Výzvy v léčbě pacientů s CLL a komorbiditami. Challenges in the treatment of patients with CLL and comorbidities

Přednáška shrnuje možnosti léčby chronické lymfocytární leukémie a zařazuje obinutuzumab do léčebného schématu CLL u pacientů s komorbiditami.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Dobrý den, je velkým potěšením pro mě být zde. Udělala na mě velký dojem Michaelova přednáška a obzvláště těmi publikacemi v Blood, jelikož jsem jednajícím editorem všech těchto publikací a důvod to má prostý – sdíleli jsme nadšení ohledně vývoje této skvělé nové molekuly. Tento slide již jste viděli mnohokrát v uplynulých dnech. Další věc, která mě jakožto editora časopisu Blood napadá – každý článek, který do Blood přichází, začíná větou: CLL je nejčastějším typem leukemie v západním světě. Takový článek téměř rovnou házím do koše. Takže pokud začnete článek touto větou, budete mít těžkou práci to nějak překonat a přesvědčit mě. Nevím vlastně, proč nás takový začátek ale tak irituje, protože to je pravda. Je to nejčastější leukemie s nejvyšší prevalencí v západním světě a zajímá nás to proto, že jsou zde v prevalenci významné geografické rozdíly. Co je také zjevné a v čem jsme udělali obrovský pokrok, to je léčba tohoto onemocnění, za posledních 20 let. Jen v roce 2010 byla publikována Intergroup studie, že vůbec něco dokáže zlepšit výsledky chlorambucilu. V roce 2005 na ASH meetingu – což bylo 50.výročí ASH – ne, omlouvám se, 2009 to bylo 50.výročí ASH meetingu a měli jsme tam vzdělávací blok, ve kterém jsme se museli podívat zpátky, co se důležitého událo za těch posledních 50 let a já jsem se podíval zpět a uvědomil jsem si, že na prvním ASH meetingu byl prezentován chlorambucil. A po celých 50 let jsme měli v podstatě jen tuto monoterapii, a za uplynulých 10 let jsme učinili ten ohromný pokrok, o kterém budeme v následujících dnech hovořit. Pokrok, nejen ve smyslu zvýšení počtu kompletních odpovědí, ale také směrem k dosažení kompletních remisí. Potenciálně se pohybujeme na prahu vyléčení. Alespoň snad někteří pacienti dosáhnou tohoto cíle, ke kterému směřujeme do budoucna. Tady je znázorněn vývoj léčby. Uplynulý roky byly pro nás plné nadšení, jelikož 50 let jsme čekali na preparáty, které teď přicházejí v krátké době. Přijali jsme staro/nový lék – bendamustin z východního Německa do Německa; máme 4 nové preparáty – obinutuzumab, ofatumumab, ibrutinib a idelalisib schváleny FDA a EMA v minulých letech pro léčbu této nemoci. To je nebývalá éra léků, které jsou mnohem více účinné armamentarium v léčbě našich pacientů, než co jsme měli kdy předtím. Tento úžasný vzestup, tyto nové varianty, které v léčbě máme, nás vyzývají ke změně léčby, k nalezení optimální léčby a k výběru správného pacienta pro léčbu daným preparátem. Nejzásadnější otázkou v léčbě pacientů s CLL je – zda pacient vůbec léčbu vyžaduje. „Watch and wait“ (bedlivá observace) je ústředním pilířem léčby mimo klinické studie. Běží mnoho studií, které se snaží zodpovědět otázku, zda některé z těchto nových preparátů tento přístup budou měnit, v některé dobře vyselektované skupině pacientů. Ale měli bychom míti na paměti, že mimo klinické studie „watch and wait“ postup, až dokud nepřijdou symptomy, zůstává hlavním způsobem léčby. Dalším aspektem je, co je cílem naší léčby? Je cílem naší léčby dosažení nejlepších remisí? Je to jen paliace symptomů? Faktory, které já beru v potaz při léčbě pacientů, jsou na prvním místě přítomné komorbidity, dokázat si definovat celkový stav pacienta s ohledem na specifickou chemoimunoterapie; za druhé, zda je přítomna delece 17p, p53 mutace, což by mě přimělo k použití v dnešní době jedné z nejefektivnějších léčebných metod, které máme k dispozici a máme schválené pro pacienty s mutací p53 a delecemi, raději než přistoupit k chemoterapii. Michael Hallek se vrátí a pohovoří o této studii mnohem detailněji později. Já si myslím, že tato studie je obrovsky důležitá, hned z několika důvodů. Za prvé proto, že to byla úplně první studie, která kdy byla u CLL koncipována a přinesla benefit v celkovém přežívání pro léčbu první linie. Před touto studií všechny přinesly jen prodloužení intervalu bez progrese, ale přínos pro celkové přežívání nebyl prokázán, protože jsme vždy přistoupili k salvage terapii. Toto jasně demonstruje, že se jedná o optimální léčbu. Pro CLL to představuje použití Mabthery v kombinaci s režimem FC. Toto je však spojeno s obtížemi, které zná každý, kdo kdy podával FCR režim. Je to obtížné podávání, obzvláště u starších pacientů. Je třeba vybírat pacienty pro FCR terapii extrémně opatrně. Opět data, které ukazují, že i s použitím CIRS cut-off, o tom ještě budu hovořit, čím v lepší kondici pacient je, tím lépe se mu daří. Michael mě může opravit, pokud se pletu, ale pravděpodobně to má co do činění s tím, zdali pacient může dostat celý ten režim a ve správném načasování. A to se nám lépe daří u mladších pacientů v lepší celkové kondici. Různými přístupy, ke stejnému benefitu, s menší toxicitou, to je režim s použitím Mathery a Bendamustinu, zde ve srovnání s Mabtherou plus FC – studie německé pracovní skupiny CLL10, a opět k této se Michael navrátí a probere s vámi detailněji. Ale co zde vidíme – v designu non-inferiority, pro kompletní populaci pacientů, zůstává pro nás FC optimálním léčebným režimem, pro pacienty, kteří jsou v tak dobrém celkovém stavu, že jej mohou dostat. Zde je opět zdůrazněno, že se to platí u pacientů mladších 65 let. Starší pacienti, obzvláště pokud mají nějakou přidruženou chorobu, u nich se neprokazuje žádný větší rozdíl v použití FCR nebo BR. Což nám opět napovídá, že je třeba zvolit správného pacienta pro léčbu FCR. Otázky pro hlasovací zařízení Abychom se ujistili, že jste ještě pořád vzhůru, je zde naše první otázka pro hlasovací zařízení. Jaký je medián věku pacientů s CLL v čase diagnózy? Je to 65? Je to 68? Je to 71? Prosím hlasujte nyní. Jednodušší otázka, než kolik je soch na Karlově mostě, si myslím. Správná odpověď C. Skoro polovina odpověděla správně. Medián věku v čase diagnózy CLL je 71 let. Tento slide se v poslední době změnil. Od doby studie CLL11 proběhla řada studií, které se pokusili zodpovědět otázku věku zařazování pacientů do klinických studií. Ale co je jasné, podle dvou posledních na věku pacientů, které zařazujeme do klinických studií, neodráží dobře to, co vidíme v naší každodenní praxi. Co vidíte tady, nábor pacientů do CLL8 v porovnání s věkovou distribucí pacientů nabíraných do CLL obecně. Je to téměř zrcadlový obraz. Takže až do poslední doby musíme činit svá klinická rozhodnutí pro většinu na základě publikovaných klinických studií s minoritní skupinou pacientů. A tito postarší pacienti byli ve studiích minoritně zastoupeni. Ačkoli v poslední době, ve studiích jako CLL5, CLL11, je již patrno, že klinické studie rozpoznávají, že většinu pacientů s CLL představují starší lidé a ve studiích tato skupina musí být reprezentována, tak abychom na jejich základě mohli činit smysluplná klinická rozhodnutí. Otázky pro hlasovací zařízení Další otázky pro hlasovací zařízení: Zhruba jaké procento pacientů s CLL v běžné populaci, ne v klinických studiích, má alespoň jednu zásadní přidruženou chorobu? Je to 46 % pacientů? Nebo 14%? Nebo 73 %? Prosím hlasujte nyní. Asi polovina z vás si odnesla informaci z předešlé přednášky. Dobré. Ano, je to téměř polovina pacientů s CLL, mimo klinické studie, má alespoň jednu zásadní přidruženou chorobu. Tady je obrázek, který to demonstruje. Toto je populace pacientů Mayo Clinic. Zde se ukazuje, že 46 % pacientů má zásadní přidružená onemocnění. Dalších 43 % má nějakou méně podstatnou přidruženou chorobu a pouze 11 % pacientů s CLL nemá žádnou komorbiditu. To by mělo mít dopad na způsob, jakým léčíme, nebo jak zacházíme s pacienty s CLL. Můžeme to celé dát do obrázku či do grafu, ale já si myslím, že tento typ obrázku velmi dobře demonstruje. Krásně tady vidíte, že většina pacientů s CLL, jejichž medián věku v čase diagnózy je 71 let a pouze toto jsou ti, kterým je pod 65 let, a vstupují do klinických studií v posledních letech. 89 % pacientů má komorbiditu určitého stupně závažnosti. To by mělo mít dopad na naši volbu optimální terapie pro naše pacienty. Proč je definování celkového stavu tak důležité? Je zjevně nutné si přesně definovat očekávanou délku života, bez vztahu k CLL, informovat o tom pacienta a jeho rodinu, co očekáváme, že bude rozumné udělat, definovat důležitost dlouhodobé kontroly onemocnění. Když smýšlíme o terapii, nejdůležitější je určit schopnost tolerovat tu nejagresivnější léčbu. Všichni věříme, že FCR režim představuje optimální léčbu pacientů s CLL, ale může ho dostat jen menšina z nich a je potřeba velmi přesně určit, kdo jsou tito pacienti, kteří jsou schopni tolerovat takový režim. Lékaři velmi často podceňují očekávanou délku života. Když se zamyslíte nad tím, jakou očekávanou délku života má 78 letý člověk z obecné populace, může vás napadnout, že jakmile člověk překročil 75, má jen 3 roky očekávanou délku života. Ale když už se dožil 75 let, značí to, že překonal vše, na co mohl doposud zemřít a ve skutečnosti má před sebou očekávanou délku života nějakých 11 – 12 let. Mnoho z nás, kteří pracují s postaršími pacienty, podceňuje, co můžeme očekávat ve smyslu délky jejich života. Když já jsem byl na medicíně, říkalo se, že většina pacientů s CLL zemře se svou CLL, než že by umřela na ni. Navzdory tomu, co nám bylo řečeno na škole, a co jsme říkali našim následovníkům, zde máme data, která naznačují, že to není pravda. Pokud pacient s CLL na tuto nemoc zemře, čekali bychom, že ty sledované křivky budou stejné. Zde je křivka očekávaného přežití populace pacientů uzpůsobená dle věku a zde křivka znázorňující, co se děje s pacienty s CLL. A vidíte, že ta mezera mezi nimi je poměrně široká. Myslím, že to je ten případ, že díky tomu, že nám bylo říkáno, že pacienti nezemřou na CLL, tak jsme řadu postarších pacientů nedostatečně léčili. Neuvědomovali jsme si ten dopad, který ta nemoc potenciálně může mít na jejich očekávanou délku života. CLL je nemocí převážně starších lidí, pro které jsme až donedávna neměli žádný zlatý standard léčby. Jsou to pacienti, kteří velmi často mají komorbidity, a znovu připomínám, že je to skupina pacientů, která nebyla v klinických studiích dostatečně zastoupena. Agresivní chemoterapie je obvykle pro starší lidi nevhodná. Chlorambucil v monoterapii je dobře tolerovaný, ale poskytuje nižší procento odpovědí a jen málo kompletních odpovědí. A s méně agresivní chemoterapií starší lidé nemusí mít stejnou úroveň či trvání léčebné odpovědi. Samozřejmě i zde jsou výjimky, najdeme pacienty s CLL, kteří byli starší, ale byli vybráni na základě výborného celkového stavu jakožto kandidáti na FCR či BR režimy. Nutná je podpůrná léčba, abychom předcházeli projevům toxicity a udrželi kvalitu života. A opět připomínám, postarší pacienti představují majoritní část populace s CLL. Jaká kritéria bychom měli používat ke klasifikování celkového stavu u CLL? Je třeba říci, že navzdory tomu, co prezentovala německá pracovní skupina, stále nemáme standardní kritéria. Tradičním přístupem v klinických studiích bylo zohlednit věk, ECOG performance status, který si myslím, že je dosti slepý k nějakému zhodnocení, nebo přihlédnout k takovým aspektům, jako je funkce jednotlivých orgánů, zcela jistě clearance kreatininu může mít dopad, obzvláště na schopnost pacientů tolerovat FCR režim. Máme kritéria pro vyloučení pacienta z účasti ve studii, ale samozřejmě, pro každodenní praxi, kritéria, která pacienta vyřazují ze studie, nejsou nutně vylučující pro to, podat léčbu, jsou- li preparáty schváleny. S opatrností. To vede ke skutečnosti, na kterou se často ptáme – že pacienti zpravidla mají alespoň jednu zásadní komorbiditu. Je třeba se zamyslet nad tím, co to je za komorbiditu. Mají v průměru dva trvale užívané léky, pak je třeba myslet na to, jak tyto léky interagují, jaké preparáty můžeme použít a o tom, zda je pacient schopen tolerovat chemoterapeutický nebo imunochemoterapeutický režim, který se chystáme podat u pacienta, který má ještě jinou medikaci. CIRS skóre – kumulativní zhodnocení nemocí (cumulative illness rating score), jehož průkopníkem je profesor Hallek a jeho pracovní skupina, já vnímám jako velmi důležitý objektivní způsob, jak uchopit optimalizaci léčby našich pacientů. Myslím, že je obzvláště důležité, když máme v rukou léčbu, která nabízí benefit v celkovém přežívání, nepřistupovali k pacientům jen přes pelest postele nebo přes stůl, rozhodujeme-li o léčbě, a odhadovat, ano tento pacient by měl dostat léčbu, která může zlepšit život, nebo, dejme mu něco méně efektivního. Myslím, že musíme vymyslet způsob, jak to hodnotit efektivněji. Jak dobře víte, německá pracovní skupina je průkopníkem tohoto skórovacího systému v klinických studiích ke zhodnocení přidružených onemocnění našich pacientů. CIRS jsme nevyvinuli, pouze jsme ho přijali, což je velmi potupné pro hematonkologii, že solidní onkologie je před námi v jakémkoliv směru, ale opravdu oni tento systém již používají a je validovaný i u řady jiných onemocnění. Tento systém dovede dobře definovat pacienty, kteří jsou v dobrém celkovém stavu versus ty, kteří nejsou pro léčbu vhodní. Je to velmi efektivní a validní způsob, jak objektivně zhodnotit celkový stav pacienta pro klinické studie. Stratifikování celkového stavu pacientů s CLL s ohledem na léčbu. Existuje zde konsensus, že potřebujeme standardizovaný přístup, jinak různé pracovní skupiny ve svých studiích používají různá kritéria pro výběr pacientů do klinických studií a proto je potom pro nás ještě obtížnější extrapolace výsledků z jedné klinické studie do druhé. Ideálně, pokud bychom měli standardizovaný přístup, který by se v budoucnu používal ve všech studiích, mohli bychom ho pak používat i v každodenní klinické praxi. To také znamená, že takovéto nástroje používané v klinických studiích by měli být praktické pro každodenní užití. Kompletní zhodnocení geriatrického pacienta, což je tím nejefektivnějším způsobem, jak to dělat, není praktické pro onkology a hematonkology k hledání optimální léčby pro jejich pacienty. Stále vynakládáme snahu určit, zda existující nástroje těmto výzvám obstojí. V tuto chvíli lze říci, že kromě věku, orgánových funkcí, performance statusu by klinické studie do svého zhodnocení měli inkorporovat zhodnocení komorbidit, jako je CIRS skóre nebo funkční testy. Michael Hallek a já jsme měli na starosti nějak posunout tuto oblast dopředu. Rád bych si myslel, že jsem natolik chytrý, a Michael zcela jistě tak chytrý je, takže první co jsme vymysleli – předat to na někoho dále, a Valentin Goede a Tait Shanafelt dali dohromady pracovní skupinu mladých schopných lidí – nevím, jak Christian zvládl se tam dostat – zkrátka mladých schopných lidí, kteří se pokusí o stratifikaci celkového stavu u CLL, a zpětně ho prezentovali na mezinárodním workshopu CLL, tak abychom měli sjednocený postup k stratifikaci celkového stavu pacientů s ohledem na CLL. Doufejme, že tato pracovní skupina nám poskytne užitečný nástroj, který nás posune v tomto ohledu dopředu a ideálně následně bude validován oproti CIRS, tedy i kdyby to nebyl CIRS, pro klinické studie, předtím, než bude používán. A vidíte, že já, ani Michael v té pracovní skupině nejsme. Kde jsme poslední dobou? To vidíte na slidu, který již jsem vám ukazoval. Že nemáme žádný zlatý standard. Monoterapie chlorambucilem, o které uvažujeme, pokud pacient má nějakou významnou komorbiditu, a je tím přístupem kromě konvenční chemoimunoterapie. Tedy potřebujeme optimalizovat tento terapeutický postup. Abychom si vyjmenovali ty výzvy, kterým musíme čelit v léčbě těchto pacientů. Způsob, jakým smýšlíme o komorbiditách, funkční stav vnitřních orgánů, přemýšlíme o kvalitě života, to je to, čeho chceme léčbou dosáhnout a jak ji ovlivní léčba, kterou našim pacientům nabízíme; přemýšlíme o nejlepší podpůrné léčbě, kterou musíme pacientům v průběhu léčby poskytnout; až do nedávné doby jsme moc neřešili faktor věku, ale vidíte, že v CLL10 se tento aspekt vrátil jako něco, co musíme vzít v potaz. A to co hledáme je definování medicínského celkového stavu, tak abychom optimalizovali léčbu pro konkrétního pacienta s CLL, který léčbu potřebuje, a která je pro něj nejlepší, tak aby mu nepřinesla příliš přidružených komplikací. Jako shrnutí, stále věříme že Mabthera a FC je optimální léčbou pacientů s CLL v dobrém celkovém stavu, ale většina pacientů s CLL nejsou kandidáty pro FC a Mabtheru. Většina pacientů má nějakou komorbiditu a pro pacienty s komorbiditami je FC suboptimální. Máme řadu nových preparátů, Gazyva, nebo Gazyvaro, promiň Michaeli, ale nesnáším ten název Gazyvaro, dobrá obinutuzumab; nové preparáty, které by měli být šité na míru konkrétním potřebám pacienta, ale o nich uslyšíme v následujících pár dnech. A s tímto bych vám rád poděkoval za pozornost.

It's a great pleasure to be here. I was struck by some of Michael's talks and particularly to see the number of Blood papers because of course I think I was the handling editor for just about all of those papers and of course part of the reason for that was that we were so excited about seeing the development of this, what I think, very exciting agent. So of course this is the slide that you are going to see many many times over the next few days. The other thing that reminded me about being an editor of Blood is that every single paper that came to Blood starts with the issue : CLL is the most common leukaemia in the Western world. And every paper that starts that way almost gets put in the bin. As you've got a huge hurdle to overcome if you start the paper with that sentence but I don't know quite why it is that we find it almost so irritating to start that way because it's true and it is the most common and the most prevalent leukaemia that we have in the Western world. And of course the other thing that we're struck by here is the very marked difference in the prevalence of this disease based upon its geographical location. What's also clear and is that we've made huge advances in the treatment of this disease over the last, you know, 20 years, It's only in 2010 that was publishing the Intergroup study showing that anything improved the outcome over chlorambucil. So in 2005 at the ASH meeting, which was the 50th anniversary, actually 2009 I would beg your pardon, 2009 was the 50th anniversary ASH meeting and the educational sessions there we had to have a look back and see what had happened in the field of 50 years and I looked back and found that at the first ASH meeting chlorambucil was presented. So for 50 years we had pretty much a single drug and over the next 10 years we've made huge advances, which we're going to hear next few days, we continue to make in terms of increasing not just the complete responses in this disease, but moving to where it's at towards we're achievement of complete remission and potentially also on the threshold of cure. At least for some patients becomes the goal of where we're going in the future. Here is this treatment evolution. As we all know the last year has been hugely exciting having had that one agent for 50 years and a couple more agents for a few more years and then adopting the new/old drug bendamustine from East Germany then into Germany. We've had 4 agents - obinutuzumab, ofatumumab, ibrutinib and idelalisib approved by the FDA and the EMA in the last years for the treatment of this disease. And this is an unprecedented era in terms of having available to us a very much more effective armamentarium to treat our patients than we've ever had before. So these great increases, the options that we have to treat our patients, I think we now have to be challenged with is how to the availability of these agents change the way how we approach to treatment, how do we find the optimal treatment for patients and how do we select which patient is the right patient for each of these particular agents. So as all was the first thing to consider in CLL is does the patient require treatment at all. "Watch and wait" remains the mainstay of treatment outside the setting of clinical trials. I think there are a number of very interesting and very exciting clinical trials are asking the question of whether any of these noble agents are going to change our approach to "watch and wait" for some selected patients. But we should remember the outside of a clinical trial "watch and wait" until the patient becomes symptomatic remains the main way that we treat our patients. Next thing is what's the goal of our therapy? Is the goal of our therapy to get the deepest and base remission? Is it simply to paliate the patient's symptoms? If that's the case I think that 2 main factors that at least I consider in terms of treating our patients. And the first one is comorbidities that are present, to define what's the fitness for specific chemoimmunotherapy. And secondly is there a deletion od 17p or p53 mutation which would make me want to use nowadays one of the more effective therapies that we have available for and approved for patients with p53 mutations and deletions rather than using the chemoimmunotherapeutic approaches. So Michael Hallek is going to come back and talk to the study in much more detail later but I think the study is hugely important for a number of reasons. Firstly because it was the very first trial that had ever been performed in CLL which was able to show and overall survival advantage for front line therapy and CLL. Until this trial every study had been able to show progression free survival, overall survival had not been shown because we always been able to salvage our patients back to the next treatment. Clearly this demonstrates this is the optimal treatment. For CLL is the use MabThera and combination with FC. This however is associated with difficulties everyone who's administered the FCR regimen knows - that it can be difficult to administer particularly to slightly more frail and elderly patients. And you have to choose the patient for FCR therapy extremely carefully. Again these data´re suggesting that even if we use a CIRS cut-off score, I will come back to talk about that point in detail, that the fitter the patient is going into treatment, the better they're going to do. Largely I think, this is probably and Michael can correct me if i'm wrong, but probably to do with the ability to administer the whole regiment at full dosage on time is much more readily able to be done in younger and fitter patients. Have been approaches to see whether we can get the same benefit but with less toxicity by using MabThera + Bendamustin and compared to MabThera + FC - from the german CLL study group called CLL10 study - and again Michael will come back and discuss this with you in much more detail. But clearly what we're able to see is that in terms of the non-inferiority design, for at least the whole patient population, it appears as, if the FCR regimen remains, is optimal treatment for those patients who are fit enough to have considered that treatment. And that's highlighted again here by the notion that was very true and the patients who are less than 65 and older patients who may particularly have some more comorbidities, that did not appear to be much difference if any between FCR and BR. Suggesting again what it is - it's selecting the right patient to give FCR therapy to. So let's make sure you are awake with our first Keypad question: What is the median age of patients with CLL diagnosis? Is it 65, is it 68, is it 71? Please vote now. An easier question than how many statues are on the Charles Bridge, I think. Okay. Okay. Almost half of you got it right. So yes, so the median age of presentation of CLL in the time of diagnosis is 71. This slide has changed recently. In that we've had since CLL11 a number of trials that have really been addressing the issue of what the age of patients in clinical trials. But until very recently what was very clear was the age distribution of patients who were included within clinical trials. It did not matter what we were seeing in our everyday clinical practise. And in fact what you see here is, that if we look at the enrolment to CLL8 compared to the age distribution of CLL generally, it's almost a mirror image of what we're seeing. That means - is that until very recently we were having to make critical decisions for the majority of our patients based on published clinical trials from a minority population of patients. And these elderly patients have been under represented, as you'll see however has been the case that we have seen more recently with studies like CLL5, then CLL11, studies like RESONATE etc., that we are beginning to see clinical trials recognising the older patients form the majority of patients with CLL and have to be represented within our clinical trials for us to be able to make meaningful decisions on how we can do this. So next Keypad question. So approximately what proportion of patients with CLL in the general population, not within clinical trials, have at least one major comorbidity? Is it 46%, is it 14% or 73%? And please vote now. So almost half of you have heritage of previous presentations. So okay, good. So for almost half of the CLL patient population, outside the setting of clinical trials, have at least one major comorbidity. And here's the data demonstrating this. This is data from the Mayo Clinic´s population, it is showing 46% of patients having a major comorbidity, another 43% having a minor comorbidity and only 11% of CLL patients having no comorbidity that may impact upon the way that we treat or think about the way we handle patients with CLL. So you can put this in figures, you can put this in graphs but I think this way, this kind very well demonstrates. But if we look at it graphically in this way that the majority of patients with CLL, which the medium age in disease of its diagnosis is 71, are going to be less than 65 and these of the patients who of course you've gone on to very many of the clinical trials that we've seen over the last few years. And the 89% of our patients have some degree of comorbidity that may impact upon the way that we choose or think about the optimal line of therapy for patients. So why is classifying fitness necessary? Well that's clearly a need to accurately categorise the life expectancy unrelated to CLL to inform our patients and their families about what we can expect to do and to define the importance of a durable disease control. We most importantly, in terms of thinking about the therapy, have to determine the ability to tolerate the most aggressive therapy. I think all of us would believe that the FCR regimen represents the optimal treatment for patients with CLL. But it can only be delivered to a minority of patients with CLL and we have to determine very well who are those patients they're able to tolerate such a regimen. I think physicians very often underestimate life expectancy. I think if you save the life expectancy of a patient in overall population may be 78, you might think that once patient gets to 75, that only got 3 years life expectancy left. But if you´ve already survived to the age of 75, you've already overcome everything that made you die from something before that age and in fact you've still got a life expectancy of another 11 and 12 years. And I think many of us looking after more elderly patients often underestimate what could be expected in terms of the life duration, but a patient can have in that setting. When I was at medical school, when I was a fellow, I was always taught the majority of patients with CLL die with their CLL, die with their CLL rather than die off it. Like so much else we were taught in medical school and taught our followers, here's the data that shows that's actually just not true. If patients with CLL have just died off their CLL, there is expected to observe survival curves' would be exactly the same. Here is the expected survival of a patient population, age adjusted, and here's what happens with CLL and you'll see that gap is very wide. So I think it's probably the case that because we were taught to believe that these patients were not going to die off the CLL, we've probably undertreated many more elderly patients not realising the impact of the disease can potentially have on their life expectancies. So CLL is mainly a disease of the elderly in which we have until recently had no gold standard treatment. They very frequently have comorbidities and till again very recently they've been underrepresented in clinical trials. Aggressive chemotherapy is often inappropriate in the elderly. Chlorambucil monotherapy is well tolerated but offers modest response rates with a few CRs. And with less aggressive chemotherapy elderly patients may not have the same degree or duration of response. Of course there are exceptions and there are of course patients with CLL who were more elderly who were selected on the basis of being very fit for therapy and of course these patients can be candidates for FCR a BR type regimens. Supportive treatment is necessary for the prevention of toxicities and to maintain quality of life and again we need to optimise the treatment approach for this elderly population that form the majority of patients with CLL. So what criteria should be used to classify fitness in CLL? The first thing to say is that, despite what the German CLL study group feels, still there is no a standard criteria. There have been traditional approaches within CLL trials which are often looked at the chronological age, the ECOG performance status - which I think is extremely blunt to be able to do this, or to look at things like organ function and clearly creatinine clearance can be a major impact, particular on the ability of patients to tolerate FCR. There are criterias used to exclude patients from trial participation but offered of course in everyday practice. A criteria that excludes someone from clinical trial is not necessarily an exclusion for us using that drug, that therapy for a patient once the agent is approved, with caution. And of course we´ve already alluded to the facts and asked that question about that almost half of our patients have at least one major comorbidity. And we have to think what that comorbidity is, median of 2 prescriptions per day for these patient populations, how these other medications interact with an impacts upon, what agents we can use and the tolerability of the chemotherapeutic or chemoimunotherapeutic approaches that we're going to use in the setting of patients receiving additional medications. So of course as I said the cumulative and illness rating scale has been very much pioneered by professor Hallek´s group within the CLL German study group, as I think a very important objective way of trying to get a handle on determining what is the optimal therapy that we have for our patients. I think it's particularly important in the setting, if we have a treatment which offers a survival advantage, if we looked not just to the kind of end of the bed or across the table approach of, yes this patient should have a potentially life improving therapy versus let's give something less effective. I think we have to develop ways in which this can be done more effectively. And of course as you very well aware, German CLL study group have pioneered the use of CIRS within their clinical trials as a way of handling the comorbidities of our patients. Of course we didn't invent CIRS, we adopted it and it's very embarrassing for hematooncologist ever find that all the tumour doctors had ever been ahead of us in any field, but they have in fact of course been using this tool, it's been very well validated in a number of different diseases. To be looking that CIRS score of 6 does define largely those patients were deemed fit versus unfit for therapy. And this is a very effective and now within clinical trials a very well validated approach to objectively assess a patient's fitness going into clinical trials. Stratifying fitness of CLL patients you've got to the point in need of therapy. There's a consensus that there is a need for standardised approach. There's a concern that different trial groups are using different criterias to select which patients can go into the clinical trials and the more that happens the more difficult it's going to be pressed to extrapolate from one clinical trial to the other. And ideally if we had a standardised approach that could be used in all trials in the future that we could use the same to apply to our everyday clinical practice. That means of course that the clinical trial too for assessment also has to be practical to be used in clinical practice. And clearly full geriatric assessments which are the most effective way of doing this are not practical ways in which busy oncologist and hematooncologist are able to handle and define optimal treatment for their patients. So we offer efforts and are being made to determine whether existing tools can meet these objectives. And for now in addition to age, organ function, performance status certainly all trials should incorporate some assessment of comorbidities such as the CIRS score or functional tests. Michael Hallek and I got charged a long time ago with trying to come up with ways in which we could think about moving this field forward. And I like to think that I'm reasonably smart, I know that Michael really is very smart, so of course the first thing we did was handle that of onto somebody else. And Valentin Goede and Tait Shanafelt were commissioned to put together a working group of young individuals - I am not quite sure how Christian managed to get himself in there - but young individuals who were going to bringing together and stratifying fitness to report back to the international workshop for CLL on the ways in which we could come up with some unified way of stratifying fitness of patients in need of CLL. And we're most hopeful that the working group will report and provide us with useful tools going forward which ideally would then be validated, in if it's not CIRS, validated against CIRS within a ongoing clinical trials before being applied. And you see that Michael and I are not on that panel, we manage to get ourselves of it. So where were we recently? Well, here's where we were with a slide that I have shown you before: that we had no gold standard. Chlorambucil monotherapy - that was the way in which we're going to be thinking of treating patients who've got significant comorbidities and weren´t fit for our conventional chemoimmunotherapeutic approaches, with a need to optimise that treatment approach. So in terms of addressing the challenges that we have to face in the treatment of these patients. There are ways in which we think about the comorbidities, the vital organ status, we think about the quality of life - what it is we're looking to achieve with our therapy, how the therapy we are offering our patients might impact upon their therapy. We're thinking about what's the best supportive care we have to manage our patients through their treatment. Until very recently we have been trying to move away from age as a factor, but of course you see that within CLL10 age has crept back in again as something that we do have to consider. And certainly what we're looking for is define the medical fitness for our patients, optimise the treatment we have for the individual patient for CLL who needs treatment based upon what is the best therapy that patient can receive, without receiving too much comorbidity from the treatment itself. So in summary, I think all of us believe that MabThera + FC is the optimal treatment for fit patients with CLL, but the most patients with CLL are not candidates for an optimal treatment. Most patients have some comorbidities and the treatment for patients with comorbidities has certainly into recently been very suboptimal. We've got a number of new agents including Gazyva or Gazyvaro, Gazyvaro - I hate the name, Michael, I am sorry, I really hate the name, so obinutuzumab. And there's now a perfect opportunity to tailor the treatment approaches at the needs of the individual patients. And of course that's what we will hear about to here over the next few days. And with that I would like to thank you very much for your attention.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Posouvání hranic v léčbě chronické lymfocytární leukémie.

Související články

Jak jednat u obtížně léčitelné CLL? Kdo jsou „obtížně léčitelní pacienti“ a jaké jsou dostupné možnosti, které máme v jejich léčbě? Navzdory zásadním pokrokům, ke kterým došlo v léčbě CLL, stále máme pacienty, kteří neprofitují ze standardní prvoliniové chemoimunoterapie.

Mezinárodní sympózium o novince v léčbě CLL otevřel  prof. MUDr. Marek Trněný, CSc., přednosta 1. interní kliniky hematologie a 1.LF UK Všeobecné fakultní nemocnice Praha. 

Přednáška přibližuje vytvoření molekuly Gazyvara a některé preklinické vlastnosti této látky, podává vědecký náhled na odlišnosti mechanismu působení obinutuzumabu a rituximabu, které se převádějí do mechanismu působení a potažmo do nadřazené klinické aktivity.