a ještě každý tento ukazatel byl hodnocen skóre 1-5, kde 5 byl tedy významný klinický přínos. Kdybychom to déle rozebírali, tak bychom se nevešli do časového limitu, ale nicméně přínosný závěr této studie byl, že 76%, více než 76% pacientů s velmi závažným a rozsáhlým onemocněním profitovalo z léčby vismodegibem. A ta četnost léčebných odpovědí se zvýšila u lokálně agresivního na 48,5% a u metastazujícího na 33%. Tady jenom ukázka, jak mohou pacienti léčeni vismodegibem profitovat z této léčby. To byl náš pacient, ne ze studie ERIVANCE, ale ze studie STEVIE, vidíte, že necelý rok po zahájení léčby je v kompletní remisi onemocnění. 30 měsíců po té první analýze bylo provedeno následné hodnocení vlastně dalšího sledování pacientů. Výsledky byly publikovány na ASCU v roce 2014 a jediný rozdíl od té první analýzy byl v tom, že tato analýza byla pouze na základě hodnocení investigátorů, ne na základě nezávislé komise. Četnost léčebných odpovědí byla v podstatě stejná, pouze navíc v průběhu 30ti měsíců se objevila ještě částečná léčebná odpověď u 1 pacienta s metastazujícím melanomem, takže jich celkem odpovídalo 16. Ale to, co je důležité, je, že medián celkové doby trvání léčebné odpovědi se významně prodloužil, a to jak u metastazujícího bazaliomu, kde z 12,9 měsíců při hodnocení investigátory, se zvýšil na 14,8 měsíců, ale zejména došlo k významnému prodloužení délky trvání léčebné odpovědi u pacientů s lokálním agresivním bazaliomem - ze 7,6 měsíců na 26,2 měsíců. Tady ještě vidíte na grafu ukázku tedy té doby trvání léčebné odpovědi, která po tom dosažení 30 měsíců a déle, již v podstatě se zdá, že více neklesá. To, co bylo příznivé na tomto hodnocení, bylo také to, že v podstatě ani nežádoucí účinky se nijak nezměnily, to znamená, že jednak zůstalo stejné spektrum nežádoucích účinků, ale nedošlo ke zvýšení jejich závažnosti, nadále tedy bylo v popředí nežádoucích účinků svalové spasmy, alopecie nebo dysgeusie. V průběhu studie zemřelo nějak více než 30 pacientů, nicméně žádné úmrtí nesouviselo s léčbou vismodegibem a úmrtím se asi nemůžeme divit i z toho důvodu, že tedy tam byl i 101letý pacient čili to byla asi i přirozená úmrtí v průběhu studie. Závěrem tedy bych chtěla říci, že aktualizovaná analýza prokázala významné prodloužení doby trvání léčebných odpovědí a že trojnásobné prodloužení doby trvání léčebné odpovědi u pacientů s lokálně agresivním bazaliomem ukazuje na to, že u většiny těch pacientů, u kterých nastala léčebná odpověď, tak v podstatě přetrvávala a nedocházelo k novému relapsu, což si myslím, že je velmi příznivý výsledek. Pro hodnocení celkového přežití data stále ještě nejsou zcela zralá, takže zatím se jen uvádí medián celkového přežití u pacientů s metastazujícím bazaliomem, kde je asi 33,4 měsíců, data u toho lokálně agresivního zatím nejsou uvedena. Jak už jsem řekla, nedošlo ke zvýšení toxicity ani změně jejího charakteru. Takže jistě můžeme říci, že studie ERIVANCE potvrdila účinnost v léčbě pokročilého bazaliomu, jak při té prvotní analýze 10 měsíců po ukončení studie, tak i v tom dalším sledování v odstupu 30 měsíců.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky ze sympózia Novinka v léčbě pokročilého či metastazujícího basaliomu, které zazněly 16. října 2014 v Českém Krumlově v rámci XXI. Jihočeských onkologických dnů.

Související články

Kasuistiky dvou 78 letých pacientů léčených pro inoperabilní perianální bazaliom a recidivující bazaliom vnitřního koutku oka ukazují obtížnost vyjednávání nové léčby s plátci péče. Kazuistiky zazněly v rámci debaty odborníků z oboru dermatologie, onkologie a radiologie, která se konala u příležitosti uvedení léčivého přípravku Erivedge do klinické praxe v České republice.

Pan profesor představil případy dvou pacientů, léčených na Dermatovenerologické klinice FNKV v Praze, oba s mnohočetnými rozsáhlými bazaliomy a jejich úspěšnou léčbu přípravkem Erivedge. Přednáška zachycuje i komunikaci s pojišťovnou na téma hrazení této inovativní léčby.  

Satelitní sympózium společnosti Roche, které se letos věnovalo novinkám v léčbě pokročilého či metastazujícího basaliomu a ve své druhé části léčbě bevacizumabem, uvedl MUDr. Jiří Pešina.