Síťová metaanalýza přežití bez progrese a celkového přežití první linie léčby chronické lymfocytární leukemie

U starších pacientů ve špatné kondici se vyznačuje obinutuzumab s chlorambucilem delším mediánem předpokládaného PFS než chlorambucil, fludarabin a chlorambucil s ofatumumabem nebo rituximabem. Největší potenciál G-Clb zabránit progresi CLL je v této skupině pacientů provázen největším potenciálem prodloužit celkové přežití pacientů. Článek byl publikován v časopise Cancer Treatment Reviews a k dispozici je jeho český překlad.  

Po přečtění si vyzkoušejte své získané znalosti v našem malém kvízu na konci textu.

Zdroj: LADYZYNSKI, Piotr, Maria MOLIK a Piotr FOLTYNSKI. A network meta-analysis of progression free survival and overall survival in first-line treatment of chronic lymphocytic leukemia. Cancer Treatment Reviews. 2015, 41: 77-93.

Článek si můžete stáhnout ve formátu pdf na stránkách nakladatelství Elsevier. Počet stažení je omezen.

Abstrakt

Základní informace: Dosud bylo shromážděno málo údajů porovnávajících klinickou účinnost dostupných léčebných metod pro léčbu chronické lymfocytární leukemie (CLL) v první linii.

Metody: S použitím bayesiánské síťové metaanalýzy jsme na základě doby přežití do progrese (PFS – progression free survival) a celkového přežití (OS – overall survival) ve všech nalezených randomizovaných kontrolovaných studiích a v podskupinách tvořených mladšími pacienty v dobré kondici a staršími pacienty ve špatné kondici porovnali dostupné léčebné metody používané u dosud neléčené symptomatické CLL.

Výsledky: U mladších pacientů v dobré kondici jsme dospěli k mediánu předpokládaného průměrného PFS v měsících: 19 u chlorambucilu, 26 u fludarabinu, 31 u alemtuzumabu, 43 u fludarabinu s cyklofosfamidem (FC), 51 u bendamustinu a 75 u fludarabinu s cyklofosfamidem a rituximabem (R-FC). Zaznamenali jsme medián OS v měsících: 59 u FC, 66 u chlorambucilu, 66 u R-FC a 70 u fludarabinu. U starších pacientů ve špatné kondici jsme zaznamenali PFS v měsících: 16 u chlorambucilu, 17 u fludarabinu, 24 u chlorambucilu s ofatumumabem (O-Clb), 30 u chlorambucilu s rituximabem (R-Clb) a 60 u chlorambucilu s obinutuzumabem (G-Clb). Zjistili jsme medián OS v měsících: 44 u fludarabinu, 58 u R-Clb, 59 u chlorambucilu a 90 u G-Clb.

Závěry: Naše výsledky nasvědčují tomu, že: (1) R-FC má v porovnání s bendamustinem a ostatními čtyřmi léčebnými metodami, jež byly předmětem předchozí metaanalýzy, vyšší potenciál zabránit progresi CLL u mladších pacientů v dobré kondici; (2) R-FC u těchto pacientů v porovnání s chlorambucilem neprodlužuje OS a proti fludarabinu je s ohledem na OS horší; (3) u starších pacientů ve špatné kondici prokázal G-Clb delší předpokládané PFS než všechny hodnocené porovnávané léky; (4) v této skupině měl G-Clb též nejvyšší potenciál zvýšit OS.

Úvod

Chronická lymfocytární leukemie (CLL) je nejčastějším pod- typem nádorového onemocnění ze zralých B-buněk s celkovou věkově standardizovanou mírou incidence 3,8 na 100 000 ročně v Evropě a 4,2 ve Spojených státech [1,2]. Incidence rychle stoupá se zvyšujícím se věkem. Přibližně 70 % všech případů CLL je diagnostikováno v populaci ve věku 65 let a výše [2]. Onemocnění častěji postihuje muže, přičemž poměr postižených mužů k ženám je 1,5 : 1 [1]. Medián přežití v době stanovení diagnózy se pohybuje od 1 roku do více než 10 let.

Mnoho nemocných s CLL nemá v době stanovení diagnózy žádné příznaky. Několik studií prokázalo, že léčba pacientů v časném stadiu nemoci neprodlužuje přežití [3–5]. Standardním postupem u pacientů s nemocí časného stadia tedy je pozorné vyčkávání (watch and wait), zatímco progredující či symptomatickou nemoc je třeba léčit [6,7]. Faktory poukazující na nutnost léčit jsou: obrovská nebo progredující splenomegalie, velké uzliny nebo progredující lymfadenopatie, celkové příznaky (hubnutí, únava, pocení a horečka bez infekce), doba zdvojení lymfocytů kratší než 6 měsíců, anemie a/nebo trombocytopenie nereagující na kortikosteroidy a pokročilé klinické stadium [6].

Pro léčbu symptomatické progredující CLL máme v současné době k dispozici několik léčebných metod, při nichž se využívají alkylační látky (např. chlorambucil, bendamustin), analoga purinů (např. fludarabin) a/nebo monoklonální protilátky (např. alemtuzumab, rituximab), a to buď v monoterapii, nebo v kombinacích. Účinnost některých z těchto léčebných metod u symptomatických, dosud neléčených pacientů s CLL byla porovnávána přímo v randomizovaných kontrolovaných studiích (RCT – randomized control trial) na základě doby přežití bez progrese (PFS – progression-free survival) a/nebo celkového přežití (OS – overall survival). Dostupných údajů je však málo a většina léčebných metod nebyla porovnávána přímo.

Během posledních dvou desetiletí bylo publikováno několik systematických přehledů a metaanalýz léčby pacientů s CLL první linie, jež jsou cenným zdrojem informací o účinnosti rozličných léčebných postupů ve smyslu četnosti léčebných odpovědí či přežití [8–11]. Ve všech těchto pracích byly výsledky jednotlivých RCT sloučeny a na jejich základě byly porovnávány přímé účinky dvou vybraných léčebných metod (např. fludarabin s režimem obsahujícím alkylační látku, analog urinů s alkylačními látkami atd.), které byly ve zdrojových RCT vzájemně (head-to-head) porovnávány. Cheng a spol. v práci z roku 2012 [12] uvedli výsledky síťové metaanalýzy, v níž prostřednictvím bayesiánské statistiky analyzovali údaje o přežití získané z RCT [13–17], které nalezli v rámci systematického přehledu literatury, aby analyzovali souběžně léčebné metody, jež do té doby nebyly podrobeny přímému porovnání na základě PFS. Autoři metaanalýzy vyzkoušeli dva modely rizik a ukázalo se, že Weibullův model je pro údaje získané z RCT vhodnější než ten logistický. Studie nasvědčuje tomu, že kombinace fludarabinu s cyklofosfamidem a rituximabem (R-FC) vede k relativně delšímu PFS než ostatní porovnávané léčebné metody, tj. chlorambucil, fludarabin, fludarabin s cyklofosfamidem (FC) a alemtuzumab. Jedna z několika slabších stránek této metaanalýzy souvisí se skutečností, že se pracovalo pouze se dvěma rizikovými funkcemi a v důsledku toho zvolený Weibullův model nemusel být pro experimentální údaje optimální. V další práci porovnávající různé léčebné postupy v léčbě CLL první linie byl pro analýzu PFS použit Coxův regresní model vycházející z předpokladu proporcionálních rizik, jenž nemusel být věrohodný [18].

Cílem předkládané studie bylo provést síťovou metaanalýzu, v níž jsme porovnávali přežití po jednotlivých metodách léčby dříve neléčené CLL a se zlomkovými polynomy jsme modelovali rizikové funkce konkurujících léčebných metod. Tento postup poskytuje obecný rámec pro modelování rozsáhlé množiny parametrických funkcí přežití, včetně některých z všeobecně používaných (např. Weibullovy, Gompertzovy), a není závislý na předpokladu konstantního poměru rizik [19].

Metody

Systematický přehled literatury

Prohledali jsme databáze NCBI PubMed a Cochrane Library se zaměřením na RCT, mezi nimiž jsme vyhledali studie publikované v angličtině do ledna 2014. Klíčovými slovy byly názvy léků, které jsou hlavními léčivy používanými k léčbě CLL a podle National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines jsou léky určenými k léčbě CLL první linie. Při vyhledávání jsme použili rovněž termíny „CLL“, „drugs“ a „treatment“. Další vhodné studie jsme vyhledali v seznamech literatury nalezených článků. Našli jsme 467 studií, které byly popsány v článcích obsahujících klíčové termíny nebo které byly v těchto článcích citovány. U každé vyhledané studie jsme zhodnotili titul a abstrakt a vyloučili jsme studie, jež se zabývaly jedním lékem, již léčenými pacienty, nebo v jejichž případě se nejednalo o RCT. Poté jsme pročetli hlavní text nalezených článků a vybrali jsme studie, v nichž byly hodnoceny výsledné ukazatele přežití (PFS a/nebo OS), které obsahovaly příslušné křivky přežití a v nichž byl uveden počet pacientů v riziku pod křivkami přežití v různých časech během doby sledování. Chybění informací o počtu pacientů s rizikem pod křivkami přežití znemožnilo zařadit některé z jinak vyhovujících studií včetně RCT zabývajících se monoterapií nebo kombinovanou terapií kladribinem [20–22].

Obrázek 1 Identifikace léčebných metod používaných v léčbě CLL první linie a metody vyhledávání literatury. (Další informace viz výše uvedená literatura.)

Na obrázku 1 je uvedeno použité schéma prohledávání literatury. Studie vhodné pro zařazení hodnotili nezávisle na sobě dva výzkumníci na stupnici podle Jadada a spol. [23]. Analyzovali jsme výchozí charakteristiky zkoumaných skupin a léčebné režimy včetně dávkovacích schémat s cílem zhodnotit potenciální heterogenitu mezi studiemi.

Pro zhodnocení statistické významnosti rozdílů v podílech mužských pacientů, pacientů ve věku do 60 let, pacientů ve věku nad 70 let, pacientů s pokročilým stadiem nemoci definovaným jako stadium III/IV podle Raie nebo jako stadium C podle Bineta, pacientů se skóre ECOG 0 a pacientů s cytogenetickými abnormalitami, tj. del(17p), del(11q) či mutacemi IgVH, jsme použili G-test. Pomocí Marascuilova postupu jsme identifikovali dvojice studií, které přispěly ke zjištěným rozdílům. Výsledky jsme považovali za statisticky významné při hodnotě P < 0,05. Na základě výsledků této analýzy a kritérií pro zařazení a dalších výchozích charakteristik zkoumaných skupin v jednotlivých RCT jsme celou skupinu vhodných RCT rozdělili na dvě podskupiny, které zahrnovaly mladší pacienty v dobré kondici a starší pacienty ve špatné kondici. Síťovou metaanalýzu jsme provedli u celé skupiny a u těchto dvou podskupin RCT.

Model rizika

V předkládané studii jsme použili mnohorozměrnou analýzu účinku léčby jako alternativu k síťové metaanalýze údajů o přežití, v níž je účinek léčby reprezentován jediným parametrem [19]. Použili jsme model rizika představovaný několika parametry definovanými zlomkovými polynomy prvního a druhého stupně. V tomto modelu je v nejjednodušším případě zlomkového polynomu prvního stupně dán logaritmus rizika (hAt) léčby A v čase t jako ln(hAt) = b0A + b1Atp s t0 = log(t) [19].

Použijeme-li polynomy prvního stupně pro jedinou RCT porovnávající dvě léčebné metody (A a B), parametry modelu pro léčbu B jsou dány výrazy b0B = b0A + d0 a b1B = b1A + d1, kde vektor (d0 d1) odráží rozdíl v b0 a b1 logaritmické křivky rizika léčby B proti léčbě A. Metaanalytické modely porovnání léčby B s léčbou A lze rozšířit na modely, jež umožňují současné porovnání B s A a C s A. Jsou-li párové studie srovnatelné ve smyslu vedlejších proměnných ovlivňujících relativní účinek léčby, lze vytvořit síť studií ze studií se stejnými větvemi, které umožňují přímé i nepřímé porovnávání zachovávající sílu randomizace. V síťové metaanalýze binárního výsledného ukazatele můžeme nepřímý odhad relativního účinku C proti B (dBC) získat z přímých odhadů A proti B a C proti A pomocí rovnice dBC = dAC – dAB. V síťové metaanalýze údajů o přežití jsme léčebné metody porovnávali na logaritmu poměru rizik (HR – hazard ratio) a pro jednotlivé časy t by měl platit tento vztah: ln(HRBC[t]) = ln(HRAC[t]) – ln(HRAB[t]), kde HRBC(t) odráží poměr rizika C proti B v čase t. V logaritmickém modelu rizik se zlomkovými polynomy jsou tudíž rozdíly v parametrech modelu b0 a b1 nezávislé na čase a tyto rozdíly při porovnávání B s C je možné popsat s použitím rozdílů v b0 a b1 při porovnávání A s C a A s B. Síťovou metaanalýzu je tedy možné provést na základě rozdílů v b0 a b1 logaritmických křivek rizika ve všech studiích. S použitím různých hodnot P je tak možné testovat širokou škálu tvarů křivek a síťovou metaanalýzu přežití je možné provést s použitím modelu, jenž co nejpřesněji odpovídá experimentálním údajům [19].

S cílem vybrat nejlepší modely jsme nejprve digitalizovali křivky přežití pro PFS a OS z jednotlivých RCT. Na oskenovaných Kaplanových- Meierových křivkách jsme celé období sledování rozdělili na dvouměsíční na sebe navazující intervaly (Δt) a korigovali údaje na censorování podle metody popsané Jansenem [19]. Ve všech jednotlivých intervalech [t, t + Δt] ze všech jednotlivých studií j a u každé léčby k jsme vypočítali počet pacientů s rizikem na začátku intervalu (njkt) a incidentní počet výsledných událostí (rjkt), tj. progresi nemoci v případě PFS a úmrtí v případě OS.

K popisu počtu výsledných událostí rjkt ve všech jednotlivých intervalech [t, t + Δt] na základě njkt a pjkt, což je zaznamenaná kumulativní incidence progrese nemoci a/nebo úmrtí při léčbě k j-té studie v určitém intervalu, jsme použili binomické rozdělení pravděpodobnosti rjkt ~ bin(pjkt, njkt). Poměr rizik se v průběhu příslušného časového intervalu považuje za konstantní a poměr rizik hjkt se vypočítává podle vzorce: hjkt = –ln(1 – pjkt)/Δt.

Použili jsme modely se zlomkovými polynomy prvního řádu a s fixními a náhodnými efekty s mocninnými koeficienty vybranými z této řady: –2, –1, –0,5, 0, 0,5, 1, 2 a 3. V případě modelů s náhodnými efekty jsme použili parametry heterogenity pro oba parametry léčby, tj. d0 a d1.

Síť zahrnovala dvě studie se třemi větvemi [15,24] a model s náhodnými efekty nekorigoval korelaci způsobenou studiemi s více než dvěma větvemi. Abychom omezili vliv možné korelace ve studii se třemi větvemi, byla rozdělena do dvou studií se dvěma větvemi a počet pacientů základní léčby byl mezi tyto studie rovnoměrně rozdělen [25].

Ve všech jednotlivých studiích jsme průměru parametrů výchozí léčby a rovněž rozdílu v parametrech léčby mezi křivkami přežití ve vztahu k výchozím přidělili neinformativní dvourozměrné normální apriorní rozdělení. Pro odchylky rozdílů v parametrech léčby mezi studiemi jsme použili neinformativní Wishartovo rozdělení.

Parametry modelů jsme odhadli metodou Markov Chain Monte Carlo (MCMC). K analýze jsme použili program OpenBUGS 3.2.1 (http://www.openbugs.info/w/). Výpočty jsme zahájili s neurčitými počátečními hodnotami s použitím čtyř řetězců. Prvních 10 000 iterací s řadou tenčící se až k 10 jsme vyřadili jako „zahořování“ a k dedukci jsme použili výsledky následujících 25 000 iterací se stejnou hodnotou ztenčování. Konvergenci řetězců jsme potvrdili Gelmanovým-Rubinovým testem. Prozkoumali jsme též autokorelaci a chybu výsledku získanou metodou Monte Carlo.

K porovnání míry shody různých modelů s fixními a náhodnými efekty s různými exponenty p jsme použili informační kritéria pro odchylky (DIC – deviance information criteria) [27]. U modelů, které nejpřesněji odpovídaly experimentálním údajům o PFS a OS (tj. ty s nejnižšími hodnotami DIC), jsme pro každou léčebnou metodu odvodili posteriorní souhrn četností rizik, poměrů rizik a přežití. V případě PFS jsme křivky přežití extrapolovali až téměř k nule a vypočítali jsme plochu pod těmito křivkami, abychom odhadli očekávané PFS pro každou z léčebných možností. Provedli jsme analýzu senzitivity obměnou počátečních hodnot parametrů a opakováním výpočtů u vybraných modelů s použitím omezeného počtu zdrojových RCT, abychom zjistili heterogenitu.

Výsledky

Charakteristiky RCT nalezených v literatuře

Nalezli jsme 9 RCT [13–17,24,28,30,31] pro síťovou metaanalýzu PFS a 6 RCT [13–16,24,28] pro síťovou metaanalýzu OS. Tyto sítě jsou znázorněny na obrázku 2. Všechny studie, které jsme nalezli při prohledávání literatury, jsou shrnuty v tabulce 1. Analýza charakteristik skupin sledovaných ve studiích, léčebných protokolů a kvality studií odhalila řadů možných zdrojů heterogenity.

Obrázek 2 Analyzované sítě pro síťovou metaanalýzu: přežití bez progrese (názvy léků v elipsách ohraničených jednoduchou a dvojitou čarou), celkového přežití (názvy léků v elipsách ohraničených dvojitou čarou). Podskupina studií mladších pacientů v dobré kondici je ohraničena přerušovanou čarou a podskupina studií starších pacientů ve špatné kondici je ohraničena tečkovanou čarou.

Výsledky G-testu prokázaly významné rozdíly v podílu pacientů lišících se pohlavím, věkem (tj. pacientů ve věku do 60 let a těch nad 70 let), stadiem nemoci, skóre ECOG a přítomností delece 11q (tabulka 2). Marascuilovou metodou jsme identifikovali dvojice studií, jež se významně lišily a nejvíce přispěly k celkovým rozdílům. U všech hodnocených parametrů, u nichž G-test prokázal významné rozdíly, jsme kromě podílu pacientů v pokročilém stadiu nemoci byli schopni identifikovat nejméně jednu takovou dvojici, třebaže ne všechny parametry byly uváděny ve všech studiích. Podíl mužů byl významně vyšší ve studii Halleka a spol. [16] než ve studiích Goedeho a spol. [24], Knaufa a spol. [30] a Hillmena a spol. [31] a rovněž ve studii Catovského a spol. [15] než ve studii Goedeho a spol. [24]. Párovým porovnáním RCT s ohledem na podíl pacientů ve věku do 60 let a těch nad 70 let jsme prokázali významné rozdíly s několika výjimkami. Podíl pacientů do 60 let byl srovnatelný ve studiích Raie a spol. [13], Hillmena a spol. [17] a Catovského a spol. [15] a ve studiích Eichhorstové a spol. [14,28] a studii Hillmena a spol. [17]. Podíl pacientů ve věku nad 70 let byl podobný ve studiích Raie a spol. [13], Catovského a spol. [15] a Knaufa a spol. [30] a ve studiích Eichhorstové a spol. [28] a Hillmena a spol. [31]. Studie Knaufa a spol. [30] se významně lišila od studií Catovského a spol. [14,28] a od studie Halleka a spol. [16] v podílu pacientů se skóre ECOG rovným nule. Významný rozdíl jsme u tohoto parametru zaznamenali také mezi studií Raie a spol. [13] a Eichhorstové a spol. [28].

Jadadova skóre jednotlivých studií se pohybovala od 1 do 3. Relativně nízká skóre byla způsobena skutečností, že žádná ze studií nebyla dvojitě zaslepená. Protokoly studií se lišily též v dávkovacích režimech. Například základní komparátor chlorambucil byl podáván ve 4 studiích [13,15,17,31] maximálně ve 12 cyklech každých 28 dnů, v jedné studii [24] maximálně v 24 cyklech každých 15 dnů a ve 2 studiích [24,30] maximálně v 6 cyklech každých 28 dnů. Dávkovací režimy ostatních léků používaných ve více než jedné RCT se lišily délkou cyklů, dávkou a/nebo způsobem podávání (intravenózní nebo perorální). Proto jsme po počáteční analýze, do níž jsme zahrnuli všechny nalezené RCT, provedli analýzu senzitivity a podskupinové analýzy mladších pacientů v dobré kondici a starších pacientů ve špatné kondici, v nichž jsme výpočty zopakovali na menším počtu RCT. Analyzovaná síť pro podskupinu starších pacientů ve špatné kondici sestávala z RCT, v nichž byl medián věku pacientů 69 let nebo více nebo medián skóre Cumulative Illness Rating Scale 8 nebo větší. Zbývající studie jsme použili v podskupině mladších pacientů v dobré kondici.

Model rizika přežití bez progrese a simulace

Když jsme zanalyzovali všech 8 modelů se zlomkovými polynomy prvního stupně obou variant, tedy s fixními a náhodnými efekty, zjistili jsme, že model náhodných efektů pro ln(h) s mocninným koeficientem p –0,5 se nejvíce hodí pro údaje týkající se PFS s hodnotou DIC 2 163. Výhodnost modelu náhodných efektů pro tyto údaje znamená, že v každé jednotlivé RCT může být skutečný účinek léčby jiný. Je pozoruhodné, že DIC pro model s fixními efekty a p = –0,5 byl tentýž jako v případě náhodných efektů. Chybění očividného rozdílu může hovořit ve prospěch omezeného vlivu heterogenity mezi studiemi v síťovém porovnávání na hodnocené parametry. Přesto byly rozdíly mezi křivkami PFS měřenými v RCT a těmi vypočítanými pomocí modelu menší v případě modelu náhodných efektů, protože obsahoval více parametrů. V tabulce 3 jsou uvedeny mediány parametrů modelu náhodných efektů s 95% intervaly spolehlivosti (CrI – credible interval) u každé léčebné metody. Dalšími parametry modelu náhodných efektů jsou koeficienty směrodatných odchylek popisujících variabilitu v d0 a d1 ve všech studiích. Mediány a 95% CrI těchto koeficientů směrodatných odchylek byly 0,11 (0,04, 0,43) a 0,12 (0,04, 0,61), v uvedeném pořadí.

V analyzované síti složené z podskupiny studií mladších pacientů v dobré kondici byla nejnižší hodnota DIC zaznamenaná u modelu náhodných efektů s p = –2 (tabulka 3). Mediány směrodatných odchylek d0 a d1 ve všech studiích byly stejné jako v případě celé síťové analýzy s širšími 95% CrI 0,11 (0,04, 0,46) a 0,12 (0,04, 0,86), v uvedeném pořadí. Dále jsme výpočty zopakovali na tomtéž modelu pro síťové porovnávání, který použili Cheng a spol. [12] v metaanalýze, jež obsahovala dvě RCT použité v naší podskupinové metaanalýze mladších pacientů v dobré kondici, tj. studie Eichhorstové a spol. [28] a Knaufa a spol. [30] (tabulka 3).

V podskupině studií starších pacientů ve špatné kondici měl model náhodných efektů pro ln(h) s mocninným koeficientem p = 0 (tj. Weibullův model) nejnižší hodnoty DIC (tabulka 3). V tomto případě byly mediány směrodatných odchylek d0 a d1 stejné a rovné 0,15 (0,04, 2,9).

Na obrázku 3A jsou znázorněny mediány a 95% CrI rizik odhadovaných s použitím nejlépe vyhovujícího modelu pro každou léčebnou metodu a předpokládaných až do 120 měsíců přežití u všech analyzovaných léčebných metod. Během prvních 6–24 měsíců je patrný rychlý vzestup rizika u všech léčebných metod. Po prvních 24 měsících se riziko v průběhu doby zvyšuje pozvolna. Rychlost tohoto zvyšování je největší u chlorambucilu, fludarabinu a R-Clb a nejnižší je u bendamustinu, R-FC a G-Clb. V průměru byl nejnižší medián rizika zaznamenán u G-Clb, nejvyšší u chlorambucilu. Na obrázku 3B jsou patrné mediány a 95% CrI rizik odhadovaných s použitím nejlépe vyhovujícího modelu pro všechny léčebné metody analyzované v podskupině mladších pacientů v dobré kondici. Zdá se, že po několika prvních měsících je riziko u všech analyzovaných léčebných metod téměř konstantní. Nejnižší medián rizika jsme zaznamenali u R-FC, zatímco nejvyšší u chlorambucilu. Analýza rizika v podskupině starších pacientů ve špatné kondici je zobrazena na obrázku 3C. Mediány rizik se zvyšovaly téměř lineárně u všech 5 léčebných metod, které jsme analyzovali. Rychlost vzestupu a medián rizika je nejnižší u G-Clb a nejvyšší u fludarabinu.

Obrázek 3 Poměry rizik s 95% intervaly spolehlivosti přežití bez progrese odhadované prostřednictvím nejvhodnějších modelů rizika s náhodnými efekty v síťové metaanalýze (A) celé skupiny studií, (B) podskupiny studií mladších pacient ů v dobré kondici, (C) podskupiny studií starších pacientů ve špatné kondici.

Obrázek 4A znázorňuje mediány a 95% CrI poměrů rizik fludarabinu, FC, R-FC, alemtuzumabu, bendamustinu, O-Clb, G-Clb a R-Clb k chlorambucilu u všech léčebných metod, které jsme analyzovali. Za zmínku stojí, že mediány poměrů rizik jsou téměř konstantní a nižší než 1,0 u všech léčebných metod, které jsou alternativou chlorambucilu, a pohybují se od 0,79 v případě fludarabinu do 0,15 v případě G-Clb. V podskupině mladších pacientů v dobré kondici jsou mediány poměrů rizik vůči chlorambucilu rovněž téměř konstantní a pohybují v rozmezí od 0,73 u fludarabinu do 0,21 u R-FC (obrázek 4B). V podskupině starších pacientů ve špatné kondici jsou výsledky analýzy poměru rizik různorodější (obrázek 4C). Poměr rizik fludarabinu vůči chlorambucilu se rychle zvyšoval a dosáhl hodnoty 1,0 po 17 měsících a 1,55 po 120 měsících. Zaznamenali jsme též zvýšení poměru rizik R-Clb vůči chlorambucilu, ale toto zvyšování je pomalejší než v případě fludarabinu. Medián poměru rizik R-Clb vůči chlorambucilu je 0,59 po 120 měsících. U zbývajících dvou léčebných metod jsou poměry rizik vůči chlorambucilu relativně stálé a nabývají hodnot 0,58 u O-Clb a 0,13 u G-Clb. Vzhledem k omezenému počtu RCT v analyzované síti byly 95% CrI poměrů rizik velmi široké.

Obrázek 4 Poměry rizik s 95% intervaly spolehlivosti přežití bez progrese u párového porovnání všech ostatních analyzovaných léčebných možností vůči chlorambucilu, odhadované prostřednictvím nejvhodnějších modelů rizik s náhodnými efekty v síťové metaanalýze: (A) celé skupiny studií, (B) podskupiny studií mladších pacientů v dobré kondici, (C) podskupiny studií starších pacientů ve špatné kondici.

Modelovali jsme též časový průběh PFS v době po intervalu sledování ve všech analyzovaných studiích (obrázek 5A), a to v podskupině mladších pacientů v dobré kondici (obrázek 5B) a v podskupině starších pacientů ve špatné kondici (obrázek 5C), přičemž jsme vycházeli z předpokladu, že rizika budou v celém extrapolovaném období odpovídat stejným modelům. V posledním sloupci tabulky 3 jsou uvedeny mediány a 95% CrI předpokládaných průměrných PFS.

Obrázek 5 Přežití bez progrese nemoci a 95% intervaly spolehlivosti odhadované prostřednictvím nejvhodnějších modelů rizik s náhodnými efekty v síťové metaanalýze: (A) celé skupiny studií, (B) podskupiny studií mladších pacientů v dobré kondici, (C) podskupiny studií starších pacientů ve špatné kondici.

V tabulce 4 jsou shrnuty výsledky analýzy senzitivity PFS u všech analyzovaných RCT, v níž jsme parametry modelu rizika a předpokládaných PFS získali po opakování výpočtu pro analyzovanou síť modifikovanou metodou „jeden vynech“ (leave-one-out).

Mediány směrodatných odchylek rozdílů v d0 a d1 na logaritmických křivkách rizika napříč studiemi byly podobné (tj. od 0,10 do 0,16 a od 0,12 do 0,14, v uvedeném pořadí) bez ohledu na RCT, která byla z analýzy vyjmuta. V obou případech jsme nejvyšší hodnoty získali poté, co jsme ze sítě odstranili studii Catovského a spol. [15], což je jedna ze dvou studií se 3 větvemi (převedené na dvě studie se 2 větvemi), která měla na celou síť relativně velký vliv. Celkově jsme neprokázali, že by bylo možné jednu určitou RCT považovat za hlavní zdroj heterogenity. Porovnáním výsledků týkajících se všech analyzovaných RCT, které jsou uvedeny v tabulkách 3 a 4, jsme zaznamenali, že předpokládaná průměrná PFS se pohybovala v těchto rozmezích: 16 ÷ 21 měsíců u chlorambucilu, 20 ÷ 24 měsíců u fludarabinu, 31 ÷ 42 měsíců u FC, 50 ÷ 72 měsíců u R-FC, 24 ÷ 32 měsíců u alemtuzumabu, 38 ÷ 52 měsíců u bendamustinu, 25 ÷ 33 měsíců u O-Clb, 70 ÷ 87 měsíců u G-Clb a 32 ÷ 36 měsíců u R-Clb. Nejnižší hodnoty byly zaznamenány v případě, že byla ze síťové analýzy vynechána studie Catkovského a spol. [15], a nejvyšší, když byla odstraněna studie Goedeho a spol. [24]. V obou případech se jednalo o studie se 3 větvemi. Avšak s výjimkou chlorambucilu se u všech léčebných metod tato předpokládaná průměrná PFS nacházela v mezích 95% CrI získaných ze sítě složené ze všech RCT. Hodnocení jednotlivých léčebných metod podle předpokládaného průměrného PFS bylo stejné bez ohledu na studii, která byla ze síťové analýzy vyloučena. Porovnáním analyzované sítě obsahující všechny RCT se sítí obsahující studie mladších pacientů v dobré kondici jsme v podskupinové analýze dospěli k vyšším mediánům předpokládaných průměrných PFS u příslušných léčebných metod, kdežto při porovnání celé sítě se sítí studií starších pacientů ve špatné kondici byly mediány v podskupinové analýze nižší. V obou podskupinách byly 95% CrI tohoto parametru širší než v celé analyzované síti, neboť v poskupinových sítích byl počet RCT nižší.

Model rizika celkového přežití a simulace Zjistili jsme, že model se zlomkovými polynomy prvního stupně a fixními efekty pro ln(h) s mocninným koeficientem p 2 byl nejvhodnější pro údaje o OS v analyzované síti složené ze všech RCT s hodnotami DIC 1 350, pro studie mladších pacientů v dobré kondici s DIC 926,4 a pro studie starších pacientů ve špatné kondici s DIC 421,6. Mediány parametrů modelu s 95% CrI odhadované pro jednotlivé léčebné metody jsou uvedeny v tabulce 5.

Na obrázku 6A jsou zobrazeny mediány a 95% CrI rizik odhadovaných s použitím modelů nejlépe vyhovujících jednotlivým léčebným metodám a předpokládaných až do 84 měsíců přežití u všech analyzovaných léčebných metod. Během celého tohoto období bylo nejnižší riziko zaznamenáno u G-Clb. Nejvyšší riziko jsme zjistili u FC během prvních 65 měsíců a u R-FC během následujícího období. Riziko je relativně nízké (nižší než 0,2) a stálé během prvních 52 měsíců přežití u všech analyzovaných léčebných metod. Avšak podle uplatňovaného modelu mělo riziko tendenci s čtvercem času stoupat. Rychlost tohoto nárůstu je nejvyšší v případě R-FC a nejnižší u G-Clb. Na obrázku 6B jsou uvedeny mediány a 95% CrI odhadů rizik u podskupiny mladších pacientů v dobré kondici. Během prvních 36–48 měsíců bylo nejnižší riziko týkající se OS zaznamenáno u R-FC a nejvyšší u FC. Riziko je nižší než 0,02 a v celém tomto období je stabilní. Poté začíná rychleji narůstat. Rychlost tohoto vzestupu je nejvyšší v případě R-FC a nejnižší v případě fludarabinu. Posléze je od 64. měsíce riziko nejnižší (0,013) v případě fludarabinu a nejvyšší (0,024) u R-FC. V podskupině starších nemocných ve špatné kondici je léčbou spojenou s nejnižším rizikem během celého extrapolovaného období G-Clb (obrázek 6C). Nejvyšší riziko jsme zaznamenali u fludarabinu v prvních 45 měsících a u chlorambucilu ve zbývající části extrapolovaného období.

Obrázek 6 Poměry rizik s 95% intervaly spolehlivosti celkového přežití odhadované prostřednictvím nejvhodnějších modelů rizik s fixními efekty v síťové metaanalýze: (A) celé skupiny studií, (B) podskupiny studií mladších pacientů v dobré kondici, (C) podskupiny studií starších pacientů ve špatné kondici.

Na obrázku 7A jsou znázorněny mediány a 95% CrI poměrů rizik u fludarabinu, FC a R-FC vůči chlorambucilu bez ohledu na věk a tělesnou kondici pacientů. Za povšimnutí stojí, že mediány poměrů rizik byly zpočátku přibližně 1,25 u fludarabinu, FC a R-Clb, ale časem klesaly. Oproti tomu medián poměru rizik u R-FC vůči chlorambucilu začíná na 0,83, ale ve 45. měsíci dosahuje 1,0 a v 80. měsíci 1,5. Medián poměru rizik G-Clb vůči chlorambucilu je zpočátku 0,39 a časem se snižuje, až dosáhne na konci extrapolovaného období 0,16. V podskupině studií s mladšími pacienty v dobré kondici byl poměr rizik vůči chlorambucilu nejvyšší u FC během prvních 64 měsíců přežití a poté byl nejvyšší u R-FC (obrázek 7B). R-FC je nejlepší léčebnou metodou s ohledem na poměr rizik vůči chlorambucilu až do 39. měsíce a poté je překonán fludarabinem. Bez ohledu na některé numerické rozdíly odpovídají tyto údaje poznatkům vycházejícím z analyzované sítě sestávající ze všech RCT. V podskupině studií starších pacientů ve špatné kondici byl nejnižší poměr rizik vůči chlorambucilu zaznamenán u G-Clb během celého extrapolovaného období s výjimkou posledních 8 měsíců, kdy byl G-Clb lepší než fludarabin (obrázek 7C). V průběhu prvních 46 měsíců je fludarabin nejméně účinnou léčebnou metodou s mediánem poměru rizik vůči chlorambucilu dosahujícím 1,0. U obou zkoumaných parametrů, tj. rizika a poměru rizik pro dobu blížící se sledovaným intervalům (kdy se počty sledovaných pacientů a počet zaznamenaných případů úmrtí postupně snižují), dosahují 95% CrI širokého rozmezí, což se projevuje zejména v případě podskupinových analýz. Z toho vyplývá, že sledované intervaly byly příliš krátké a počet RCT byl rovněž příliš omezený, takže z uplatňovaného modelu lze zobecnit informace odvozené z RCT pouze v rámci sledovaných intervalů.

Obrázek 7 Poměry rizik s 95% intervaly spolehlivosti celkového přežití u párových porovnání všech ostatních analyzovaných léčebných možností vůči chlorambucilu, odhadované prostřednictvím nejvhodnějších modelů rizik s fixními efekty v síťové metaanalýze: (A) celé skupiny studií, (B) podskupiny studií mladších pacientů v dobré kondici, (C) podskupiny studií starších pacientů ve špatné kondici.

Rozhodli jsme se proto, že nebudeme modelovat průběh OS v době přesahující sledované intervaly (obrázek 8A–C) a že nebudeme uvádět mediány předpokládaného průměrného OS. V posledním sloupci tabulky 5 jsou tudíž uvedeny mediány křivek celkového přežití a 2,5% a 97,5% percentily křivek OS. Medián OS vypočítaný na základě analyzované sítě sestávající ze všech RCT je 62 měsíců u chlorambucilu, fludarabinu a R-FC. Nejnižší hodnotu tohoto parametru (55 měsíců) jsme zaznamenali u FC a nejvyšší (98 měsíců) u G-Clb. V podskupině mladších pacientů v dobré kondici byly střední hodnoty OS vyšší o 4–8 měsíců než v celé analyzované síti. V případě chlorambucilu a R-FC je střední hodnota OS u mladších pacientů v dobré kondici 65 měsíců. Nejnižší medián OS jsme zaznamenali u FC (59 měsíců) a nejvyšší u fludarabinu (70 měsíců). Naproti tomu v podskupině starších pacientů ve špatné kondici byl fludarabin charakterizován nejnižším mediánem OS (44 měsíců) a R-Clb tím nejdelším (90 měsíců).

Obrázek 8 Celkové přežití a 95% intervaly spolehlivosti odhadované prostřednictvím nejvhodnějších modelů rizik s fixními efekty v síťové metaanalýze: (A) celé skupiny studií, (B) podskupiny studií mladších pacientů v dobré kondici, (C) podskupiny studií starších pacientů ve špatné kondici.

V tabulce 6 jsou uvedeny výsledky analýzy senzitivity týkající se OS, v níž jsme parametry modelu rizika získali opakováním výpočtu pro analyzované sítě modifikované podle metody „jeden vynech“ (leave-one-out). Porovnáním výsledků uvedených v tabulkách 5 a 6 jsme zjistili, že mediány b0 byly nejvyšší a mediány b1 byly nejnižší v modelech FC a R-FC, když jsme z analyzované sítě vynechali studii Catovského a spol. [15]. Vynechání jakékoli jiné RCT z analyzované sítě nezpůsobilo podobný pozorovatelný vliv na parametry modelu rizika. Po vynechání studie Catovského a spol. [15] z analyzované sítě se kromě toho změnilo znaménko mediánu parametru b1 u FC a R-FC. Tato změna znamená, že se riziko vypočtené pro tyto dvě léčebné možnosti na základě všech RCT s výjimkou studie Catovského a spol. [15] snižovalo s čtvercem času, což vedlo k odlišnému hodnocení potenciálu těchto léčebných metod ve smyslu delšího celkového přežití pacientů. Přesto však je léčba FC charakterizována nejnižším mediánem OS.

Diskuze

Shrnutí výsledků analýzy

Provedli jsme systematický průzkum literatury, z níž jsme vybrali RCT o metodách léčby dosud neléčených symptomatických pacientů s CLL. Vytvořili jsme dvě analyzované sítě vytvořené z 9 a 6 RCT, abychom porovnali účinek jednotlivých léčebných metod zastoupených v těchto sítích na PFS a OS, v uvedeném pořadí, jako by byly porovnávány v randomizované studii s mnoha větvemi. S použitím bayesiánské analytické metody jsme provedli síťovou metaanalýzu. Zlomkovými polynomy prvního stupně jsme modelovali logaritmické rizikové funkce konkurenčních léčebných metod. Tento postup umožnil vybrat model ze skupiny parametrických funkcí přežití, které na základě kritéria DIC nejvíce vyhovují experimentálním údajům, aniž bychom museli počítat s předpokladem konstantního poměru rizik. Rovněž jsme provedli podrobnou analýzu senzitivity, při níž jsme použili metodu „jeden vynech“ (leave-one-out) k identifikaci studií, které nejvýznamněji ovlivnily výsledky analýz. Protože je CLL velmi heterogenní nemocí s odlišnou prognózou u mladších pacientů v dobré kondici a u starších ve špatné kondici a protože některé léčebné možnosti jsou dostupné pouze vybraným skupinám nemocných s vysokými skóre tělesné zdatnosti, provedli jsme analýzu nejen sítě sestávající ze všech vyhovujících RCT, ale též dvou podskupin studií zahrnujících mladší pacienty v dobré kondici a starší pacienty ve špatné kondici. Dále jsme v případě PFS opakovali výpočty s nejlépe vyhovujícím modelem na analyzované síti obsahující stejnou skupinu RCT, jakou již dříve použili Cheng a spol. [12].

Ukázalo se, že na základě DIC je pro údaje týkající se PFS v celé analyzované síti nejvhodnější model s náhodnými efekty, v němž byl logaritmus rizika jakékoli léčebné metody v čase t roven b0 + b1t–0,5. V podskupině mladších pacientů v dobré kondici a v podskupině obsahující RCT dříve analyzované Chengem a spol. [12] (sestávající rovněž ze studií zahrnujících pouze mladší pacienty v dobré kondici) byl model ln(h) s náhodnými efekty nejvíce vyhovující experimentálním údajům o PFS dán výrazem b0 + b1t-2, zatímco v podskupině starších pacientů ve špatné kondici byl dán výrazem b0 + b1 ln(t), což je Weibullův model. Porovnáním těchto modelů vidíme, že po počátečním období rychlého nárůstu mediánu rizika ve všech třech modelech je riziko téměř konstantní u mladších pacientů v dobré kondici, zatímco u těch starších ve špatné kondici má tendenci časem vzrůstat. Tento rozdíl v charakteristikách změn rizika v průběhu doby potvrzuje, že se prognóza liší v závislosti na věku a kondici pacientů.

Mediány a 95% CrI předpokládaných průměrných PFS v podskupině mladších pacientů v dobré kondici byly podle zvoleného modelu: 19 měsíců (18, 21) u chlorambucilu, 26 měsíců (20, 33) u fludarabinu, 31 měsíců (21, 48) u alemtuzumabu, 43 měsíců (28, 61) u FC, 51 měsíců (11, 79) u bendamustinu a 75 měsíců (22, 123) u R-FC. Hodnocení jednotlivých léčebných možností používaných u mladších pacientů v dobré kondici ve smyslu předpokládaného průměrného PFS bylo stejné, když jsme vzali v úvahu celou analyzovanou síť. Mediány předpokládaných PFS však byly vlivem studií obsahujících údaje o starších pacientech ve špatné kondici podhodnoceny. U naposledy zmíněné podskupiny byly mediány a 95% CrI předpokládaných PFS: 16 měsíců (15, 18) u chlorambucilu, 17 měsíců (4, 239) u fludarabinu, 24 měsíců (5, 294) u O-Clb, 30 měsíců (7, 307) u R-Clb a 60 měsíců (8, 333) u G-Clb. Podle získaných výsledků vedla u starších pacientů ve špatné kondici v porovnání s mladšími pacienty v dobré kondici monoterapie chlorambucilem ke zkrácení mediánu předpokládaného PFS o 3 měsíce a monoterapie fludarabinem ke zkrácení o 9 měsíců.

Co se týče porovnání chlorambucilu a fludarabinu podávaného v monoterapii nebo v kombinaci s cyklofosfamidem a rituximabem, naše studie potvrzuje výsledky zjištěné dříve Chengem a spol. [12] s použitím Weibullova modelu s fixními efekty, přestože v naší studii byl model s náhodnými efekty s ln(h) proporcionálním k t–2 nejvhodnější v podskupině mladších pacientů v dobré kondici. Je zajímavé, že Weibullův model použitý Chengem a spol. [12] pro modelování změn logaritmu rizika v průběhu doby u mladších pacientů v dobré kondici byl podle naší analýzy nejvhodnější v podskupině starších pacientů ve špatné kondici.

Naše výsledky jsou srovnatelné s výsledky prezentovanými v review Hodnocení zdravotnických technologií (HTA – Health Technology Assessment) pojednávajícím o nepřímém porovnání léčebných metod (mixed treatment comparison) prostřednictvím údajů o PFS s použitím Coxova regresního modelu [18]. V tomto HTA je uvedeno, že R-FC v porovnání s chlorambucilem samotným signifikantně prodloužil PFS a byl spojen s průměrným poměrem rizik 0,24, přičemž v naší studii byl 0,23. Analýza kombinované léčby popsaná v review HTA nebyla bohužel publikována, takže s ní naše výsledky nemůžeme porovnávat.

Naše výsledky se liší od těch uvedených ve studii Chenga a spol. [12] v údajích o PFS u alemtuzumabu. V této studii bylo předpokládané průměrné PFS po alemtuzumabu 24 měsíců (15, 32) a bylo jen nepatrně vyšší než PFS po chlorambucilu, tj. 23 měsíců (15, 32). Kromě toho riziko progrese nemoci nebo úmrtí bylo u alemtuzumabu ze všech komparátorů nejvyšší. V naší metaanalýze bylo předpokládané průměrné PFS u alemtuzumabu vyšší v porovnání nejen s chlorambucilem, ale též s fludarabinem, a medián poměru rizik u alemtuzumabu vůči chlorambucilu se blížil 0,6. Jako první možná příčina těchto rozdílů se nabízí odlišné složení analyzované sítě v obou metaanalýzách. Tyto rozdíly však zůstaly, i když jsme výpočty zopakovali s použitím stejné sítě RCT, kterou použil Cheng a spol. [12]. Výsledky analýzy senzitivity, kterou jsme provedli metodou „jeden vynech“ (leave-one-out), potvrdili lepší účinnost alemtuzumabu vyjádřenou předpokládaným průměrným PFS v porovnání s chlorambucilem a fludarabinem bez ohledu na to, která studie byla ze sítě vynechána. Tento výsledek nasvědčuje tomu, že příslušné rozdíly pravděpodobně souvisejí s tím, že jsme použili model, jenž interpoluje křivky PFS příslušných RCT s vyšší přesností než Weibullův model, který použili Cheng a spol. [12]. Naše výsledky tedy prokazují, že alembuzumab si vedl ve smyslu předpokládaného průměrného PFS v porovnání s monoterapií chlorambucilem a fludarabinem dobře. Vzdor tomuto výsledku by však neměl být alemtuzumab považován za léčbu symptomatické CLL první linie u pacientů, u nichž nelze doporučit kombinovanou léčbu s fludarabinem, protože alemtuzumab není v mnoha zemích světa v současnosti schválený.

RCT provedená Knaufem a spol. [30] prokázala, že bendamustin v porovnání s chlorambucilem signifikantně prodloužil PFS. Medián PFS uváděný u bendamustinu byl 21,2 měsíce, kdežto u chlorambucilu 8,8 měsíce. Vezmeme-li v úvahu všechny přímé a nepřímé důkazy z analyzované sítě, mohli bychom na základě našich přibližných výsledků očekávat u obou léčebných metod v průměru ještě vyšší mediány PFS (37 a 15 měsíců, v uvedeném pořadí) a to, že bendamustin má ve smyslu předpokládaného průměrného PFS potenciál předčit i fludarabin. Výsledky analýzy senzitivity prokazují, že odstranění studie Knaufa a spol. [30] z analyzované sítě vede ke zvýšení předpokládaného průměrného PFS u chlorambucilu a dalších léčebných metod, což potvrzuje, že doby přežití ve větvi chlorambucilu ve studii Knaufa a spol. [30] byly kratší než v ostatních studiích. Z práce Knaufa a spol. [30] vyplývá, že medián kumulativní dávky chlorambucilu u průměrného pacienta (70 kg/175 cm/1,85 m2) byl 522 mg, což je v porovnání s dávkami používanými ve větvích chlorambucilu v ostatních RCT na horním konci rozmezí. Ovšem průměrná kumulativní dávka chlorambucilu ve studii Knaufa a spol. [30] byla rovna 85 % [32] dávky podávané ve studii Catovského a spol. [15]. Analýzou senzitivity jsme prokázali, že účinek chlorambucilu byl ve studii Knaufa a spol. [30] menší než v ostatních RCT. Tento rozdíl v účinku základní léčby (tj. chlorambucilu) mohl uměle zvýšit stupeň léčebného účinku bendamustinu. Ve světle tohoto případného nadhodnocení můžeme soudit, že mezi všemi léčebnými metodami zastoupenými v podskupině mladších pacientů v dobré kondici je v léčbě první linii nejlepší metodou R-FC. Je však zajímavé, že přímým (head-to-head) porovnáním R-FC s bendamustinem a rituximabem ve studii Eichhorstové a spol. [33] nebyly s ohledem na PFS prokázány žádné významné rozdíly. Tento poznatek nasvědčuje tomu, že bendamustin s rituximabem a R-FC mohou být v léčbě první linie mladších pacientů v dobré kondici stran PFS srovnatelně účinné.

Naše výsledky svědčí o tom, že bendamustin v porovnání s fludarabinem, FC a alemtuzumabem možná zvyšuje šance mladých pacientů v dobré kondici přežívat bez progrese nemoci. Je však třeba provést další RCT, jež by tento výsledek vzhledem k výše zmíněným rozdílům v dávce chlorambucilu potvrdily.

V podskupině starších pacientů ve špatné kondici byl s ohledem na předpokládané průměrné PFS zjištěné u pěti léčebných metod v této podskupině analyzované sítě nejúčinnější léčebnou metodou obinutuzumab s chlorambucilem. Monoterapie chlorambucilem a fludarabinem byly charakterizovány nejkratším předpokládaným průměrným PFS. Z ostatních dvou léčebných metod, které nebyly nikdy porovnávány přímo, byl rituximab s chlorambucilem spojen s mediánem předpokládaného průměrného PFS o 6 měsíců delším než ofatumumab s chlorambucilem, ale i tam byl dvakrát kratší než v případě obinutuzumabu s chlorambucilem.

V analýze senzitivity provedené metodou „jeden vynech“ (leaveone- out) byla předpokládaná průměrná přežití bez progrese trvale nižší, když byla ze sítě vynechána studie Catovského a spol. [15]. S největší pravděpodobností to souvisí s tím, že kumulativní dávky chlorambucilu použité v této studii byly nejvyšší, což vedlo k delšímu přežití ve větvi chlorambucilu než v ostatních RCT. V důsledku toho byly PFS u všech léčebných metod nadsazeny, když byla studie Catovského a spol. [15] v analyzované síti přítomna. K opačnému výsledku jsme dospěli, když jsme z analyzované sítě vyjmuli práci Goedeho a spol. [24], která zkoumala skupinu starších pacientů s přidruženými nemocemi.

Zjistili jsme, že na základě DIC byl pro údaje týkající se OS v celé analyzované síti i v obou podskupinách nejvhodnější model s fixními efekty, v němž byl logaritmus rizika u jakékoli léčebné metody v čase t roven b0 + b1t2. Koeficienty b1 byly v celé síti u všech léčebných možností kladné. Kladné byly rovněž v podskupině mladších pacientů v dobré kondici, což znamená, že riziko jednotlivých léčebných metod zprůměrované ze 4 RCT porovnávajících chlorambucil, fludarabin, FC a RFC mělo tendenci se během sledovaných období zvyšovat. Přes podstatné rozdíly zaznamenané u předpokládaného průměrného PFS analyzovaných léčebných metod byly křivky OS omezeného počtu čtyř léčebných metod blízko sebe. Výsledkem byla stejná hodnota mediánů OS 66 měsíců u chlorambucilu a R-FC, přičemž medián OS u fludarabinu byl o 4 měsíce delší a u FC o 7 měsíců kratší. V podskupině starších pacientů ve špatné kondici byly velmi podobné mediány OS zaznamenány u R-Clb (58 měsíců) a chlorambucilu (59 měsíců), zatímco nejkratší medián OS byl vypočten u fludarabinu (44 měsíců) a nejdelší u G-Clb (90 měsíců). Omezený počet RCT v analyzované síti, zejména v podskupině RCT se staršími pacienty ve špatné kondici, způsobil široké 95% CrI a relativně vysoké rozdíly ve výsledcích analýzy senzitivity. Tyto rozdíly byly nejvíce patrné, když jsme ze sítě vynechali studii Catovského a spol. [15], neboť tím se celá síť nejvýznamnějším způsobem zhoršila a zbavila přímých odhadů rozdílů u 10 z 15 dvojic léčebných možností. Zobecníme-li údaje z dostupných RCT, můžeme shrnout, že při léčbě symptomatických a dosud neléčených mladších pacientů v dobré kondici s CLL je patrně nejúčinnější fludarabin, který v mediánu celkového přežití předčí chlorambucil a R-FC o 4 měsíce a FC o 11 měsíců. U starších pacientů ve špatné kondici je v tomto ohledu nejúčinnější G-Clb, který předčí rituximab s chlorambucilem nebo chlorambucil samotný přibližně o 30 % a fludarabin o 50 %.

Nedostatky

Jeden z nejvýznamnějších nedostatků naší studie souvisí s omezenou koncepční a statistickou homogenitou RCT tvořících analyzovanou síť. Prokázali jsme, že dávkovací režimy příslušných léků byly v jednotlivých studiích odlišné. Dále jsme prokázali, že se ze statistického hlediska lišily charakteristiky zkoumaných skupin, což v některých případech souviselo s koncepční heterogenitou (např. věk zkoumaných skupin ve studiích Eichhorstové a spol. [14,28] či Knaufa a spol. [30]), v jiných to bylo záležitostí charakteristik sledovaných populací. Celkově tvořili 62–74 % pacientů v RCT zahrnutých do analyzované sítě muži, 58–71 % z nich bylo v časném stadiu nemoci (stadium podle Raie 0–II a podle Bineta A či B) s dobrým celkovým stavem tělesné výkonnosti, 92–94 % nemělo deleci 17p a 75–92 % nemělo deleci 11q, tyto charakteristiky však nebyly uvedeny ve všech RCT. Snažili jsme se zvýšit homogenitu RCT, které přicházely v úvahu, a zlepšit hodnotitelnost výsledků tím, že jsme provedli analýzu podskupin mladších pacientů v dobré kondici a starších pacientů ve špatné kondici.

Kvalita studií zařazených do analyzovaných sítí byla různá a podle Jadadových skóre kvality v průměru ne příliš vysoká. Žádná z nich nebyla dvojitě zaslepená, což mohlo vést k systémové chybě, která mohla ovlivnit výsledné ukazatele.

Vzhledem k omezenému počtu dostupných RCT nebyly v našich analyzovaných sítích zastoupeny všechny léčebné metody, které by přicházely v úvahu. Nenalezli jsme žádnou studii, v níž byl uveden počet pacientů v riziku pod křivkami přežití a v níž by byl porovnáván účinek léčby založené na kladribinu nebo pentostatinu s nějakým komparátorem, takže účinek těchto léčebných metod jsme analyzovat nemohli. Prohledali jsme databáze PubMed a Cochrane Library, abychom našli randomizované kontrolované studie porovnávající různé metody léčby symptomatické CLL, je však možné, že nám některé články s relevantními výsledky unikly. Na druhou stranu nalezené studie mohou být předmětem systémové chyby z publikace.

Dalším nedostatkem, který bychom měli vzít při interpretaci výsledků studie v úvahu, je skutečnost, že jsme vyzkoušeli omezené množství možných modelů rizika s cílem vybrat ten, který nejvíce odpovídá údajům, a že kritérium DIC bylo zvoleno arbitrárně. Není však zaručeno, že neexistují přesnější modely. Z technického hlediska byly v našich analyzovaných sítích dvě RCT se třemi větvemi, přičemž model s náhodnými efekty nebyl uzpůsoben korelacím vyvozeným ze studií s více větvemi. Každou z těchto studií jsme však rozdělili do dvou studií se dvěma větvemi a mezi tyto studie jsme rovnoměrně rozložili počet pacientů základní léčby, abychom omezili potenciální vliv možné korelace ve studii se třemi větvemi [25].

Přes určitou koncepční a statistickou heterogenitu výchozích RCT nasvědčují modely nejlépe vyhovující experimentálním údajům na obou hodnocených výsledných ukazatelích (tj. PFS a OS) tomu, že heterogenita výsledků RCT byla malá, obzvláště v obou sledovaných podskupinách. Provedli jsme též podrobnou analýzu senzitivity vycházející z celé analyzované sítě, abychom posoudili, do jaké míry jsou získané výsledky senzitivní ke změnám složení analyzovaných sítí. Výsledky analýzy senzitivity vcelku odpovídaly výsledkům hlavní síťové metaanalýzy. Přesto bychom při interpretaci výsledných ukazatelů naší práce měli vzít v úvahu, že síla síťové metaanalýzy k získání určité jistoty o všech porovnáních léčby vychází z nepřímých důkazů a že síťová metaanalýza umožňuje odhadnout poměrné účinky, které nemusely být v randomizovaných klinických studiích mezi dvojicemi léků zkoumány [34]. Na jednu stranu čím je úplnější síť ve smyslu dostupných léčebných možností, tím obecnější závěry lze vyvodit, a na druhou stranu čím lépe je síť propojená, tím spolehlivější odhady poskytuje. V naší studii byl v sítích zastupujících oba hodnocené parametry přítomen pouze omezený počet léčebných metod a vzhledem k omezenému počtu dostupných RCT byl omezený též počet spojení. Tento faktor je obzvláště nápadný v případě sítí sestávajících z RCT starších pacientů ve špatné kondi ci.

Závěry

Výsledky naší studie svědčí o tom, že R-FC měl větší potenciál zabránit progresi CLL u mladších pacientů v dobré kondici vyjádřený mediánem předpokládaného průměrného PFS nejen v porovnání se čtyřmi léčebnými metodami, jež byly předmětem předchozí metaanalýzy, ale také s bendamustinem. Největší účinnost R-FC ve smyslu předpokládaného průměrného PFS se však v této skupině pacientů neprojevuje v porovnání s chlorambucilem delším mediánem OS, které je navíc o několik měsíců kratší než při monoterapii fludarabinem.

U starších pacientů ve špatné kondici se vyznačuje obinutuzumab s chlorambucilem delším mediánem předpokládaného PFS než chlorambucil, fludarabin a chlorambucil s ofatumumabem nebo rituximabem. Největší potenciál G-Clb zabránit progresi CLL je v této skupině pacientů provázen největším potenciálem prodloužit celkové přežití pacientů.

Střet zájmů

Autoři prohlašují, že nemají žádný potenciální střet zájmů.

Poděkování

Práce byla podpořena projektem v rámci Operačního programu inovativní ekonomiky (smlouva č. POIG.02.03.00-00-003/09-00).
Organizace ytící finance žádným způsobem nezasahovala do provedení studie ani do rozhodnutí rukopis publikovat.

Kvíz k síťové metaanalýze přežití bez progrese a celkového přežití první linie léčby CLL

Vyzkoušejte si, zda jste si článek přečetli pozorně a znáte odpovědi na dvě následující otázky: 

Literatura

  1. Sant M, Allemani C, Tereanu C, HAEMACARE Working Group, et al. Incidence of hematologic malignancies in Europe by morphologic subtype: results of the HAEMACARE project. Blood 2010;116:3724–34.
  2. National Cancer Institute, Surveillance Epidemiology and End Results. SEER Stat Fact Sheets: Chronic Lymphocytic Leukemia. <http://seer.cancer...s/html/ leuks.html> [accessed 15.02.2014].
  3. Dighiero G, Maloum K, Desablens B, et al. Chlorambucil in indolent chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 1998;338:1506–14.
  4. Shustik C, Mick R, Silver R, et al. Treatment of early chronic lymphocytic leukemia: intermittent chlorambucil versus observation. Hematol Oncol 1988;6:7–12.
  5. Montserrat E, Fontanillas M, Estape J, for the Spanish PETHEMA Group. Chronic lymphocytic leukemia treatment: an interim report of PETHEMA trials. Leuk Lymphoma 1991;5:89–92.
  6. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancern Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood 2008;111:5446–56.
  7. Stram M, Tabarkiewicz J, Hus I, Rolinski J. New approaches in treatment of Bcell chronic lymphocytic leukemia. Cancer Ther 2009;7:163–73.
  8. CLL Trialists’ Collaborative Group. Chemotherapeutic options in chronic lymphocytic leukemia: a meta-analysis of the randomized trials. J Natl Cancer Inst 1999;91:861–8.
  9. Zhu Q, Tan DC, Samuel M, Chan ES, Linn YC. Fludarabine in comparison to alkylator- based regimen as induction therapy for chronic lymphocytic leukemia: a systematic review and meta-analysis. Leuk Lymphoma 2004;45:2239–45.
  10. Steurer M, Pall G, Richards S, et al. Single-agent purine analogues for the treatment of chronic lymphocytic leukaemia: a systematic review and metaanalysis. Cancer Treat Rev 2006;32:377–89.
  11. CLL Trialists’ Collaborative Group (CLLTCG). Systematic review of purine analog treatment for chronic lymphocytic leukemia: lessons for future trials. Haematologica 2012;97:428–36.
  12. Cheng MM, Goulart B, Veenstra DL, et al. A network meta-analysis of therapies for previously untreated chronic lymphocytic leukemia. Cancer Treat Rev 2012;38:1004–11.
  13. Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000;343:1750–7.
  14. Eichhorst BF, Busch R, Hopfinger G, et al. Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006;107:885–91.
  15. Catovsky D, Richards S, Matutes E, et al. Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia (the LRF CLL4 Trial): a randomized controlled trial. Lancet 2007;370:230–9.
  16. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomize, open-label, phase 3 trial. Lancet 2010;376:1164–74.
  17. Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T, et al. Alemtuzumab compared with chlorambucil as first-line therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2007;25:5616–23.
  18. Main C, Pitt M, Moxham T, Stein K. The clinical and cost-effectiveness of rituximab for the 1st line treatment of chronic lymphocytic leukaemia: an evidence review of the submission from Roche. Health Technol Assess 2010;14(Suppl. 2):27–32.
  19. Jansen JP. Network meta-analysis of survival data with fractional polynomials. BMC Med Res Methodol 2011;11:61.
  20. Robak T, Blonski JZ, Kasznicki M, et al. Cladribine with prednisone versus chlorambucil with prednisone as trial first-line therapy in chronic lymphocytic leukemia: report of a prospective, randomized, multicenter trial. Blood 2000;96:2723–9.
  21. Robak T, Blonski JZ, Gora-Tybor J, et al. Cladribine alone and in combination with cyclophosphamide or cyclophosphamide plus mitoxantrone in the treatment of progressive chronic lymphocytic leukemia: report of a prospective, multicenter, randomized trial of the Polish Adult Leukemia Group (PALG CLL2). Blood 2006;108:473–9.
  22. Robak T, Jamroziak K, Gora-Tybor J, et al. Comparison of cladribine plus cyclophosphamide with fludarabine plus cyclophosphamide as first-line therapy for chronic lymphocytic leukemia: A Phase III Randomized Study by the Polish Adult Leukemia Group (PALG-CLL3 Study). J Clin Oncol 2010;28:1863–9.
  23. Jadad AR, Moore RA, Carroll D, et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials 1996;17:1–12.
  24. Goede V, Fischer K, Busch R, et al. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med 2014;370:1101–10.
  25. Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration. Available from; 2011 [accessed 15.02.2014].
  26. Lunn D, Spiegelhalter D, Thomas A, Best N. The BUGS project: evolution, critique and future directions (with discussion). Stat Med 2009;28:3049–82.
  27. Spiegelhalter DJ, Best NG, Carlin BP, van der Linde A. Bayesian measures of model complexity and fit. J R Stat Soc, Ser B 2002;64:583–639.
  28. Eichhorst BF, Busch R, Stilgenbauer S, et al. First-line therapy with fludarabine compared with chlorambucil does not result in a major benefit for elderly patients with advanced chronic lymphocytic leukemia. Blood 2009;114:3382–91.
  29. Knauf WU, Lissitchkov T, Aldaoud A, et al. Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2009;27:4378–84.
  30. Knauf WU, Lissitchkov T, Aldaoud A, et al. Bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukaemia: updated results of a randomized phase III trial. Br J Haematol 2012;159:67–77.
  31. Hillmen P, Robak T, Janssens A, et al. Ofatumumab + chlorambucil versus chlorambucil alone in patients with untreated chronic lymphocytic leukemia (CLL) Results of the Phase III Study COMPLEMENT 1 (OMB110911). Blood 2013;122. Abstract 528.
  32. National Institute for Health and Care Excellence. Bendamustine for the treatment of chronic lymphocytic leukaemia. Technology appraisals, TA216 – Issued: February 2011. http://guidance.nice.org.uk/ta216 [accessed 15.02.2014].
  33. Eichhorst B, Fink AM, Busch R, et al. Chemoimmunotherapy with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab versus bendamustine and rituximab in previously untreated and physically fit patients with advanced chronic lymphocytic leukemia: results of a planned interim analysis of the CLL10 Trial, an International, Randomized Study of the GCLLSG. Blood 2013;122. Abstract 526.
  34. Caldwell DM, Ades AE, Higgins JP. Simultaneous comparison of multiple treatments: combining direct and indirect evidence. BMJ 2005;331:897–900.

Zdroj: LADYZYNSKI, Piotr, Maria MOLIK a Piotr FOLTYNSKI. A network meta-analysis of progression free survival and overall survival in first-line treatment of chronic lymphocytic leukemia. Cancer Treatment Reviews. 2015, 41: 77-93.

Článek si můžete stáhnout ve formátu pdf na stránkách nakladatelství Elsevier. Počet stažení je omezen.

Abstrakt

Související články

Přednáška rozvíjí teoretický základ, který dávají pokroky v poznání a léčbě chronické lymfocytární leukémie a na praktických příkladech ukazuje, jak postupovat v úvodní léčbě této choroby u jednotlivých typů pacientů.  

V rámci společného sympózia Kooperativní lymfomové skupiny a České skupiny pro CLL, konané v rámci Olomouckých hematologických dnů 2014, představil Doc. Smolej anti CD20 protilátky v léčbě CLL s důrazem na léčbu pacientů vysokého věku.  

Počet nemocných dosahujících negativity minimální reziduální nemoci stoupá s využíváním nových chemo- imunoterapeutických režimů. Co je minimální reziduální nemoc, jaký je význam jejího stanovení, metody detekce MRD a jaká je souvislost odpovědi na léčbu s PFS a OS.