Jak já léčím v první linii pacienta s CLL. How I treat first-line CLL

Přednáška je zaměřena na současný koncept léčby CLL, jak u pacientů bez komordibit, tak u pacientů s komorbiditami.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

S největší možnou pozorností, pečlivým vyšetřováním, a správnou volbou léčebného postupu. A takto mohu skončit. Děkuji. V případě, že byste chtěli slyšet něco více, tak jsem si připravil několik slidů, v kterých se zaměřím dnes trochu více na protilátky a v zítřejší přednášce, která se vztahuje k transplantacím, i na nějaké nové látky a jejich současnou roli. Nyní musím také ukázat tento slide. A pokud ne dnes, budete to umět nazpaměť zítra. Chtěl bych jednoduše a v rychlosti zdůraznit typické znaky CLL a její biologie, kterým začínáme rozumět, a také je začínáme používat pro terapii. Jedním z nich, jak víte je, že na rozdíl od ostatních hematologických malignit, když pomyslíme třeba na CML nebo jiné, je nápadné, že CLL je dosti heterogenní ve svých genetických delecích nebo lézích - až na jednu, a tou je delece 13q, která je poměrně častá a má dobrou prognózu. Je třeba si také říci, že doposud jsme mnoho z těchto informací nevyužili, tedy ve smyslu nalezení nových léčebných možností, například tak, že bychom nějakou z těch lézí dokázali terapeuticky zacílit, tak jak tomu je u jiných onemocnění. Pravděpodobně díky fenoménu odvození CLL od časných prekurzorů B buněk. A některá data poukazují na odvození od kmenových buněk, a co je důležitější, že jedním z driverů v tomto vývoji je receptor B buňky a antigen. Pravděpodobně je vám dobře znám jev mutovaných a nemutovaných imunoglobulinů, ale také že zde je významná restrikce stereotypů B buněčných receptorů vázajících specifické antigeny. Tím směřuji k tomu, že tento dialog s antigeny nebo s mikroprostředím je nejdůležitější pro přežití CLL, jako by receptor B buněk se choval jako onkogen. B buňka je extrémně závislá na stimulaci receptoru, proto se vyvíjí léky, které zasahují do této interakce a jsou velmi funkční. Takže pokud pohlédneme na CLL, je zde ta již zmiňovaná výrazná heterogenita, několik signálních cest, které mohou mít svou důležitost, ale asi nejvýznačnějším rysem CLL je ta závislost na hostiteli. CLL by nepřežila bez svého mikroprostředí, a všechny léky, které se složkami mikroprostředí umí interagovat, jako některé nové preparáty, mohou být velmi účinné. Tak jak bylo prokázáno v poslední době, všechny léky, které nějak interferují v tom dialogu, na úrovni T buněk, makrofágů, jsou obzvláště účinné. V léčbě CLL jsou takovými léky protilátky, jak tady již v jiných prezentacích bylo řečeno. A to je i klíčovým rysem mé prezentace, poukázat na ty interakce. Nejvíce účinná je interakce T buněk a makrofágů. S touto úvodní poznámkou bych rád postoupil ke klinické části. Protrpěli jste již během dopoledne hodně teoretických informací k těmto protilátkám. Nyní si myslím, už chcete přestoupit trochu do praxe. Tady je historické srovnání, krásně překreslené. Meetingy jako tento vždy mají v zádech významné grafické oddělení. Nikdy jsem neviděl klasifikaci tak pěkně překreslenou, jako vidíte tady. Vlevo, to je historický materiál, který byl původně kreslený rukou, teď ho tady máme ve velmi pěkné digitalizované verzi. Zde jasně vidíte, že v té době, před nějakými 30, nebo 40 lety, jsme měli skupinu s velmi špatnou prognózou, u které se pouhým pohmatovým vyšetřením a krevním obrazem dalo určit, že se jedná o pacienty s velmi špatnou prognózou. 30 let později, německá studijní skupina, zde analyzovala stejnou skupinu pacientů, ale v éře kombinované terapie – jako FC a FCR, a rychle si uvědomíme, že prognóza se zlepšila, podívejte se například 19,6 měsíce, kde v té původní práci již všichni pacienti zemřeli. Nyní po dalších pěti letech, více než 70 % pacientů je stále naživu. To je jasný indikátor zlepšení léčby. A máme tady i dobrou kontrolní skupinu. Pokud se podíváte na stadium A, pacienti, kteří v dnešní době nejsou léčeni, a kteří nebyli léčeni ani tenkrát – křivka přežití vypadá dosti podobně. To nám alespoň dokazuje, že jsme nepodváděli, že kontrolní skupiny se chovají stejně, zatímco léčené skupiny B a C se v křivkách přežití výrazně zlepšily. Čili učinili jsme pokrok. Což nám stále nedovoluje léčit všechny pacienty velmi dobře, jak vidíte zde. Toto je článek publikovaný v poslední době naší skupinou, kde jsme se pokusili vytvořit multifaktoriální skóre, integrující všechny klinické, biologické a genetické proměnné, které jsou doposud známy. Rád bych řekl, že je to snad nejvíce relevantní skóre. A vidíte, že tady máme jednu skupinu pacientů, u kterých je riziko velmi velmi nízké, a jejichž přežití je velmi dlouhodobé. My tady máme jen 5 let follow-up, kdy 95 % pacientů je stále naživu, aniž bychom s nimi cokoliv dělali, na což je také důležité pamatovat, že stadium A pacientů s CLL, ať máme cokoliv, nevyžaduje hodně dlouhou dobu žádnou léčbu, pokud ne na celý jejich život. Když půjdeme k extrémnímu protějšku, jakmile skóre dosáhne 6 bodů, což je často definováno delecí p53, 17p, nebo mutace p53 a další, prognóza se stává špatnou. Když k tomu přidáme nové genetické a biologické proměnné, tak překonáme tu zjevnou slabost klinického stagingového systému v rozlišení různých biologických skupin, a u těchto skupin zde nové preparáty, včetně obinutuzumabu, je třeba testovat. Další bod, který je třeba vzít v potaz, je komorbidita pacientů, věc, kterou systematicky sledujeme poslední desítku let v našich studiích, ale nikdy jsme nebyli schopni tuto záležitost tak pěkně ilustrovat, jako John Grim ve své práci. A já jsem se Johna nikdy nezeptal, jestli ten obrázek maloval sám? Ale já ten obrázek vždycky používám. Krásně ilustruje, jak na začátku máme lékaře, který se trochu obává, ale na konci máme pacienta fyzicky v dobrém stavu, bez jakýchkoli komorbidit – nazýváme léčebný algoritmus „go go“, toto bylo ve skutečnosti odvozeno z geriatrické onkologie, to jsme nevymysleli my. „Slow go“ - tito lidé by neměli dostat léčbu CLL. Užíváme tuto klasifikaci čistě z pragmatického důvodu – nějak se vypořádat s tím, že zkrátka někteří pacienti nebudou tolerovat intenzivnější chemoimunoterapii. S těmito úvodními poznámkami přistupme k mému osobnímu pohledu na to, jak léčit v dnešní době pacienty s CLL, kteří jsou fyzicky v dobré kondici. Skoro bych řekl, že není nutné ukazovat vám znovu tento obrázek, kromě toho, že bych na něm ukázal data z prodloužené analýzy. Vidíte, že na rozdíl od původní publikace, překrývání křivek nám mizí a benefit na celkovém přežívání se stává robustnějším, zhruba 7 % rozdíl přibližně v 5 až 6 letech. Takže smysluplný, klinicky relevantní rozdíl v celkovém přežívání, pokud přidáte protilátku. To už jste určitě mnohokrát viděli. A ještě jedna věc, na kterou bychom v tom to bodě neměli zapomínat – že zavedení protilátky anti CD20 bylo první událostí, která změnila celkové přežívání. A tento bod je velmi zajímavý. Protože jsme to nečekali. Je to velmi překvapivé zjištění, že když se vezme relativně neúčinná protilátka – rituximab není moc účinná protilátka v léčbě CLL, jakožto samostatná molekula, a nyní překonává jeden ze zákonů klinického výzkumu u CLL – že nezměníme celkové přežívání prvoliniovou léčbou. Takže to je určité poselství pro nás. Když se podíváme na podskupiny z této studie, toto je důležité si zapamatovat v éře nových molekul. Malé molekuly inhibitorů jsou stále relativně drahé, ale fungují skvěle, ale v kontrastu s těmito novými inhibitory, tady je skupina CLL pacientů, kteří si vedou překvapivě dobře na chemoimunoterapii, zvláště FCR. Pokud vezmeme skupinu IgVH mutovaných pacientů – tato data ještě nebyla publikována, vlastně dopisujeme poslední verzi článku. V zásadě lze říci, že IgVH mutovaní CLL pacienti léčení FCR, a pokud měli navíc k tomuto delecí 13q, nebo deleci 11q, mají velmi dobrou prognózu. Toto jsou data k přežívání a ta je velmi obtížné zlepšit v současné době. Nemutovaní pacienti se chovají odlišně a zcela jasně zde vidím, že pro pacienty s delecí 17p je třeba užít jiného postupu. K tomu se vrátím ještě v závěru své prezentace. V některých zemích, zvláště po té, co se bendamustin transferoval do USA, se stal bendamustin populární. V Německu se již užíval dlouhou dobu, proto jsme byli v dobré pozici proto provést tuto studii, protože jsme ten lék znali – bendamustin + rituximab versus FCR – abychom otestovali, zda mírnější chemoterapie bude mít stejný efekt. A opět, tato studie byla prováděna na pacientech ve fyzicky dobrém stavu. Data z finální analýzy zde byla prezentována minulý rok. Tady máme takový up-date k těm datům, jak můžete vidět zde, opět na mladých pacientech, fyzicky fit, medián věku okolo 60 let, část pacientů nad 65 – je to pouze do 35 v obou ramenech, tady se nám ukázala určitá nevyrovnanost, jelikož jsme v té době nestratifikovali podle mutace. Většina ostatních faktorů je velmi vyvážena. Pokud se podíváte na mutační status, tak B-R rameno bylo lehce znevýhodněno, vzhledem k vyššímu podílu IgVH nemutovaných pacientů. Ostatek byl dobře vyvážen mezi oběma rameny. K našemu překvapení v tomto ohledu, data z lymfomů ukazují že B-R je stejně účinný jako RCHOP. Na to je potřeba pamatovat, jelikož je to v kontrastu oproti tomu, co jsme u lymfomů vídali. Takže nějak se nám jeví CLL jako jiné onemocnění, nebo přinejmenším investigátoři CLL jsou v tomto ohledu nějak jiní, já nevím... Na rozdíl od toho, co jsme byli zvyklí vídat u lymfomů, u lymfomu z malých buněk B-R rameno je inferiorní. Dosahuje se méně kompletních remisí, nicméně overal response rate (podíl celkových odpovědí) je stejný. Pokud se podíváme na minimální reziduální chorobu na základě ITT analýzy, poopravili jsme to, na základě diskuzí, které jsme vedli, jelikož se snažíme být opravdu konzistentní v našich analýzách. Některá čísla jsou tu trochu jiná, protože vycházíme z dat dostupných analýze. A proto nejlepší způsob porovnání je zde procentuální. Ať děláte, co děláte, jakoukoli kategorii si vyberete, FCR je superiorní varianta ve smyslu dosažení remisí s negativní minimální residuální chorobou; ve všech parametrech – v krvi, v kostní dřeni. Je to smysluplná analýza, když se podíváte 18 měsíců po léčbě do periferní krve, 18% je stále MRD (minimální reziduální choroba) negativních, versus 8 % tady. A to je opět jeden z ukazatelů, že FCR je účinnější než BR. PFS, což byl primary endpoint (prvotní cíl) studie, je jasně odlišné mezi těmito dvěma rameny, ačkoli tato studie byla postavena na non-inferioritu, tak i s tímto přístupem je zde vysoce statisticky signifikantní rozdíl dokazující superioritu FCR vůči BR, 55 měsíců versus 41 měsíců. V celkovém přežívání žádný rozdíl. Takže možná na té základní kostře, kterou je chemoterapie, tak nezáleží. Nevíme, ale může tomu tak být, protože modifikace v chemoterapii byly prováděny, ale jak už jsem řekl, pouze zavedení protilátky antiCD20 do léčebného schématu přineslo nějaký rozdíl v celkovém přežívání. Uvidíme, bude následovat delší follow-up, ale doposud není žádného rozdílu. Nežádoucí účinky – cena, kterou platíme za vyšší účinnost – FCR způsobuje více neutropenií a o trochu více trombocytopenií. Nejedná se o nic klinicky nezvládnutelného, ale co je relevantnější, také více infekcí. Pokud se podíváme na mortalitu spojenou s léčbou, nic čeho bychom se měli obávat, vidíme lehce trend ke zvýšení v FCR rameni. Infekce jsou velmi relevantní oblast. S tím, jak léčíme starší a starší pacienty, a tím směřuji k dalšímu bodu - k léčbě pacientů, kteří jsou v horší kondici. Starší pacienti mohou hůře tolerovat toxickou léčbu. Zde je vidět, že všechny infekce byly ve zvýšené míře u těchto pacientů. A to platí jak v průběhu léčby, tak 5 měsíců po jejím skončení, je tomu tak i u pacientů mladších 65 let, i u pacientů nad 65 let, ale relevantnější rozdíl vidím u pacientů nad 65 let. Pod těch 65 let to není tak relevantní, není to dokonce ani signifikantní. Což nám opět poukazuje na fakt, že možná nad 65 let je BR dobrou léčebnou možností. Teď tedy pokročíme k otázkám, ke kterým máte hlasovací zařízení. Přesvědčíme se, jak jste mě sledovali. Když jsem včera tyto otázky připravoval, musel jsem se nad nimi zamyslet dvakrát. Ale mohu vám prozradit, že jsem zaměřil některé otázky na body ze své prezentace, takže pokud jste mě sledovali, musíte odpovědět se 100 % úspěšností. Takže nyní jste na řadě. Takže 15 % posluchačů spí, ale v tuto pokročilou část dne jsem pyšný i na to. Takže můžeme pokračovat. Za jiných okolností bych zde udělal stopku, ale my budeme pokračovat s těmi 85 %, co jsou vzhůru. Léčba CLL pacientů ve špatné celkové kondici. Čímž otevíráme téma dne. Ale já si myslím, že důležitější než ukazovat si výsledky léku a studie, je hovořit o konceptu. Možná i v širším pojetí – jak přistupujeme ke klinickému výzkumu u starších pacientů s onkologickým onemocněním. A myslím si, že CLL je pro toto dobrým příkladem. Je to onemocnění starších lidí, a dokázali jsme něco, na co můžou být pyšní nejenom lékaři, ale také firma, protože trvalo dosti dlouhou dobu, aby se přesvědčili, že toto může být dobrá strategie, a chtělo to také hodně odvahy – jednoduše proto, že jsme začleňovali pacienty, kteří v zásadě do klinického výzkumu nepatří. Vybírali jsme do studie ty, které byste normálně vyřazovali – když to trošku přeženu. V tom tkví, myslím, ta krása této studie. Ano, vzali jsme ty, kteří mají prognostické skóre nad 6, clearance kreatininu pod 70, nebo někdy ještě více. Pak si můžeme srovnat tato 3 ramena, ukážu vám data u různých stadií, vysvětlím některé nesrovnalosti, protože byly dělány v odlišných časových meznících, jak už jsem řekl na začátku, takže Ia, Ib a stadium II mají někdy odlišné počty pacientů, takže pokud toto uvidíte, neobávejte se, je to jenom proto, že jsme analýzy museli dělat v různých časových meznících, ale podstata je nepomýlená. Nejprve ze všeho – odpověď na léčbu v této studii a zde vidíte jasný rozdíl vůči chlorambucilu, který je méně efektivní ve smyslu dosažených odpovědí, ale zásadní rozdíl je mezi oběma protilátkami, rituximabem a obinutuzumebem, že protilátka obinutuzumab je úspěšnější v dosažení kompletních remisí než rituximab. Celkové přežívání, srovnání G versus C, v první analýze, a tady vidíte, že GA101 přináší statisticky signifikantně delší přežívání. Je příliš brzo na závěrečné analýzy. Medián observačního času se zatím pohybuje mezi 2 – 3 roky, a tak je překvapivé vidět toto. Protože u každého pacienta mohl být proveden crossover, mohl dostat nějaký nový lék, mohl být léčen následně bendamustinem, toto vše bylo možné a tady je vidět, že ta úvodní léčba – u starší populace, kde byste řekli, že na ní vůbec nezáleží, protože oni mohou zemřít na kardiální onemocnění, ledvinné onemocnění, nebo na cokoli jiného, ale vidíte, rozdíl v celkovém přežívání po léčbě CLL je z mého pohledu neočekávaný. Nečekal bych, že nám toto vyjde najevo tak brzy. Ve skutečnosti stejný trend je vidět zde s rituximabem. Křivky se nerozevírají tak brzy, ale následná analýza, která je nyní v tisku týmem dr. Valentina Goede, ukazuje také rozdíl, což je myslím pozoruhodné pro obě protilátky. Pro GA101 je to naprosto jasné. Stadium II analýza, a já to ukazuji v tomto bodě, protože byla dělána později, porovnává dvě protilátky. To je to, co vás pravděpodobně zajímá nejvíce. A opět, jak již bylo řečeno ráno, vyžaduje to od firmy velký kus odvahy srovnávat dvě látky, které obě sami vlastní. Takže ode mě v tuto chvíli gratulace Roche, že jste toto udělali, protože jste to mohli prohrát, na základě tohoto srovnání a pak by GA101 nemělo tento dnešní meeting, zjednodušeně řečeno. Nyní se podívejme na tento rok. Věk 74, věk nad 75 je 42 a 46 pacientů, prognostické skóre nad 6 - 75 % pacientů, 78 % pacientů. Clearance kreatininu pod 70 – 64 % a 67 % pacientů… To značí, že někteří pacienti představovali opravdu populaci s řadou přidružených onemocnění a v úvodních fázích studie jsme měli pocit, že jsme se úplně zbláznili, postavit tu studii takto, protože jsme nabírali opravdu složité pacienty. Ale dostali řádnou péči, všichni přežili, nikdo z nich neměl letální událost například pro úvodní cytokinový release syndrom. Ale vidíte, že ta skupina studijních pacientů je vskutku neobvyklá. Výsledky tohoto srovnání nyní, opět v MRD negativitě GA101 jasně superiorní vůči rameni R-chlorambucil, v kostní dřeni i periferní krvi. Překvapivé zjištění, že kombinace protilátky s chlorambucilem je schopna navodit MRD negativní remisi, protože u rituximabu s chlorambucilem jsme toto neviděli. Tady ve srovnání přežívání do progrese (progression free survival), zde máme významný a jasně patrný rozdíl – 15,4 měsíce versus 29,2 měsíce – čili skoro zdvojnásobení času přežívání do progrese přidáním nové protilátky. A konečně celkové přežívání – zatím nevidíme žádný rozdíl, ale nevíme. Je zde určitý trend, ale zatím ve svých vyjádřeních zůstáváme konzervativní. Dosud zde není patrný jasný rozdíl. Ačkoli křivky se rozdělují a studie jako tato obvykle potřebují delší follow-up na to, aby se prokázal rozdíl v celkovém přežívání pro tyto dvě molekuly. Dalším bodem v této studii je toxicita. Zde můžete snadno pozorovat, je to vyznačené červeně, že hlavním problémem a hlavním nežádoucím účinkem, který je rozdílný mezi oběma molekulami, je toxicita spojená s podáváním infuze, což je toxicita spojená s účinností preparátu a dle mého názoru je snadno řešitelná, pokud bude GA101 používáno rozumně v budoucí praxi. Nicméně, v této studii, jelikož jsme neměli pacienty předléčené jiným lékem a měli jsme standardní premedikaci samozřejmě, což je důležité, tyto události spojené s aplikací infuze byly tím nejzásadnějším rozdílem, mezi oběma rameny, ze všech nežádoucích událostí. Kromě tohoto je zde vyšší trend ke vzniku neutropenie, ale co je zajímavé a důležité, nebylo zaznamenáno více infekcí. Trombocytopenie zřejmě také na vrub ADCC také více vyjádřena. Ale jsou obvykle krátkodobé, stejně jako neutropenie. Netrvají dlouho. Otázky pro hlasovací zařízení. Jaký je medián dosahovaného PFS pro G-Clb a R-Clb v nejposlednějším up-date dat studie CLL11? Za prvé: 29,2 měsíce versus 15,4 měsíce. Za druhé: 26,7 měsíce versus 15,2 měsíce. Za třetí: 12,6 měsíce versus 29,3 měsíce. To je jednoduché, já si myslím. Dobrá, dalších 5 % posluchačů usnulo, budu se muset jít podívat více dozadu. Ale většina z vás si správnou odpověď zapamatovala. Je to téměř zdvojnásobení PFS dle nejposlednější analýzy. Nové preparáty nyní. Ne, ještě tu je jeden slide, omlouvám se. Náš výklad o protilátkách by nebyl kompletní, kdybychom opomenuli třetí srovnání – ofatumumab plus chlorambucil versus chlorambucil. Tato data jsou myslím nyní v tisku. Včera jsem to hledal a na pubmedu ještě nenašel. Takže data ukazuji z abstraktu. Autoři jsou zde, proto komentujte, pokud bude potřeba. A co tu vidíme. Opět použití protilátky ofatumumabu jasně zlepšuje PFS a také celkový počet odpovědí (overal response rate). Také navozuje větší počet kompletních remisí a větší počet MRD negativních remisí. Všichni byli IRC hodnoceni. Toto myslím přesvědčivě ilustruje i u starší populace, že když použijete slabou chemoterapii, jako je chlorambucil a antiCD20 protilátku, zlepšíte tím léčebné výsledky. A to je v podstatě zásadní informace z této části. Nyní k novým preparátům, ale více se jim budu věnovat zítra. Dnes použiji jen schématické diagramy, abych ilustroval ty nejrelevantnější preparáty, a pak dospějeme k závěru. Toto je můj simplifikovaný obrázek, kterým chci ilustrovat kaskády signálních drah a nevyváženost signálů života a smrti, kterými může být vysvětlena patofyziologie CLL. Podstatou je dráha indukující apoptózu a dráhy řídící přežívání buněk. V případě CLL je nerovnováha v drahách přetlačena na stranu zvýšeného přežívání buněk a je redukována indukce apoptózy. Mechanismy, které ženou kupředu buňky v přežívání, jdou cestou receptoru B buněk, jak jsem řekl v úvodu. To stimuluje mnoho signálních drah – btk, pravděpodobně aktivováno ser kinázou, jako lim či PI3K řídí toto, tak aby byla aktivována NFkappaB, což je pravděpodobně ten zásadní uzel pro přežívání CLL buněk. Stejně tak jiné receptory – toto je jeden příklad, ale jsou jich spousty jiných. Takže receptor B buněk zcela jistě není jediným. Toll-like receptor je dalším příkladem. MyD88 je mutováno a některé formy CLL opět jsou stimulovány cestou NFkappaB, mimo jiné použitím tyrozinové kinázy. A takových příkladů je mnoho; mnoho dalších receptorů. B buňka má jaksi promiskuitní chování. Každý signál dovede využít k přežití a k aktivaci těchto drah. Na druhé straně – chemoterapie, záření, či onkogenní stres a rovněž stresové podmínky ze zevního prostředí, pokud dopadnou na B buňku, indukují řetěz reakcí, který končí programovanou buněčnou smrtí. Tento proces potřebuje funkční p53. Pokud je DNA příliš poškozena - nazývá se to odpověď na poškození DNA – pokud máme mnoho chyb v DNA, p53, nazývaný „gatekeeper protein“ (strážce genomu) zajistí, že buňka zemře. Zajišťuje to v zásadě blokádou bcl-2, který zabraňuje apoptóze. Bcl-2 je vykonavatelem odpovědi na poškození DNA. A tak není překvapením, že touto cestou najdeme mnohočetné genetické aberace u CLL – ATM – je také součástí této. Zahajuje nezávislým způsobem odpověď na poškození DNA. Ve skutečnosti je to delece 11q, kde p53 je často mutováno, a tyto dvě mutace jsou těmi, nebo jsou mezi těmi, které mají velmi nepříznivou prognózu. Víme proč, pokud CLL buňku potká jakákoli z těchto mutací, buňka neumírá, nadále přežívá i přesto, že má poškozenou DNA. Proto jsou tyto mutace tak nebezpečné. Tato rovnováha může být novými preparáty znovu napravena. Je to jeden typ léků, které blokují downstream signálů pod B buněčným receptorem a dalšími receptory, to je ibrutinib a idelalisib, a ty další jsou bcl-2 inhibitory, jako je ABT-199, které obracejí tady tento fenotyp. A alespoň v této modelové situaci navracejí rovnováhu a vše je v pořádku a krásné. A když tyto 2 preparáty zkombinujeme, rovnováha je posunuta zpět správným směrem. A jak víte, není to jen krásná teorie, ale funguje to také v klinické praxi a já vám zítra ukážu ta klinická data. Tedy abychom mohli shrnout, kam můžeme zařadit GA101 a ty ostatní preparáty do terapeutického postupu, musel jsem uvést toto. Alespoň principiálně, když na data ze studií se podíváme zítra. A toto je návrh pro rok 2015. Navzdory tomu, že jsem kvalitu dat této prezentace kontroloval, nějak jsem zapomněl, že už jsme jeden rok dopředu, a ani při kontrole slidů si toho produkční nepovšimli. Ale buďte si jistí, má to být 2015, já jsem ten slide ještě aktualizoval minulou noc. Červeně vidíte všechny změny, které přišly za posledních 12 měsíců. Čili vše co je nové za posledních 12 měsíců, je vyjmenováno zde. Rád bych zdůraznil, že pokud máme časný záchyt choroby, stále pracujeme s klinickým stagingovým systémem, pacienty neléčíme, ani novými preparáty. Pokud máme aktivní onemocnění, čímž je míněno symptomatické onemocnění, nebo velmi pokročilá stadia, hledíme na celkový stav pacienta. Položíme si otázku, zda by pacient toleroval FCR. To je ta nejzásadnější otázka. Celkový stav, pak zhodnotíme genetická rizika. Jak zde již John velmi elegantně vysvětloval, delece 17p, nebo mutace p53. Pokud nemáme žádnou z nich, pak FCR zůstává standardem. A alespoň v Německu, německou pracovní skupinou, je doporučováno BR pro postarší pacienty, pokud je bendamustin dostupný. V Německu dostupný je. Pro deleci 17p se něco změnilo. Víme, že oba preparáty – ibrutinib i idelalisib – získaly schválení, navzdory tomu, že nemají žádná publikovaná data, až na některá skrytá v článcích, o kterých budeme mluvit zítra. Ale ten klinicky zjevný efekt je natolik působivý, a alternativy tak obtížné, že o ibrutinibu můžeme hovořit a zahrnout ho do tohoto návrhu. Pokud byste spíše šli cestou allogenní transplantace, to je jiná otázka. Uvědomuji si, že tento preparát není dostupný ve všech zemích, ale přinejmenším schválení tohoto preparátu v Evropě nám toto umožňuje a my to v naší každodenní praxi s pacienty neustále diskutujeme, že toto můžeme udělat a mnoho z nich volí tuto cestu. Slow go – pacienti v horším celkovém stavu. U těch, kteří nemají deleci 17p nebo mutaci p53, máme nový standard, kterým je chlorambucil plus protilátka proti CD20, a neříkám to proto, že jsem dnes na meetingu Gazyvara, já osobně jsem přesvědčen, že obinutuzumab je nejefektivnější protilátkou, která v tomto případě může být použita, přestože je potřeba překonat úvodní toxicitu. Ostatní preparáty zde také musí být uvedeny, jelikož nebylo dosaženo rozdílu v celkovém přežívání mezi těmito protilátkami. A na závěr, stejně pro pacienty v dobré i horší kondici, pokud máme deleci 17p, můžete použít ibrutinib, dokonce i idelalisib plus rituximab, a protilátky jsou další možností. Můžeme o nich hned diskutovat. Co je fascinující, a já myslím, že to je cesta, kam v budoucnu léčba protilátkami povede, jsou tyto kombinace. Já jsem tento návrh prezentoval před dvěma lety, kombinovat vše, co máme v rukách, tím nejlepším způsobem. Toto zcela jistě není jediný přístup, je to jeden, který se mi obzvláště líbí, protože takovéto studie nyní zahajujeme a fungují fantasticky. Pokud máme příliš mnoho leukocytů a obáváme se možných reakcí, v této fázi můžeme se pokusit o debulking, například bendamustinem. Funguje to skvěle, počet buněk poklesne na nějakých 30 – 40 tisíc a můžete začít. Kombinace kinázových inhibitorů a protilátek. A já si myslím, že GA101 zde bude základním stavebním kamenem, jelikož je to tak účinná protilátka. A Bcl-2 antagonisté, v kombinaci, na krátkou dobu. A pouze v případě, že máme MRD pozitivní odpověď, pak pokračujeme udržovací léčbou. Pokud MRD negativní, zastavujeme léčbu. Zde máte uvedeny možné preparáty pro udržovací léčbu. Toto je koncept ze studie, ale myslím si, že je to koncept, ke kterému se v průběhu let posuneme. V léčbě první linie – jak začít, jak to dělat. Tohle je koncept naší současné studie. Nábor do této studie jsme nyní ukončili v rekordním čase 9 měsíců. Ibrutinib, klademe si otázku, zda zpomalí nástup nemoci. A pak pro aktivní onemocnění, pacienty v horším celkovém stavu, chlorambucil a GA101 je nyní nový standard, může být srovnán s ABT-199 a GA101. A pro pacienty v dobrém celkovém stavu jsme se shodli na tomto schématu, s touto kombinací – chemoimunoterapie ve srovnání s ABT-199 a rituximabem v porovnání s ABT-199 a GA101 v porovnání s AIG, což je to nejlepší v jednom košíku – ABT, ibrutinib a GA101, tak abychom získali velmi velmi silnou kombinovanou léčbu bez chemoterapie ke kontrole onemocnění u populace v dobrém celkovém stavu. Tato studie poběží v mnoha pracovních skupinách a dalo to mnoho přesvědčování a politického úsilí uskutečnit takové spojenectví a tuto fascinující studii. Na závěr řeknu jen, že s příchodem nových léků, jako jsou GA101, nejefektivnější protilátka, kterou dle mého názoru u CLL máme, a kinázových inhibitorů – tak jak všichni investigátoři CLL sníme, máme možná na dosah dlouhodobou kontrolu CLL. Jestli to budete nazývat vyléčením, nebo ne, to mi je jedno. Myslím, že důležité je, že pacienti přežívají v dobré kvalitě života a neumírají na CLL. Toto já nazývám dlouhodobou kontrolou nemoci. Zažijeme určitou přestavbu léčebných algoritmů od rychlejšího postupu k mírnějšímu, protože máme méně toxické preparáty, a pokud se podíváte na toto – půjdu jeden slide dozadu – AG je identické mezi rameny – go go a slow go ramena. A pak už je jen krůček k AIG. Toto já nazývám přestavbou v algoritmech. Myslím si, že toto bude v budoucnu ještě diskutovaným tématem – rozlišit – slow go a go go. A na závěr bych chtěl maximálně zdůraznit, že navzdory veškerému nadšení v této oblasti, pokud si přejeme kontrolovat léky a finance za jejich zodpovědné užívání v naší společnosti, pokud chceme mít tyto nové preparáty dostupné – rád bych řekl všem pacientům po celém světě – musíme nastavit režimy cost-efficient (vyrovnané náklady a účinnost) a proto si myslím, že participace v klinických studiích je důležitá tak, jako nikdy předtím, jinak nebudeme využívat všechny naše možnosti a nikdy neposkytneme tuto léčbu zemím, které nejsou tak bohaté jako západní společnost. Proto vám děkuji za účast na studiích, jako je tato. Děkuji vám velmi pěkně.

The best possible attention, careful examination and then a good treatment choice. With that I can finish, thank you. But eventually you want to hear a little more, and that's why I assembled a few slides that will focus today a bit more on the antibodies story and tomorrow when we discuss the transplantation issues, we will also cover a little more of the novel agents, at least their current role. Now I have to show this slide. If not today, you will learn it by heart tomorrow. I wish to simply and quickly emphasise that CLL has a few hallmarks in its biology, and we are starting to understand and use these hallmarks for therapeutic approaches. One is that, as you know, in distinction to other haematological malignancies if you think about CML or others, it's striking that CLL is fairly heterogeneous and it's a genetic deletions or lesions, except for one which is very frequent and has good prognosis; that's deletion 13q. We should say that so far we have not used much of this information to really invent novel therapies, that for instance would target some of these lesions, unlike in other diseases probably. It's because we have another phenomenon. CLL is probably derived from early B-cell precursors. There are questions and recent data that suggest that it might be derived even from stem cells. And more importantly, one of the drivers in the CLL development is the B-cell receptor and the antigen. All of you are probably familiar with the fact that we have these different types of mutated or unmutated immunoglobulins. But there's also a strong restriction of the stereotypes of B-cell receptors binding to specific antigens, pointing to the fact that dialogue with an antigen or with the microenvironment is of utmost importance for the survival of CLL, as if the B-cell receptor was acting as an oncology. So the B-cell is strongly dependent on the stimulation of the receptor and that's why you're getting drugs that seem to interact with this and that are highly active. So if you think about CLL, there is as I said this strong heterogenity, a couple of pathways that might be important, but one of the most eminent features of CLL is this strong host addiction. CLL source cannot survive without certain microenvironment and all drugs that can interact with this, like the novel agents, are actually very efficient. Even as we have shown recently, all the drugs that interfere with the dialogue, like T-cells or the macrophages, are particularly effective. In CLL the actually antibodies are these types of drugs, as you have seen in other presentations. One of the key features why actually GAZYVA® might work in CLL is because it's most efficiently interacting with the T-cells and macrophages than other antibodies. So with this introductory remark I wish to come to the clinical part now. You have already suffered a lot this morning to hear all of about this antibody design. Now you want to go to practise I think. This is a historical comparison, nicely redrawn. If you make meetings like this, there's always a graphics department of some kind behind and I've never seen the Binet classification redrawn so nicely as you see here. On the left there is a historical paper which was originally hand drawn. Now we have it in a very nice digitalized fashion. You can clearly see that at that time, 30 or 40 years ago, we had basically very dismal prognosis group with a simple medical palpation and the blood count stage C patients had a very poor prognosis. When you re-analyze this 30 years later in the German CLL study group, the same populations, but now in the era of combination therapies like FC and FCR you can quickly realise that the prognosis has improved. Loook at 96 months for instance, where in stage C all the patients have died in the original publications. Now after 5 years more than 70 % of Binet stage B and C patients are still alive. I would say that there is a clear indication for improvement. Actually, there is a nice control group if you look at stage A, that are not treated nowadays and that have not been treated at that time. The survival curves look quite similar. It shows you that we haven't cheated. The control population behave similarly, while the treated populations B and C have strongly improved. So we make progress. This doesn't allow us to treat all patients as you see here. This is a recently published from our group, where we tried to have a multifactorial score integrating all clinical, biological and genetic variables that are known, or the most relevant I should say. You can see that there is one group of patients that has very low risk and has a long survival. Here is only 5 year follow-up at the median and 95 % are still alive without doing anything. That is important to remember. There will always be A group of CLL patients, whatever we have, that probably does not require any treatment for very long time, if not a lifelong. Now the extreme opposite: as soon as you have 6 points which is often defined by deletion p53, also by deletion 17p or p53 mutation and others, the prognosis becomes poor. With the addition of novel genetic and biological variables you can now overcome this apparent weakness of the clinical staging system to distinguish different biological groups. And it's these groups here where are the novel agents, including obinutuzumab, which need to be tested to improve the outcome of the patients. The next point to consider is the comorbidity of the patient which is something we have done systematically over the past 10 years or so in our trials. But we were never able to so nicely illustrate the matter as John Grim did in his editorial. I've never asked John whether you did this cartoon yourself. I'm always using it now because it's actually nicely illustrating when this doctor really looks a little worried, but in the end you have physically fit patient without any comorbidity. We call them "go go", but that's actually a term from geriatric oncologist, it's not invented by ourselves. "Slow-go" here is for people who probably should not receive CLL treatment. We use this classification simply to have a pragmatic handle on the problem that some of the patients would simply not tolerate a more intensive chemoimmunotherapy. Now with these introductory remarks let's come to my personal view on how to manage physically fit CLL patients in our days. It's almost unnecessary to show you this cartoon one more time except that with a prolonged analysis of the original publication you can see that the overlap of the curve is disappearing and the overall survival benefit is becoming more robust with a 7 % difference in approximately 5 to 6 years. Thats's meaningful clinically relevant overall survival difference, if you add an antibody. Why we have seen this many times? One of the things we should not forget at this point here is the introduction of targeting CD20. It's the first event that changed overall survival in CLL, which means there's a principal element in this thing. That's interesting because we have not expected this and you certainly haven't either, because it's a surprising finding to just simply take a very inefficient antibody rituximab (rituximab is not an efficient antibody in CLL as a single agent as you know), and yet it is overcoming one of the laws of CLL clinical research, that you will not change overall survival with the first line treatment. That needs to give us some thought. If you look at sub-groups of this trial, this is important to memorie indeed in the era of novel agents. "Fancy schmancy" inhibitors are coming around. They're all quite expensive, but they work so beautifully. In contrast to this novel excitement about the novel inhibitors there are groups of CLL patients that do astonishingly well after chemoimmunotherapy, especially with FCR. If you take the IgVH mutated patients - this is still not published, we are actually writing the last draft of the paper; so basically IgVH mutated patients in the CLL trial that were treated with FCR, if they have an addition to this trisomy 12 or deletion 13q or deletion 11q, they have a very good prognosis. This is survival data and this is really difficult to improve, at least at the present time. Unmutated patients behave differently and clearly for the patients with the deletion 17p we need different approaches. We will come back to this in my sum up of the talk. In many countries, especially after the transfer of bendamustine into the U.S. bendamustine became popular. They used it for a long time in Germany and that's why we were in a good position to do this trial because we knew the drug - bendamustine with rituximab or FCR - in order to test whether a milder chemotherapy would do the same. Again, this was done in physically fit patients and the data were presented in the final analysis at last year's ASH. This is the updated data as you can see here. Again, it's on the young patients, so physically fit patients usually have an age around 60. The portion of patients above 65 is only 38 in both arms. This trial showed some imbalances we had because we did not stratify for mutations at that time. Most of the factors are fairly well balanced, but if you look at the mutational stages the B-R arm was a little bit unfavourited because of a higher rate of unmutated IgVH patients. The rest was balanced equally between the two arms. It was a surprise, because the lymphoma data suggested that B-R would be at least as potent as RCHOP. You have to remember this, because it's in contrast to what seen in lymphoma, so somehow CLL seems to be a different disease or maybe the CLL investigators are somehow different, I have no idea. But in contrast to what you have seen in the former, in the lymphoma B-R is inferior to FCR. It is in using less complete remissions, however, the overall response rate is identical. If you look at the minimal residual disease based on ITT analysis, we've corrected it, based on discussions that we had about this topic with Peter Hillmen because we try to be consistent in our analyses. Therefore you see that there are numbers that are different and that's based on numbers that were accessible for the analysis. So the best way to compare this are percentages of course. Whatever you do and whichever category you choose, FCR is superior in terms of inducing MRD negative remissions in all of these parameters - in the blood and in the bone marrow. It's maybe one of the meaningful analysis. If you look 18 months after the treatment in the peripheral blood, 18 % are still MRD negative versus 8 % here. That's indicating again, that FCR might be more potent than BR. The PFS, which was the primary endpoint off the trial, is clearly different between these two arms. We power this trial for non-inferiority and even with this approach there's a highly statistically significant difference for FCR being superior to BR; 55 months versus 41 months. Overall survival - no difference. Maybe because the chemotherapy backbone doesn't matter for this. We don't know but it could be this because modifications of chemotherapy have been done and as I said before, only the introduction of the CD20 antibody was allowing us to see survivor differences. We will see. We will follow up this longer, but so far there is no difference. Adverse events - that's the price to pay for higher efficacy. FCR is inducing more neutropenias and a little more thrombocytopenias. That it's not clinically very difficult, but it's also inducing more infections, and that's more relevant. If you look at the treatment-related mortality it's nothing really worrisome, but there's again a small trend for a bit more toxicity in the arm for FCR. Next point will be treating of less fit patients. The infections are of relevance because as soon as patients get older, they may tolerate toxic treatments less well. Here you can see that all infections were increased in these patients. That is true in the course of the therapy and 5 months after the therapy. That's true for patients under 65 and above 65, but the most relevant difference I would say is above 65 while under 65 it's not so relevant. It's not even significant. I am herefore pointing to the fact that maybe for patients above 65 BR is a continuing option. Now there's a keypad question to see whether you have actually followed. When I did this keypad question yesterday, I had to think twice about it. But I can tell you I pointed to the question and to the relevant point in my talk quite extensively. So if you followed me, you will answer with 100 % certainty. Now it's your turn. So, 15 % of the audience is asleep. But at this time of the day that's a good result and I'm proud of it actually. We can continue. Otherwise I would have stopped but we will continue with the 85 % awake. All right, next one: unfit patients. This is introducing the topic of the day in a way, but I think that more important than showing the results of the trial is to talk about the concept in general. Maybe even in a in a broader sense of how do we approach clinical research in the elderly patients in cancer. I think CLL is setting a good example because it is a disease of the elderly and we have done something, which not only that the physicians that have done it can be proud of but also the company. It took them a lot of time to be convinced that this would be a good strategy and it is a lot of courage. It's simply because you include patients that normally don't belong into clinical research. You basically select the ones that you would normally exclude, if I can exaggerate a little bit. That's I think the beauty about this trial; to have the guts to say: "Well, we take the ones that have prognostic score above 6 and the creatinine clearance below 70, or sometimes even more. And then compare the three arms and that will show you data of different stages just to explain some of the confusion eventually, because they were done in different time points as shown initially. So, Ia and Ib in stage II have sometimes slightly different patient numbers. If you if you see this, don't get worried because we had to do the analysis at some different timepoints, but the essence is clear even without knowing this. First of all: response to treatment in this trial. You can see there is a clear difference to chlorambucil, which is an inefficient treatment in terms of responses. But the major difference between the two antibodies, rituximab and obinutuzumab, is that obinutuzumab is inducing more complete remissions compared to rituximab overall survival. This is the G versus C comparison in the first analysis and you see here that the G101 is inducing longer survival; it is statistically more significant. This is too early to final analysis. Median time of observation is around 2 - 3 years only, and therefore it was surprising to see this. Every patient could even be crossed over, could take novel drugs or could be treated with bendamustine subsequently. That was all possible in this trial. And I have to say that in the initial treatment in this elderly population where you would say it doesn't matter anyway, because they gonna die of heart disease or kidney disease or whatever, it is unexpected to see a survival difference following a treatment of CLL I would have thought. I would not have thought that this would come up so early. The same trend is actually also seen with rituximab. It's not opening up as early but these subsequent analysis, which is going to be published now by Valentin Goede, is also a difference here. That is remarkable for both antibodies. It's clearer for GA101. The stage II analysis, and I show it at this point because it was done later, is comparing the two antibodies. That's what you are probably interested in most. As Michael said this morning, it takes some courage for a company to compare two compounds that they own themselves. So now I want to congratulate to Roche for doing this, because you could have failed simply by doing this comparison and then GA101 wouldn't have meeting today - very simply speaking. Now look at this year, the age of 74. The age above 75 is 42 to 46 % of patients. CIRS score above 6 was 75 - 78 % of patients. Creatinine clearance below 70 was 64 to 67 % of patients. This means that some of the patients were really the comorbid population and in the initial running phase and later we had moments where we thought we were totally crazy doing the trial, because it was really getting difficult. But we took care of the patients and all survived. None of them had the for instance the lethal event for cytokine release syndrome or so. But you see that this is really an unusual trial population. Now the results of this comparison. Again MRD negativity, importantly GA101 clearly superior to chlorambucil in the marrow and in the blood. It's a surprising finding to see that an antibody plus chlorambucil are able to induce MRD negative remission, because for rituximab and chlorambucil we have not seen this so far and here it is only at low rates. Progression-free survival in this comparison: there's a meaningful and clear difference of 15 months versus 29 months now. So it's almost doubling the progression-free survival by the addition of the novel antibody. And finally in the overall survival there's no difference yet, we don't know. This is the trend so therefore we stay conservative and say that so far there's not a clear difference. Although the curves separate a little bit and trials like this usually lead to a longer follow up to observe the overall survival differences between those two agents. Toxicity is the next point in this trial. You can see easily that it's highlighted in red already. The major problem and the major side effect that is different between those two agents is the infusion-related toxicity, which is an efficacy related toxicity and in my opinion can be easily overcome, if GA101 is intelligently used in the future practise. However, because we had no pretreatment with other drugs in this trial and we had the standard pre-medication of course, which is important, these infusion-related events were basically the major difference explained and also the difference in overall adverse events. Other than this, there's a trend for neutropenias but interestingly and importantly no more infections. Thrombocytopenias were probably due to a couple of ADCC events also more pronounced, but they're usually short-lasting. Same for the neutropenias - not long-lasting. Keypad question: what were the median PFS rates for G-Clb and R-Clb in the latest update of the CLL11 stage II date? One: 29 versus 15 months; two: 26 versus 15 months; three: 12 to 29 months, the reversed order. Okay. 5 more % fell asleep. I have to look in the back a little more. But most of you haven't forgotten the right answers, so that's a good result. It's almost doubling the PFS rate at the latest analysis. Now the novel agents. No, there's one more slide, I'm sorry. Yes, this one here. We can't just talk about this antibody comprehensively if there is a third comparison available, which lists ofatumumab plus chlorambucil versus chlorambucil. The paper is in press. I tried to look it up yesterday on PubMed and I didn't find it. So I cite the data from the abstract. The authors are here, so comment if needed. Again what you see here is that the use of an antibody, ofatumumab in this case, is clearly improving on the PFS and also on the overall response rate. It's also inducing higher number of complete remissions and a higher number of MRD negative remissions in all subjects and in subjects with IRC. I think this convincingly illustrates that even in the elderly population when you use a week chemotherapy like chlorambucil and anti-CD20 antibody, you improve the outcome. That's actually the message of this part. Then there are novel agents and I will spend more time on the novel agents tomorrow. So today I will only use a schematic diagram to illustrate the most relevant agents and then come to the conclusion. This is my simplified cartoon to illustrate the pathway mechanisms and the imbalance of life and death signals, by which the CLL pathophysiology might be explained. So in essence you know that there is pathways inducing apoptosis and there is pathways driving survival. In CLL the balance of the pathways is pushed towards the cell survival, while the apoptotic cell death is reduced. The mechanism pushing cell survival is the B-cell receptor, as I said initially. That is stimulating many different pathways, but to simplify, btk is probably activated by ser kinases like lim or PI33K that are driving this in order to activate events such as NFkappaB, which is probably essential nodal point for CLL survival. Similarly other receptors, and I think here's one example but there's many more, so the B-cell receptor is definitely not the only one which is induced. Toll-like receptor is other example. MyD88 is mutated and some forms of CLL are again stimulating NFkappaB. By the way, some of them by using bruton's tyrosine kinase. And there're many more receptors. The B-cell takes promiscuous behavior. It can use every signal to be fed into survive and to activate these pathways. On the other side: chemotherapy, radiation, oncogenic stress and also environmental stress, once they actually hit a B-cell they induce a chain that ends in programmed cell death. This event requires functional p53. As soon as we have too much of DNA damage, this is basically called DNA damage response, the p53 gatekeeper protein make sure that the cell dies. It does that basically by blocking bcl-2 that prevents apoptotic cell death. So, bcl-2 is the execution of the DNA damage response in a way. By no surprise it's along this pathway that you have multiple genetic aberrations in CLL. ATM is also a part of this. It's initiating in an independent fashion the DNA damage response. Actually it's the deletion 11q, so therefore you find this in CLL where p53 is frequently mutated in those two mutations or amongst the two that have a very unfavourable prognosis. Why? Well, if the CLL hits any of these events, it doesn't die. It continues to survive, despite receiving DNA damage. That's why they are so dangerous. It's this balance that the novel agents somehow can correct. That's one type of drugs which is blocking the downstream events below the B-cell receptor and other receptors. That's ibrutinib and idelalisib, as examples. The other ones are bcl-2 inhibitors such as ABT-199, that are basically reversing this phenotype here. At least in this model they correct the balance and everything is fine and beautiful. If we combine those things, the balance is pushed in the right direction. As you know, this is not only theoretically beautiful. It works in clinical practise and I will show you data on the clinical side tomorrow. In order to summarise how can we place GA101 and all the other drugs into the treatment approach today, I needed to introduce this just on principle. We'll look at the data tomorrow. This is actually a proposal for 2015. Somehow, despite heavy control of the quality of the data I actually forgot that we have one year advance and even during controlling this slide the people from production didn't see that. But you can be sure that it is 2015, I actually changed the slide last night. In red are all the changes that have come over the last 12 months. Everything that is newer since the last 12 months is listed here. As I emphasised in the beginning, if you have an early stage and you still work with the clinical data system, you wouldn't treat a patient, even with another agent. If you have an active disease, which is symptomatic disease or very advanced stages, you look at the fitness. At least you ask whether the patient would tolerate FCR, which is the most relevant question. Then you look for the genetic risk. As John already said very elegantly, it's deletion 17p or p53 mutation. If you have none of them, FCR remains the standard. BR is at least recommended in Germany by the German study group for the elderly patients if bendamustine is available. In Germany it is available. For the deletion 17p something has changed. You know that both drugs, ibrutinib and idelalisib, have gotten the approval despite no data. There's no data published, except a few which are hidden in the papers, we are discussing that tomorrow. But the clinical efficacy is so impressive and the alternatives are so difficult that ibrutinib can be discussed and recommended in the setting. Whether or not to use the procedure of allogeneic transplant is another question. I know that this drug is not available in all countries, but at least the approval of the drug in Europe is allowing this. We are constantly on a daily basis discussing with our patients whether we should do this. Many of them actually opted to go this way. Slow-go: here are the unfit patients. The ones that have no deletion 17p or p53 mutation we have a new standard, which is chlorambucil plus anti-CD20 antibody. That's not because I'm now in a GAZYVA® meeting today. I personally believe that obinutuzumab is the most efficient antibody and should be used in this setting, despite the hurdle to overcome some initial toxicity. But those here are still need to be listed, because there's no overall survival difference from any of the trials between these antibodies. Finally, for the unfit patients similarly as for the fit patients, if you have a deletion 17p, you can use ibrutinib, even idelalisib plus rituximab. Antibodies are additional options. We can certainly discuss this in the discussion now. What is fascinating and I think the way to lead antibody such as obinutuzumab into the future is combination like this. I've presented this proposal two years ago to combine everything that we have in our hands in the best possible way. While this is certainly not the only approach, it's one I like particularly because we are starting to do these trials now and they work beautifully. So if you have too many leukocytes, and I'm afraid of any reactions in this phase, you can debug the patient for instance with a little bit of bendamustine. It usually works. Then you have the cells down, let's say to 30 - 40 thousand and you start. You can use combinations of kinase inhibitors antibodies. I think GA101 is the cornerstone for this, because it's such an efficient antibody. Then bcl-2 antagonist in combinations, but for short time and only if you have an MRD positive response. Then you continue with maintenance. If it's negative, you stop. These are possible reagents that you might use for maintenance with single agent. That's a trial study concept, but I think that the field will move over the next years. For their first-line therapy: how to start and how to do it? This is our current trial set-up. We have finished it actually in a record time - in 9 months. With Ibrutinib we are asking the question whether you delay disease onset. Then for active disease for the physically unfit slow-go patients chlorambucil and GA101 is now a new standard and will be compared to ABT-199 and GA101. For the physically fit: we now have agreed almost certainly on this design with all parties combined, which is chemoimmunotherapy compared to ABT-199 and rituximab, compared to ABT-199 and GA101, which is the best in one basket: ABT, ibrutinib and GA101, in order too really get a very potent non-chemotherapy combination to control the disease in the fit population. This trial will be a joint venture with other study groups and I'm totally fascinated, because it took a lot of conviction and political work to get everybody aligned and to do this fascinating trial. To conclude, I think with the advent of novel drugs such as GA101, the most important antibody we have in CLL in my opinion, and with the kinase inhibitors, all the CLL investigators dream about long-term control of CLL. Whether you call it cure or not, I don't care. I think the important thing is that the patient survives, doesn't die of CLL and has a good quality of life. That's what I call long-term control. We will see a potential conversion of treatment algorithms from go-go to slow-go, because we have less toxic agents. If you look at this, if I can go back one slide, here the AG is ready identical between the slow-go and the go-go arms. There's only a little step to AIG. So, this is converting now. I think it might be a different topic then to distinguish between the slow-go and go-go in the future. Finally, I cannot emphasize enough that despite all the excitement in this field, if you wish to control the drugs and their financial use responsibly in our societies, if you wish to make these beautiful novel tools available, I would say, to all patients all over the world, you have to designe cost-efficient treatment regimen. That is why I think the participation in clinical trials has became important as never before. Otherwise we will not use our opportunities and we will not provide treatment to societies that don't have the wealth of western societies. Therefore I think you for the participation in trials like this. Thank you very much.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Posouvání hranic v léčbě chronické lymfocytární leukémie.

Související články

Jak jednat u obtížně léčitelné CLL? Kdo jsou „obtížně léčitelní pacienti“ a jaké jsou dostupné možnosti, které máme v jejich léčbě? Navzdory zásadním pokrokům, ke kterým došlo v léčbě CLL, stále máme pacienty, kteří neprofitují ze standardní prvoliniové chemoimunoterapie.

Mezinárodní sympózium o novince v léčbě CLL otevřel  prof. MUDr. Marek Trněný, CSc., přednosta 1. interní kliniky hematologie a 1.LF UK Všeobecné fakultní nemocnice Praha. 

Přednáška přibližuje vytvoření molekuly Gazyvara a některé preklinické vlastnosti této látky, podává vědecký náhled na odlišnosti mechanismu působení obinutuzumabu a rituximabu, které se převádějí do mechanismu působení a potažmo do nadřazené klinické aktivity.