Šijeme na míru pacientům léčbu CLL. Tailoring the treatment strategy for patients with CLL

Jak můžeme léčebné preparáty, jako je Gazyvaro, začlenit do léčebných postupů CLL? 

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Dobré ráno. To je skvělé, vidět tady tolik tváří po tom skvělém večeru tady v Praze. Jsme tu, abychom hovořili o CLL a také o Gazyvaru. Jak víte, jsme tady, abychom hovořili o tom, jak můžeme léčebné preparáty, jako je Gazyvaro, začlenit do léčebných postupů CLL. To je téma, které bych chtěl v následujících 30 minutách pokrýt. Podívat se na dvě odlišná témata. Nejprve se podívat trochu do historie léčby. Jak vidíme, celá řada nových preparátů již má své finální schválení v léčbě CLL za posledních pár let. Původně preparáty jako purinová analoga, fludarabin. Pak jsme viděli řadu monoklonálních protilátek, rituximab, alemtuzumab a ofatumumab. A v poslední době malé molekuly inhibitorů BCR signalizace, jako je ibrutinib a idelalisib. Je skvělé mít několik rozličných možností. Ale přichází obtíž s tím, jak to aplikovat směrem k pacientovi. Jak jistě víte, jakožto klinici, starající se o pacienty, zacházíme denně s velmi heterogenní populací pacientů. Pak samozřejmě i cíle léčby mohou být dosti odlišné, s ohledem na konkrétního pacienta. Včera jste toho hodně slyšeli o velmi agresivní léčbě a minimální residuální chorobě. Jistě máme pacienty, u nichž cílem léčby je velmi hluboká remise, prodloužení remise, či dokonce dosažení vyléčení, což před nějakou dobou bylo naprostou iluzí. Ale stejně tak musíme být schopni rozpoznat, že u jiných pacientů, starších, s komorbiditami, takovéto cíle nemusí být realistické a je třeba se více zaměřit na otázky paliace a zlepšování kvality života. Jak se na to díváme, s daty, která máme dostupná dnes? Na prvním místě bych zde zdůraznil, že medián věku pacientů v čase diagnózy je přes 70 let, 71. Jak můžete vidět na tomto histogramu, značná část pacientů je i ve věku nad 75. A je třeba si uvědomit, že logicky s tím přichází i větší častost komorbidit, u pacientů tohoto věku. Naštěstí, s tím, jak nám stárne populace, tento aspekt se víc a víc studuje. To byla včera jedna z otázek, že skoro polovina pacientů s CLL má alespoň jednu zásadní komorbiditu. Velká většina alespoň jednu, nějakou mírnější. Typický 65 letý pacient s CLL má tři komorbidity. Typicky to jsou kloubní onemocnění, kardiální onemocnění, či psychiatrická onemocnění. 44 % pacientů nad 65 let má také nějaký typ chronického renálního onemocnění, což je poměrně značná obtíž, kterou musíme vzít v potaz, zejména pokud uvažujeme o léčbě purinovými analogy. Věc, kterou bychom se chtěli zavést, je kompetující riziko. Čili pokud máme pacienta s CLL, nemůžeme hledět jenom na riziko úmrtí na CLL, ale také jak případné úmrtí ovlivní komorbidity, zejména pokud jsou medicínsky závažné. Ale také jak mohou zvýšit toxicitu léčby, kterou se chystáme podat. Poděkujme opět německé pracovní skupině, která je jednou z vůdčích v této oblasti a hodně se věnuje otázce častosti komorbidit u CLL. Jak můžete vidět na této Kaplan-Meirerově křivce, tady je celkové přežívání ze dvou CLL studií německé pracovní skupiny, CLL4 a CLL5. Podívejme se na přežívání stratifikované dle komorbidit. A opět není překvapením, že šedá křivka nahoře představuje pacienty s 0 či 1 komorbiditou. Je zde vidět tendence k lepšímu přežívání v porovnání s pacienty se dvěma a více komorbiditami. A ještě tabulka dole skrývá body, které vnímám jako to, co byste si odsud měli odnést. Že populace pacientů je rozličná. Studie CLL5 nabírala pacienty 65 leté a více. CLL4 nabírala pacienty pod 65 let. A není překvapením, že populace pacientů s více komorbiditami, 2 a více je vyšší ve starší populaci. Jaký to má dopad na mortalitu? Tohle je komplexní slide s řadou dat. Zkusme se mu věnovat krok za krokem. Nejprve se podívejme na jednoletou a pětiletou mortalitu. Opět je závislá na počtu komorbidit. Když se podíváte vlevo, kde jsou pacienti s 0 či 1 komorbiditou, není překvapením, že mortalita je až o 25 % nižší v intervalu jednoho i pěti let. Když se podíváme na populaci s dvěma a více komorbiditami, vidíte prudký vzestup úmrtí, až o 40 % pro pacienty se třemi a více komorbiditami. Aspekt, který vyzdvihl včera professor Gribben, že hledět na příčinu úmrtí je velmi důležité. Velká většina úmrtí je způsobena CLL, i ve skupině s četnými komorbiditami. 25 % úmrtí je na příčiny spojené s CLL. 8 % příčin není spojených s CLL. Opět zde vyvstává otázka kompetujícího rizika, i když ti pacienti mají CLL. Komorbidity ovlivňují finální výsledek. Již je tedy naprosto zjevné, že léčbu musíme šít na míru konkrétním pacientům. Neexistuje jedna strategie, která by byla vhodná pro všechny. Ale to je v medicíně běžné. Léčíme nemoci na základě rizika, které jsme vyhodnotili. Snažíme se pacienta pochopit, zhodnotit jeho celkový stav a jak asi bude léčbu tolerovat. A to vedlo k tomuto konceptu, který vám je jistě velmi blízký. Pacienti, kteří jsou v dobrém celkovém stavu, bez komorbidit, a s normální očekávanou délkou života, jsou ti, kteří mají signál GO (jdeme do toho) a měli by být léčeni intenzivně a agresivně, s cílem MRD či eradikace choroby. Pacienti, kteří nejsou tak fit, mají řadu komorbidit, u nich je doporučená léčebná strategie spíše trochu „ubrat“ a přizpůsobit léčbu té zátěži, kterou pro pacienta představují komorbidity. Projdeme si nějaké typy léčby, které za posledních pár let definovali náš přístup k léčbě i klinické studie, které stály za nimi. Rád bych připomenul koncept odložení léčby u asymptomatických pacientů, protože ta data vypadají takto. Žádný rozdíl oproti tomu co vidíte u jiných indolentních lymfomů. Toto je randomizovaná studie chlorambucil versus observace u pacientů nepředléčených stadia A dle Bineta, kteří byli asymptomatičtí a nevyžadovali léčbu. Jak můžete vidět na křivkách vpravo, není zde žádný rozdíl v celkovém přežívání. Pacienty, kteří nebyli léčeni, jsme dále sledovali po dobu 10 až 11 let. Data nasvědčují, že léčba časného stadia nemá význam. Zde se jistě dá argumentovat, že existují pacienti s větším rizikem, čili je třeba identifikovat pacienty na základě klinických a biologických rizikových faktorů – Binet, genetika, zdvojovací čas lymfocytů, thimidin kinázy. Když se podíváme na populaci pacientů vystavenou aktivnější léčbě než v tomto případě, německá CLL7 studie na FC-rituximab u rizikových asymptomatických pacientů. Tyto křivky znázorňují přežití bez události (event free survival) a v tomto ohledu bylo jistě dosaženo zlepšení, ale ukážu ještě křivky přežívání, protože celkové přežívání bylo identické. Takže dokonce i v populaci pacientů s větším rizikem, kdy se podává mnohem agresivnější léčba než chlorambucil, se u asymptomatických pacientů toto léčebné paradigma mění a léčebně se neintervenuje, na základě dat z randomizovaných studií. Jak již bylo řečeno, jistě vidíme pokroky v léčbě symptomatických pacientů. Tyto informace vám budou jistě dobře známy, zejména pokud jste k nim viděli nějaká data včera. Tato studie, CLL8, publikovaná v Lancetu, vedená profesorem Hallekem, která se zabývala přidáním rituximabu k fludarabinu a cyklofosfamidu, byla první a zásadní, neboť prokázala přínos pro celkové přežívání. Toto je recentní update této studie. Zde bych chtěl zdůraznit jeden bod a tím je toxicita, a to i u pacientů v dobrém fyzickém stavu, jak můžete vidět v pravém sloupečku, nežádoucí účinky třetího a čtvrtého stupně. A vidíte, že ve věku nad 65 jsou statisticky více časté, objevují se u více než tří čtvrtin pacientů. Polovina těch toxicit je hematologická, naštěstí nevedly k nárůstu infekcí v obou skupinách. To, co můžete vidět tady je, že léčba má svou cenu. Samozřejmě je na místě přemýšlet jak toto zlepšit, zlepšit profil toxicity, ale nebere to nic excelentním výsledkům této studie. Hovořili jsme o této studii včera, ale CLL10 byla úspěšná studie, která prokázala, že bendamustin může nahradit fludarabin a cyklofosfamid na základě jeho lepší tolerability a zejména na základě studie, která pro toto vytvořila podklad. Profil toxicity bendamustinu je výrazně lepší, s nižším poměrem neutropenií, nižšího poměru infekcí a nižšího poměru nežádoucích projevů stupně tři a čtyři. Bohužel, má to svou cenu a tou jsou inferiorní data, co se týče účinnosti, ačkoliv celkové přežívání zůstává stejné. Zajímavé je, že v podskupině pacientů pod 65 toto vymizí. Což nám opět připomíná, že je třeba selektovat pacienty, používat smysluplná klinická hodnotící kritéria. Ale když vezmeme studijní populaci jako celek, jistě to nepovede ke změně léčebné praxe a FC zůstává standardem. V té obtížnější skupině pacientů, pacienti, kteří nemohou dostat terapii založenou na fludarabinu, podívejme se na možnosti, které máme dostupné. Tohle je ta skupina, kde po mnoho let chlorambucil zůstával zlatým standardem. Viděli jste včera v přednášce profesora Hillmena tato data týkající se ofatumumabu v kombinaci s chlorambucilem, která prokázala devítiměsíční zlepšení intervalu bez progrese. Tato data byla prezentována na ASH 2013. Bohužel se tato data nepřenesla do prodloužení celkového přežívání. Opět je obtížné, když začínáme s takovýmito preparáty, potřebujeme léky, které ovlivní celkové přežívání i v prvoliniové léčbě. Toto je update dat k obinutuzumabu, v porovnání s rituximabem, v kombinaci s chlorambucilem. Update, který byl prezentován na Leukemie kongresu letos, je zde 14 měsíční zlepšení intervalu bez progrese a velmi signifikantní hazard ratio 0,4. Ale to, co je nejdůležitější, uvidíte na dalším slide. Zařazení pacienti stadia I a tady vidíte zlepšení celkového přežívání. Hazard ratio 0,5. Což dokladuje dopad této léčbu na změnu léčebné praxe. Ovlivňuje biologii choroby. Křivky napravo jsou stadia II. Je stále ještě brzo, ale opět, rameno s obinutuzumaem se jeví potenciálně superiorní vůči rituximabu, p=0,6. Doufejme, že v dalším follow-upu se nám toto potvrdí a nová protilátka přinese zlepšení vůči předchozímu standardu. V případě relapsu se věci stávají ještě komplikovanější a léčebných možností nám ubývá. Bohužel, v této oblasti nemáme mnoho převratných dat, o kterých bychom mohli hovořit, zvláště tam, kde základní stavební kámen tvoří fludarabin, cyklofosfamid, rituximab. Toto jsou data z MD Anderson, kde mají v této oblasti mnoho zkušeností s tímto režimem. Zdůrazním některé body, které si myslím stojí za zmínku. Za prvé myšlenka, že trvání remise a doba do relapsu mají neskutečnou váhu v predikci toho, co se bude dít v druhé linii. Jak vidíte zde, pacienti s kratším časem do progrese, to je ta šedá křivka, mají přežívání kratší než jeden rok, medián celkového přežívání 13 měsíců. Pak tu jsou pacienti, u kterých je příznivá biologie choroby, a přežívají i déle než 6 let. Mají velmi dobré celkové přežívání. Co to znamená pro správnou selekci pacientů? I pro léčebné strategie, které jsme používali dříve – rituximab, purinová analoga, bendamustin, výsledky vypadají slibně, co se týče oddálení relapsu, ale když se podíváme na pacienty s refrakterní chorobou, opět vidíme, že podíl léčebných odpovědí je o mnoho nižší. V této CLL studii německé pracovní skupiny jen okolo 10 % pacientů, kteří byli refrakterní po fludarabinovém režimu, dosáhlo parciální remise. Takže zjevně se doba selhání léčby ukazuje ve druhé linii. Tento obsáhlý slide skýtá data z MD Anderson centra pacientů po mnoha liniích léčby. Pozorování je založeno na časech do relapsu. Chtěl bych tady opět zdůraznit několik bodů. Křivka celkového přežívání nalevo ukazuje jistě lepší přežívání pacientů, kteří dosáhli remise alespoň na tři roky po léčbě FC + rituximab. A co zde ještě můžete vidět, že ty dvě křivky nahoře, zelená a tmavě šedá, jsou pacienti, kteří byli léčeni buď lenalidomidem či FC + rituximab, a vypadá to, že mají o něco lepší výsledky, než pacienti s ostatními režimy. A naopak, u těch časnějších relapsů, u pacientů, kteří zprogredovali dříve než za tři roky po kombinované léčbě, nezdá se, že tady by se dalo něco udělat lépe. A opět připomínám, než někdo bude na základě těchto dat činit nějaké závěry, jsou to všechno jen retrospektivní pozorování z jednoho centra. Investigátoři volili daná léčebná schémata, nevíme z jakého důvodu, nebyla tam žádná randomizace. Je velmi obtížné tato pozorování řádně hodnotit. Další věcí, kterou možná chcete vědět, jací byli ti pacienti, jaké měli komorbidity, jak je ovlivnilo to léčebné rozhodnutí. Bohužel, žádná z těchto informací nám není z publikací dostupná. Ale je to zajímavé, protože vás jistě napadne, že to co děláme, může mít odlišné výsledky. Přinejmenším na pozdější relaps. Je tedy jasné, že refrakterní pacienti zůstávají pro nás výzvou. Historicky jsme měli několik terapeutických možností, které byly považovány za zlatý standard. U pacientů s delecí 17p, či refrakterním onemocněním se stal zlatým standardem alemtuzumab, na podkladě studií, které proběhly před více než 10 lety, a které vedly k registraci tohoto léku. Tady, opět z dat německé pracovní skupiny studie CLL2H, můžeme vidět obstojný response rate 34 – 40 %. Žádný rozdíl pro pacienty s delecí 17p v porovnání s ostatními pacienty léčenými ve studii. Ale bohužel interval bez progrese není nikterak povzbudivý, okolo 6 měsíců. Ale toto bylo vše, co bylo v té době dostupné. Dalším úspěšným preparátem antiCD20 je ofatumumab. A opět tu máme dvě kohorty pacientů. Pacienti refrakterní po fludarabinu či alemtuzumabu, a pacienti s bulky disease, refrakterní po fludarabinu, kteří nemohli dostat alemtuzumab vzhledem k bulky disease. Zde vidíte křivky pro obě tyto skupiny. Opět interval do progrese, který neudělá mnoho lidi šťastnými – okolo 6 měsíců. Ale opět, vycházíme ze standardů, které v tu dobu byly pro pacienty dostupné, v roce 2007. Jak všichni víte, dostali jsme se do doby, kdy naštěstí máme nové možnosti a preparáty, které prokazují vysokou aktivitu u těchto vysoce rizikových a zprogredovaných pacientů. Kromě alemtuzumabu a ofatumumabu, pro které jsme data právě viděli, máme nyní dva nové schválené preparáty – ibrutinib a idelalisib. Ibrutinib, jak všichni víte, pro pacienty, kteří byli již léčeni alespoň jednou linií, či pro pacienty se delecí 17p, a pak kombinace inhibitoru PIK3CA kinázy s rituximabem u pacientů s relapsem/refrakterní chorobou, pro které je nevhodná chemoimunoterapie ať už z důvodu komorbidit, nebo nějakého jiného, nebo potenciálně v první linii v případě delece 17p, pokud jsou pacienti nevhodní pro chemoimunoterapii. A jak víte, je mnoho dalších preparátů ve vývoji. Čili je to pro nás opravdu vzrušující doba. Rád bych jen v krátkosti vyzdvihl některá zásadní data z pilotních studií těchto dvou preparátů. Toto je ze studie fáze III RESONATE, která využila ofatumumab jako kontrolní rameno vůči zkoumanému preparátu, ibrutinibu. A opět zde můžete vidět velmi přesvědčivé zlepšní intervalu do progrese, hazard ratio 0,22. Ačkoliv je brzo, z follow-upu jednoho roku lze vidět, že mediánu času do progrese v rameni s ibrutinibem ještě nebylo dosaženo, oproti 8,1 měsíce u zlatého standardu, ofatumumabu, čili zcela jistě se bude jednat o studii, která změní každodenní praxi pro pacienty relaps/refrakterní. Další studie, jejíž výsledky byly prezentovány přibližně ve stejnou dobu, byla tato kombinovaná studie, idelalisib + rituximab versus samotný rituximab. Opět přinesla zlepšení jak času do progrese, tak celkového přežívání. To, co činí tuto studii trochu obtížnější v interpretaci je to, že kontrolní rameno není to, co bychom nazvali zlatým standardem. Rituximab se jistě používá ve Spojených Státech poměrně často. To nás přivádí k myšlence, jak integrovat všechny tato nová data. Rychle se můžeme podívat do guideline. Reference jsou dostupné. Toto jsou ESMO guideline z roku 2011, které ještě nebyly obnoveny tak, aby odrážely současné preparáty. Ale jako informace, kterou si je třeba odnést domů, se týkají konceptů. Za prvé, přístup a stratifikace léčby. Zdali se jedná o léčbu první linie nebo relapsu. A pak na rozdělení symptomatický a asymptomatický pacient. Žádná léčba u asymptomatických pacientů. Pak je zde užit parametr celkové fyzické kondice, jak byste jistě očekávali na základě dat, která jste viděli. Progresivní přístup u pacientů označených „GO“, na rozdíl od „SLOW GO“. A pak použití strategie definování rizika při volbě léčby. Dá se předpokládat, že ESMO guideline budou reflektovat na současná data v krátké době. Trochu v kontrastu jsou guideline Severní Ameriky, NCCN. Ty byly updatovány v roce 2015. Jak můžete vidět, je to o trochu komplikovanější. Stává se to spíše seznamem než guideline, který by ukazoval osu první a druhé linie, co dělat. Ale opět tu vidíme stejné věci. Byly definovány skupiny pacientů, jak na základě komorbidit, jak můžete vidět, pacienti v dobrém stavu zde, bez ohledu na věk. Pak stanovení cytogenetického rizika. Hledí se na věk a komorbidity při terapeutickém rozhodování. A opět, na základě dat, která jsme viděli v uplynulých dvou dnech, není překvapením, že i pro tyto nové věci, obinutuzumab, ofatumumab, kombinovaná schémata a stále i zlatý standard pro pacienty v dobrém stavu – rituximab, fludarabin, cyklofosfamid, zůstávají standardem. V případě relapsu, tyto preparáty, které byste čekali, že tady uvidíte, ibrutinib a idelalisib v kombinaci, ofatumumab, alemtuzumab zůstávají zde zahrnuty. Ale opět, v mnohem komplikovanějším seznamu léků to tady Američané nechali otevřené, abyste se sami rozhodli, co je v tuto chvíli pro pacienta správné. V případě delece 17p, kde řada léčebných postupů je méně efektivní, je to o něco jasnější, jsou zde vybrána preparáty, které fungují. Jako nejefektivnější se tady jeví ibrutinib, ale opět je zde kombinace rituximabu s vysokodávkovanými steroidy či alemtuzumab je potenciálně stále zde. Standardní přístupy zůstávají zde pro pacienty nad 71 let, nebo deleci 11q. Jak jistě víte, pacienti kteří jsou léčeni FCR mají výborné výsledky. To byl rychlý souhrn terapeutických podmínek u CLL. Pamatujte si prosím, že na prvním místě je zaměření na pacienta. Podání léčby a možné důsledky a jaké vlastně jsou léčebné cíle, to vše by mělo být s ohledem na konkrétního pacienta a jeho komorbidity. Ještě nic nepozměnilo terapeutické paradigma u asymptomatických pacientů, že by mělo smysl časně intervenovat. U pacientů v dobré fyzické kondici FC + rituximab zůstává zlatým standardem. Existuje populace pacientů, kteří by profitovali z bendamustinu, který je méně toxický v porovnání s FC režimem. Nebudu zacházet do detailů, je to opět o identifikaci správného pacienta. U pacientů, které komorbidity limitují v podání FC, máme jasné standardy dva: ofatumumab a chlorambucil, obinutuzumab a chlorambucil. Jeden z nich prokazuje i přínos pro celkové přežívání, což asi povede ke změně klinické praxe. Po relapsu jsou věci o mnoho komplikovanější. Tady je potřeba sledovat literaturu, protože data se mění velmi rychle. Trvá roky, než zrelabují pacienti, kteří jsou nízcerizikoví, ale stále si nevíme rady s pacienty, kde biologie choroby představuje vysoké riziko, a vyžadují velmi aktivní přístup. Objevuje se nám v poslední době řada nových preparátů, jak v monoterapii, tak v kombinovaných schématech. Mají excelentní výsledky a těšíme se, až k nim budeme mít přístup. Inhibitory B buněčného receptoru jsou velice aktivní, budou zřejmě ideálním lékem volby u těchto pacientů, zejména u pacientů s delecí 17p. To je ode mne vše, děkuji vám za pozornost.

Good morning everyone. It's great to see so many people here this morning after a great night in prague. Thanks again to Roche for bringing us all here at first to talk about CLL as well as to talk about GAZYVA®. As you know we're here to talk about how we can integrate a new treatments such as GAZYVA® into CLL and so what I'm gonna cover in the next thirty minutes really looks into two different issues. Firstly a bit of background about treatment and as you know, we've seen a wide variety of treatments finally approved for CLL over the last number of years. Initially agents such as purin analogues like fludarabin. We've seen a number of different monoclonal antibodies from rituximab, alemtuzumab and ofatumumab. More recently a small molecule BCR inhibitors such as ibrutinib and idelalisib. So it's great to have a number of different options. The difficulty then is how we apply this as we start moving towards our patients. And as you all know, certainly the clinicians that look after patients, we're dealing with a very heterogeneous patient population. Even the goals of treatment here can be quite different in individual patients. You heard a lot yesterday about a very aggressive therapy and minimal residual disease. Certainly there are patients for whom the goals can be very deep remissions, potentially prolonged remissions or even the chance of curing this disease that was so illusive long ago. But as well we have to recognise that in other patients, patients with comorbidity, patients who are older. Those goals may not be realistic and we really must focus more on issues of palliation and stressing the quality of life. How do we look at this, particularly given the data that are available today? Point number one here is that the median age in this disease is over 70 or 71. Then you can see from the histogram here that a good proportion of patients will be then above the age of even 75. As we all can appreciate it's very logical to think that comorbidity users going to be more common in this patient population as they age. Thankfully this is something that is being increasingly studied over time as the population ages. You remember from one of the questions yesterday that almost half of patients with newly diagnosed CLL will have at least one major comorbidity and the vast majority will have some comorbidity. The typical person of the age of 65 with CLL will have at least three different comorbidities, typically issues that are quite common: arthritic disease, heart disease and common psychiatric disorders as well. 45 to 50 percent of patients over the age of 65 also have some degree of chronic kidney disease, which can be an issue when we think about considering therapy such as purin analogues. We do want to introduce the idea of competing risk, so firstly when thinking of these patients we can't just think about death risk of CLL . We also need to think about how comorbidity may influence death, particularly if these are very significant medical issues, but also how they may increase the toxicities of the treatments that we're planning to give. Thankfully the german CLL study group has been one of the leaders in this field, trying to delve down into the issue of comorbidity occurrence in CLL. As you can see from this Kaplan-Meier plot, this is overall survival from two of the German CLL study group trial: CLL 4 and CLL 5. Look at survival stratification based on a number of comorbidities. Not surprisingly the top curve in grey are the patients with zero or one comorbidities. They tend to have obviously an improved overall survival compared to patients with two or greater comorbidities. I'm looking at the table at the bottom. The point I really want to take home from that is that the patient population were different so the CLL 5 trial looked at the patients aged 65 and above, CLL 4 was under the age of 65 and not surprisingly the proportion of patients with more comorbidity, particularly two or more, was higher in the patient trial that was older. How does this impact on mortality at all. These are interesting data, it's a complex slide so let's walk through one step at a time. Firstly we're looking at both one year and five year mortality and this is broken down again by number of comorbidities. If you look to the left where there're zero or one comorbidities, not surprisingly the mortality rates are lower with 4 or 25 percent for the one and five year mortality. But when you look at the population with two or more comorbidities, you can see striking increase in the rate of death at 14 percent or even 40 percent 5-year mortality for those patients with two or more comorbidities. The point that professor Gribben made yesterday looking at causes of death becomes very important here, because you can see while the majority of the deaths are indeed due to the CLL, so even in the highly comorbid group, 25 percent of the deaths are due to CLL related causes, up to 8 percent of the deaths are CLL unrelated. So again making this point of competing risk: there are issues here in these patients outside of the CLL that will ultimately influence the ultimate outcome. It becomes quite obvious that we need to tailor treatment because clearly there is no single strategy that will be appropriate for everybody. This is something we do quite commonly in Madison. We try to understand the disease that we're treating based on its risk, we try to understand the patient based on their fitness and what they can tolerate and this has led to this concept which is very familiar to you. The patients that are fit with a good comorbidity and normal life expectancy are the patients that have the go signal. They can be treated intensively and aggressively with those goals of MRD or eradication. Patients that are less fit, patience with severe comorbidity, where a slower process in terms of treatment strategies is recommended, really adapted based to the comorbidity burden in that specific individual. The remainder of the talk we're gonna look at some of the therapies that over the past few years have really defined how we approach treatment and the clinical trials behind them. Again as a reminder in this audience, we approach a treatment to defer medication of patients who are asymptomatic, because it's data like these. They're no different than what you see in another indolent lymphomas in early therapy. This was a randomised study looking at chlorambucil verses observation in Binet A treatment-naive patients, who are a asymptomatic an otherwise wouldn't require treatment. As you can see in the curve on the right there was no difference in overall survival and potentially up to half of patients would remain untreated with follow-up of about 10 or 11 years. That's suggesting there was certainly no role for early treatment in asymptomatic disease. Certainly here you can argue for taking patients with the greater risk, therefore identifying patients based on clinical or biologic risk factors: Binet, genetics or things like lymphocyte doubling time or thymidine kinase. Look at the higher risk patient population exposed to much more active treatment. In this case the German CLL7 study looked at FC-rituximab and see if that could influence the outcome. While this curve looks at event-free survival and there's certainly an improvement there in terms of events, the survival curves again weren't shown at the time this abstract was reported because the overall survival was identical. So even in a higher risk patient population, giving much more active therapy than chlorambucil, that treatment paradigm of intervening in asymptomatic CLL has yet to be broken - based on any randomised controlled trial data. Clearly we've seen improvements in treatment in asymptomatic setting. A lot of this will be a reminder to you particularly since we looked at some of these data yesterday. The seminal study here from the Lancet CLL8 led by professor Hallek looks at the addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide. That was first major study showing an overall survival advantage and this is the again the trial recently updated as you saw from the curves yesterday. The important point to make here is that toxicity is an issue, even for physically fit patients. As you can see in the right column, this is Grade 3/4 adverse events. You can see that for patients of the age of 65 they are statistically more common, occurring in up to three quarters of the patients, half the toxicity being hematological toxicity. Thankfully this did not lead to an increased rate of actual infection between both groups. As you can see, the treatment does come at a price. Naturally one will think it's possible to improve on this by improving on the toxicity profile while maintaining the excel and efficacy results from this trial. We talked a bit about this study yesterday. As CLL10 was the successor and the goal here was to see if bendamustine could replace fludarabine and cyclophosphamide based on its better tolerability profile, particularly from studies such as the Steel study that had really made it the bedrock. While the toxicity outcomes as you can see on the bottom certainly favourite bendamustine with lower rates of neutropenia, lower rates of infection and lower rates of Grade 3/4 adverse events, unfortunately this did come at a cost with inferior efficacy data. The overall survival remain the same. Interestingly in the subset over the age of 65 that appeared to disappear so there may be a way to select patients using very reasonable clinical criteria as to who should get this treatment and who shouldn't. But in terms of the trial-population as a whole, that certainly won't gonna change practise over FC remaining the gold standard. In the more difficult group of patients, patients who can't receive their fludarabine based therapy, what sort of options we have available? Certainly this was a group where over many years you could argue that chlorambucil remained the gold standard. You saw from professor Hillmen yesterday these data that looked at ofatumumab in combination with chlorambucil, which did show a 9 month improvement progression free-survival. These data were presented at ASH in 2013. Unfortunately this was not associated with an overall survival advantage. So again difficult to know when we're starting to see agents that influence overall survival even in the primary treatment setting. These are the updated data looking at obinutuzumab in comparison with chlorambucil over rituximab. You can see in the update presented at Leukemia this year that you have a 14 month improvement in terms of progression free-survival and a very significant hazard ratio 0.4. But I think the key issue is as you'll see in this next slide. Looking at the Stage I randomization, you see the overall survival improvement here: hazard ration 0.5. That really shows the impact of this treatment in terms of changing the disease biology. The curve on the right shows Stage II follow-up. It's still early, but obinutuzumab curve looks potentially superior to the rituximab, p=0,6. Hopefully, with additional follow-up we may see this confirmed with the new antibody over previous standard. Things become far more complicated given a variety of options available in the relapse setting. Unfortunately we don't have many great data to speak to this, particularly after the fludarabin, cyclophosamid and rituximab backbone. These are data from the MD Anderson, where they have a lot of experience with this regimen. Now highlight a couple of points that I think are worth looking at. Firstly the idea here is that remission duration and time to relapse remain incredibly predictive of what happens in the second line setting. As you can see here, patients with poor and shorter time to relapse, it's the gray curve there, is less than one year. The inferior median of overall survival is just over one year. There are patients with very good disease biology. They recur after 6 years and have a very good overall survival. What does this mean in terms of selecting treatments? Strategies that we've used before, rituximab, purine analogues and even agents such as bendamustine, might look quite promising during relapse setting. But when you start to look at patients with more refractory disease, the response rates are much lower even in the German CLL study group only about 10 % of patients achieve partial remission, if they were refractory to fludarabine prior to getting this regimen. Clearly the impact of prior treatment in treatment failure impacts outcome second line. A much more busy slide from the MD Anderson data. Here they've broken down various treatments that were applied to these patients based on time to relapse. I'll just walk you through each curve individually to highlight a couple of points. The overall survival curve on the left looks at later relapser, so patients who are at least in remission for 3 years falling FC + rituximab. What you can see is that the two top curves, the green and the dark grey are patients that were treated with lenalidomid or with FC + rituximab. They appeare to do a bit better when compared to patients that received other regimens. Conversely, in the early relapse years those few progress within three years after their combination therapy, didn't appear that anything stood out to be any better. Before anyone draws any conclusions from these data, it's important to remember these are all retrospective observations from single centre. The investigators were picking these treatments for whatever reasons they chose, these were not randomised at all. It becomes very difficult to look at how to make these decisions appropriately. The other thing that you want to know: who were these patients, what were their comorbidities like, how did that influence treatment decision. Unfortunately, we have none of those data available in the publication. But it's interesting, because you start to get a sense obviously that what we do clearly can make differences. At least in the later relapses. It does highlight the problem though. The patients with refractory disease remain challenges for us. Historically we've had a couple of options available that were considered goldstandards. Firstly, for patients with refractory disease or a 17p deletions, alemtuzumab became the standard based on trials done now over 10 years ago, which led to the drugs registration. What you can see here again is the Germans CLL experience with its CLL2H study which showed reasonable results response rate of about 35 - 40 %. No difference in the deletion 17p patients compared to other patients treated on the study. Unfortunately, really not encouraging progression free-survival at about 6 months. But this was all that was actually available at the time. The other successful drug that was tested in this area was the antiCD20 ofatumumab. Now look at two different cohorts. Firstly patients that were fludarabine refractory and alemtuzumab refractory, or patience with bulky disease, refractory to fludarabine and not eligible to receive alemtuzumab due to the disease bulk. What you can see are the curves for those two groups superimposable. Again a progression free-survival with about six months, which no one would be very happy with. But these were the two standards that were largely available for these types of patients until more recently. We've entered a time as you all know where thankfully we have newer options and drugs that look quite active in these higher risk relapse patients. Beyond alemtuzumab and ofatumumab which you just really seen the data for, we now have 2 new approved agents: ibrutinib and idelalisib. Ibrutinib approved for CLL whose been previously treated at least once or in the front line setting with a deletion 17p. Then a combination of PIK3CA inhibitor idelalisib with rituximab in patients with a relapse refractory disease who are unsuitable for chemoimmunotherapy, whether it's due to comorbidity or other issues or potentially in the front line setting in the EU and presence of 17p deletions, if they're unsuitable for chemoimmunotherapy. And as you know many other agents coming down in the pipeline, which makes this a very exciting time for us. Just to quickly highlight the pivotal data for those two drugs. This is from the Phase III RESONATE study which used ofatumumab as the control arm with the investigational agent ibrutinib. You can see a very impressive progression free-survival advantage hazard ratio 0.22. But even with early follow-up the survival at twelve months being 90% vs 81%. Practise really changed work with this drug, relapse a factory setting over an older standard ofatumumab. The other study presented around the same time was this combination trial looking at idelalisib + rituximab vs rituximab alone. Showing both improvements for progression free in overall survival. I think the interpretation for this trial is a little more complicated given the controller is not something that many of us would consider reasonable standard in the relapse of factory setting. Rituximab certainly is a standard that's used fairly commonly in the US. That leads us then to how do we integrate all these data and it may be useful to quickly look at some of the guidelines. The finest probably isn't going to be a projected that well in the back, but you do have the references available. These are the ESMO guidelines from 2011, which obviously haven't been updated to reflect the newer data. But I think it's important then to take home at least a couple of the concepts. Firstly how did they approach the treatment. Obviously it's stratified by the treatment setting, being at first line or relapse and then asymptomatic or symptomatic, stressing the role of no treatment in the asymptomatic setting. But as you'd expect from the data you've seen, using the application of fitness whether you're gonna be more aggressive in your approach in a "GO" patient as opposed to the "SLOW GO" patient. Then use a strategy of genetic risk to define the approach to treatment. Presumably we'll see the ESMO guidelines updated to reflect never data shortly. Now the contrast in data from North American guidelines from the NCCN. These have been updated in 2015. They get little more complicated as you can see because this tends to be more of a list and not necessarily a true guideline, outlining first and second choices based on what to do. The similarities here are that the patient groups have been defined both by patient comorbidity, so for all patients here then matters irrespective of age. Then the use of cytogenetic risk and then the Americans have chosen to look at age and comorbidity to potentially try those decisions. Based on the data that we've been looking out over the past two days, not surprisingly all those newer things, obinutuzumab, ofatumumab, combinations and still the gold standard in fit patients, so rituximab, fludarabin and cyclophosphamide remain standards. In the relapse setting all of those other agents that you'd be expecting to see: ibrutinib and idelalisib in combinations, ofatumumab, alemtuzumab remain included. But again much more complicated list of drugs have Americans left open to leave you to sort out what is the right thing to do based on their guidelines. In the 17p deletion, since many treatments are less effective, it's a little more clearer just based on taking drugs that are active. So it looks like the most active drug would be ibrutinib in this setting but again combinations with rituximab and steroids or alemtuzumab are all potentially there. They've looked at other standard options in patients above and below the age of 71 looking at deletion 11q. You certainly know in the patients that received FCR they appear to have a fantastic outcome. That was a quick summary in terms of what can be painted as the landscape in CLL. Remember firstly focusing on the patient because the delivery of treatment, the implications for what the goals really are will be driven by the patient and their comorbidity in terms of what will happen. The approach though was otherwise quite straightforward in asymptomatic patients. Nothing has yet challenge the paradigm that we should be intervening early in that group of patients. In fit patients FC + rituximab clearly remains the gold standard. A population of patients may actually benefit from bendamustine in terms of toxicity in comparison with the FC. I think the devil in the details there is identifying the right patients. In the patients with comorbidity with that limit FC, you have two clear standards: ofatumumab and chlorambucil, obinutuzumab and chlorambucil. Clearly one of them has demonstrated to have a survival advantage and that tends to really influence how we practise. In the relapse setting unfortunately things are much more complicated and this is where the literature doesn't keep up quite as well, because the frontline data changes very quickly and then it takes years to start to see what happens in the good risk patients as they tend to relapse a lot later. We're now all struggling with what to do with patients who obviously have biologically very poorest disease when they feel very active treatment. The reassuring thing now is that we have a host of new agents again that have been shown a single agents now being evaluated in combination strategies that look excellent, and it gets cleared all of us if we have access to these drugs. The BCR receptor inhibitors remain very active and probably that shows an ideal agents for use in this setting, particularly in the setting of 17p. So it was a whirlwind tour and I thank you for attention.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Posouvání hranic v léčbě chronické lymfocytární leukémie.

Související články

Jak jednat u obtížně léčitelné CLL? Kdo jsou „obtížně léčitelní pacienti“ a jaké jsou dostupné možnosti, které máme v jejich léčbě? Navzdory zásadním pokrokům, ke kterým došlo v léčbě CLL, stále máme pacienty, kteří neprofitují ze standardní prvoliniové chemoimunoterapie.

Mezinárodní sympózium o novince v léčbě CLL otevřel  prof. MUDr. Marek Trněný, CSc., přednosta 1. interní kliniky hematologie a 1.LF UK Všeobecné fakultní nemocnice Praha. 

Přednáška přibližuje vytvoření molekuly Gazyvara a některé preklinické vlastnosti této látky, podává vědecký náhled na odlišnosti mechanismu působení obinutuzumabu a rituximabu, které se převádějí do mechanismu působení a potažmo do nadřazené klinické aktivity.