Co znamená MRD negativita a proč je tak důležitá? What is MRD-negativity and why is it important?

Přednášející uvádí do konceptu minimální reziduální choroby, krátce se zabývá metodami hodnocení MRD a věnuje se klinické relevanci a významu MRD. 

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Děkuji velmi pěkně. Dobré odpoledne. Rád bych vám představil trochu německé perspektivy ohledně minimální reziduální choroby a doufám, že si to nebude odporovat s tím, co Peter Hillmen bude prezentovat hned po mně. Rád bych udělal krátký úvod do konceptu minimální reziduální choroby, pak ke dvěma metodám, které jsou standardizované ke zhodnocení MRD a největší část své prezentace bych rád věnoval klinické relevanci a významu MRD. Při léčbě pacientů zpravidla doufáme, že dosáhneme a obvykle také dosáhneme redukce tumorové nálože. Redukce tumorové nálože může být různá u různých pacientů. Konvenčním způsobem, jako to hodnotit, je klinický staging. Co jsme se naučili za posledních deset let, že i u pacientů, kteří dosáhnou kompletní remise, můžeme detekovat residuální CLL buňky. Současné metody to dovedou u 109 buněk a je to metoda natolik sensitivní, jako klinický staging. Myšlenka je taková, že u pacientů, kteří dosáhnou onemocnění s nízkými hodnotami po léčbě, jsou to ti pacienti, kteří později zrelabují, a pacienti s vyššími hodnotami ne, i když tito pacienti dosáhli kompletní remise. To je snadné pochopit. Je také důležité vyzdvihnout, že některé rysy a faktory mají dopad na odpověď, a na MRD odpověď. Pravděpodobně nejdůležitějším takovým faktorem je účinnost léčebného režimu, ale také efektivní dávkování, které můžeme pacientům podat, farmakogenetické pozadí a obzvláště u CLL resistence maligního klonu vůči apoptóze může mít vliv na odpověď. A pak zde jsou faktory jako renální či jaterní funkce. Jak již jsem předeslal, jsou dostupné dvě standardizované metody k detekci MRD u CLL. První z nich je ASO IGH RQ-PCR. To je metoda, u které cílem je ta nejvariabilnější oblast Ig maligního klonu daného pacienta. Těmto konkrétním oblastem se říká „DNA fingerprint“ – sekvence u konkrétního pacienta. Pak informace z této sekvence je použita k vyvinutí ASO primeru. ASO primer je potom kombinován s konsenzuální sondou a konsenzuálním reverzním primerem. Toto jsou 3 elementy, které tvoří velmi sensitivní testovací metodu ke zhodnocení reziduálních buněk u konkrétního pacienta. Musíte to testovat v sérii dilucí a z této série dilucí lze potom sestavit kalibrační křivku. Z kalibrační křivky pak konvertovat prahy pro každý cyklus na počty kopií u toho pacienta. Velmi sensitivní, méně než 10-⁵, kvantitativně k 10-⁴. Další variantou je 4D barevná MRD flowcytometrie. Stejně tak jako PCR, tato metoda prošla procesem standardizace, na které se podílelo celé konsorcium. Shodli jsme se na sestavě běžných markerů, kde základním stavebním kamenem jsou CD19 a CD5. A tyto dva základní jsou posléze kombinovány s šesti dalšími markery. Tyto přídatné markery jsou posléze využity k rozlišení CLL, jak vidíte v zelené, od benigního pozadí. Je důležité pochopit, že k rozlišení dochází na základě intenzity fluorescence dvou buněčných populací, maligní a benigní buněčné populace. Proto bych doporučoval použít také metodu standardizace intenzity fluorescence. Lze proto v současné době užít například Euroflow standardisation. S mým kolegou s Kielu Matyasem Ritgenem jsme použili vzorky ze studie CLL8 a porovnali tyto dvě metody vůči sobě. Jak vidíte zde, kvantitativní přesnost obou metod je docela dobrá, protože kvantitativní výsledky u dvojitě pozitivních vzorků korelovali extrémně dobře. Pak jsme měření provedli pouze pro pacienty léčené FC, jak je ukázáno na levé straně, ale také pro pacienty, kteří dostali FCR. Čili obě metody jsou schopné kvantifikace, což si myslím, že je důležité. Na druhé straně, podívali jsme se na práh 10-⁴ a zjistili jsme, že je zde vysoká míra konkordance mezi oběma metodami. 95 % pacientů, kteří byli léčeni FC a 93 % pacientů, kteří byli léčeni FCR. Takže můžeme učinit závěr, že obě metody jsou schopné měřit a kvantifikovat CLL buňky až do 10-⁴. Tolik k metodám. Co můžeme dělat s použitím MRD? Rád bych vám připomenul, že myšlenka byla taková, že pacienti dosahující nižších hladin MRD budou ti, kteří budou mít delší čas do progrese. Toto jsou data ze studie CLL11. Tato data byla vytvořena Tony Langerakem a Matyasem Ritgenem za použití PCR, a jak vidíte, pacienti, kteří dosáhli MRD negativity v periferní krvi za použití Gazyvara a chlorambucilu, jsou pacienti, kteří mají o mnoho delší interval bez progrese v porovnání s pacienty, kteří nedosáhli MRD negativity do úrovně 10-⁴. Tohle je důležité pozorování a naštěstí není jediné. Existuje deset dalších takových pozorování a randomizovaných studií, které opět došly ke stejným závěrům. Některá měření proběhla na průtokovém cytometru, některá na PCR. Co je důležité, že všechny metody měření použily standardní práh 10-⁴. Nyní už mám stovky, tisíce dalších pacientů, na kterých proběhla obdobná pozorování, a myslím, že již není pochybností, že MRD univariantní analýza může predikovat progression free survival. Myslím, že ještě důležitější je vzít v potaz rysy, které mohou mít dopad na prognostickou signifikanci MRD. Jedním takovým je práh. Použití hodnoty 10-⁴ je práh, který byl jednoduše definován. Myšlenka je taková, že jedná-li se o kvantitativní metodu, mělo by být možné ještě rozdělit v rozsahu MRD pozitivity dobré a lepší odpovědi, a dobrou a lepší prognózu, nebo horší prognózu. Nejprve vám ukážu toto. Je to od pracovní skupiny z Barcelony Emily Monserrat, kteří zkoumali pacienty po autologní transplantaci kmenových buněk. Vlevo vidíte všechny pacienty, kteří byli MRD pozitivní, a tato subpopulace byla posléze rozdělena na vysoké hladiny MRD a nízké hladiny MRD. A zjistili, že prognóza pro pacienty s nízkou hladinou MRD byla výrazně lepší než pro ty pacienty s vysokou hladinou MRD. Můžeme tedy učinit závěr, že na hladině MRD skutečně záleží. Německá CLL pracovní skupina potvrdila tyto nálezy, na vzorku mnohem více pacientů a s průtokovou cytometrií. Prokázali, že pacienti, kteří dosáhnou MRD negativity mají nejlepší prognózu. Medián doby do progrese je okolo 70 měsíců. Pacienti se střední hladinou zbytkové nemoci měli střední prognózu, medián doby do progrese okolo 41 měsíců. Pacienti s nejvyššími hladinami MRD měli nejhorší prognózu, s mediánem času do progrese jen asi 15 měsíců. Nálezy jsou nejen statisticky signifikantní, ale také klinicky významné, protože zde máme 20 měsíců rozdíl při vzestupu hladiny zbytkové nemoci. Tato data mohou být potvrzena daty ze studie CLL2M. Studie fáze II na bendamustin. Opět, jak můžete vidět na pravé straně, na té hladině opravdu záleží. A záleží na tom ještě více, když se podíváme na celkové přežívání. Za studie CLL11 vyplynulo, že pacienti, kteří měli vysoké hladiny MRD nad 10-², měli špatné celkové přežívání. Ale to přežívání je dosti podobné pacientům, kteří měli střední nebo nízké hladiny MRD. A to pravděpodobně proto, že pacienti se středními hladinami zbytkové nemoci mohou být zachráněni salvage terapií. MRD je definována jako absence CLL buněk při sensitivitě 10-⁴. A tohoto prahu bychom se měli držet, tak abychom byli schopni mezi sebou srovnávat různé klinické studie. Tato data naznačují, že pokračovat s bádáním k 10-² by mohlo mít smysl. Teď něco ke vztahu klinického stagingu a MRD. Historicky MRD bylo vnímáno jako nejvíce sensitivní metoda ke stanovení léčebné odpovědi. Takže v mnoha studiích bylo MRD stanovováno pouze u pacientů, kteří dosáhli CR – kompletní odpovědi. Možná, že MRD je také specifičtější, akurátnější. Když porovnáme data ze studie CLL8 a CLL10, máme tu výsledky skupin pacientů rozdělených dle MRD a konvenčního stagingu. Když se podíváte na tyto dvě Kaplan-Meierovi křivky, v červené a šedé můžete vidět, že když jakmile dosáhnete MRD negativity, nezáleží mnoho na tom, zda se jedná o CR nebo PR, pokud se opravdu jedná o MRD negativitu a CR, pak jsou výsledky lepší než MRD negativita a PR. Když se podíváme na opravdová data, medián času do progrese je 69 měsíců u pacientů MRD negativních s CR, a 62 měsíců pro MRD negativní pacienty s PR. Když z toho všeho uděláme multivariační analýzu, pořád vidíme, že MRD si zachovává prognostickou signifikanci pro progression free survival, stejně jako delece 17p či mutační status IgVH. Jak to, že pacienti MRD negativní jsou PR? To je otázka, kterou jsem při prezentacích často dostával. Zabralo nám to docela nějaký čas, se do toho podívat. Existuje určitá skupinka pacientů, kterým zůstává zvětšená slezina i po léčbě. Jejich stav bývá označován jako PR. Tito pacienti představují většinu z těch, kteří bývají označováni PR s MRD negativitou. Když se nyní podíváte na progression free survival, je to 72 měsíců. A pacienti, kteří jsou PR a mají také zvětšenou slezinu, a jsou MRD negativní. A je to 69 měsíců u pacientů, kteří jsou MRD negativní a CR, takže to není takový rozdíl. Jaký je dopad léčby na prognostickou signifikanci MRD? CLL8 bylo první studií – randomizovanou studií, s prospektivní monitorací MRD. Takže jsme byli schopni rozdělit pacienty do léčebných ramen a MRD stavu po léčbě. A dostali jsme ve skutečnosti překrývající se Kaplan-Meierovi křivky, jakmile jsme rozdělili pacienty dle MRD statusu. Takže nezáleží na tom, zda použijete FC nebo FCR k tomu, abyste dosáhli stavu MRD negativity, to na čem záleží, je dosáhnout MRD negativity. Vyšší účinnost FCR oproti FC se odráží ve vyšší šanci dosáhnout MRD negativity s použitím FCR. Toto pozorování, dohromady s těmi ostatními studiemi, pravděpodobně přiměly EMU uvěřit tomuto konceptu a přijmout tento draft guideline s MRD negativitou jako primary endpoint. Takže v budoucnu pravděpodobně bude možné namísto použití PFS jakožto primary endpointu v randomizovaných studiích detekovat v rameni randomizované studie lepší účinnost větší měrou MRD negativity. Musím říci, že stále musíme být schopni definovat ty krajní hodnoty, ale myslím si, že to je budoucnost v této oblasti. Po dlouhou dobu bylo MRD vnímáno jako marker něčeho, co bylo možno vidět již před léčbou. Myšlenka byla taková, že MRD negativní pacient má v každém případě dobrou prognózu. Byly zapotřebí tři multivariační analýzy k rozporování této domněnky. Jak můžete vidět zde. Toto je první multivariační analýza. MRD si zachovává svou prognostickou signifikanci pro interval do progrese, dokonce i když otestujete tento faktor se známými prognostickými faktory u tohoto onemocnění, jako je cytogenetika nebo mutační status IgVH. Tato data byla potvrzena daty z Houstonu. Opět, MRD si zachovává svou prognostickou signifikanci, stejně jako delece 17p. A důležité je, že i data z Barcelony – tento výzkum byl důležitý – protože poprvé použil nejenom konvenční prognostické markery, ale také ty nové, jako SF3b1 nebo Notch1, které již vstupně byly do toho modelu začleněny. A stále si MRD zachovává prognostickou signifikanci. Dohromady to pravděpodobně znamená, že MRD reintegruje mnoho faktorů, které se při léčbě odehrávají. Další myšlenka byla taková, že pokud máme ještě další rysy, které si zachovávají prognostickou signifikanci, dokonce i když známe hladiny MRD, jak to, že tyto rysy stále mají svůj dopad? Úvaha je zjevná, že možná to má co do činění s kinetikou opětovného nárůstu. Zde opět máme data ze studie CLL8, přepočtena lineární regresí. Sloupečky s opětovným nárůstem v případě MRD. Není překvapením, že sloupeček opětovného nárůstu je nezávislým prediktorem intervalu bez progrese. Jak říkám, to není překvapením. Nicméně, bylo zajímavé vidět, že sloupeček opětovného nárůstu je asociován s předpokládanými klinickými a biologickými prediktivními faktory, jako je stadium dle Bineta, čas od diagnózy k léčbě – čili pacienti, u kterých je dlouhý interval od diagnózy po chvíli, kdy vyžadují léčbu, mají pomalý opětovný nárůst, což pravděpodobně znamená, že nárůst těch buněk stabilní rychlost, a to i po léčbě. Opětovný nárůst buněk je také asociován s cytogenetickými aberacemi, jako je 11q delece. A co je důležité, že sloupeček opětovného nárůstu byl 3x rychlejší u nemutovaných ve srovnání s mutovanými pacienty. To je rozhodně zajímavé. Jak tu informaci použít? Ve snaze predikovat sloupeček opětovného nárůstu s použitím biologických parametrů. Nejdůležitější z nich je mutační stav IgVH. Konkrétně u pacientů, kteří dosáhnou MRD negativity okamžitě po léčbě, může mutační stav IgVH tuto skupinu rozdělit. Pacienti, kteří mají nemutovaný stav IgVH si vedou o mnoho hůře v porovnání s těmi, kteří mají mutovaný stav IgVH. Německá pracovní skupina pro CLL definovala jako vysoce rizikové pro progresi pacienty s vysokými hladinami MRD, nebo ti, kteří dosáhli MRD okamžitě, ale mají mutovaný stav IgVH. Tito pacienti mohou vstoupit do klinických studií pro udržovací léčbu. Abych to shrnul: dle mého názoru, MRD je velmi sensitivní a také kvantitativní způsob, jak zhodnotit odpověď. MRD koreluje s intervalem bez progrese univariační i multivariační analýze. V současné době máme dvě standardizované metody k měřené MRD se sensitivitou 10-⁴, kterými jsou ASO IGH RQ-PCR a 4D průtokový cytometrie. Dle současného stavu znalostí, prognostická signifikance MRD se nám ukazuje nezávisle na léčebném režimu, zdá se, že také nezávisle na předpokládaných prediktivních či rizikových faktorech a funguje také nezávisle u PR i CR pacientů. Mohla by být náhradní marker za progression free survival. Míra dosažených MRD negativit by mohla být použita jako primary endpoint randomizovaných studií. Na druhé straně MRD persistence nám identifikuje pacienty, kteří jsou ve vysokém riziku progrese. A tito pacienti by mohli profitovat z udržovací léčby. Jsou tu ještě otázky, co se týče technologie. Myslím, že je záhodno snažit se ještě vylepšovat sensitivitu a mít ještě lepší standardizaci, což bude pravděpodobně možné s použitím next generation sekvenování nebo 8 barevnou průtokovou cytometrií. Klinický výzkum závisí na agendě a na integraci MRD s novými prognostickými markery u CLL a je třeba definovat, jaká je klinická signifikance MRD s ohledem na možnosti udržovací léčby, zejména léčby novými léky, konkrétně btk inhibitory. Rád bych ocenil mnoho lidí, kteří přispěli k této práci, obzvláště skupinu v Kielu, Michael Kneba a Matyas Ritgen. Mnoho lidí, kteří vyvinuli testovací metody. Rád bych obzvláště poděkoval německé pracovní skupině pro CLL. Tato data by neměla tu důležitost, kdybychom nebyli schopni měřit MRD v randomizovaných studiích. S tímto bych vám rád poděkoval za pozornost.

Thank you very much, good afternoon. What I would like to do is give a little bit of German perspective on the minimal residual disease. I hope it will not contradict completely with Peter Hillmen, who will present right after myself. What I would like to do is give a short introduction into the concept of minimal residual disease, then describe two methods available for standardise MRD assessments and then devote the most of the talk to discussing the clinical relevance and significance of the method. While we treat our patients, what we hope to achieve and usually do achieve is a reduction of tumor-load. The reduction of tumor-load might be different in different patients and the conventional way to assess responses is clinical staging. However, what we have learned over the last ten years or so is that we can, even in the patients who achieve a complete remission, detect residual CLL cells. Current methods are about 1000x as sensitive as clinical staging. 1000 for the most sensitive, then clinical staging. The idea is that patients who achieve low-level disease after treatment will be such patients who relapse later rather than patients with higher levels, even if those patients have achieved a conventional complete remission. That is easy to understand. I think it's important to point out that there is an area of features and factors that might have an impact on response and on MRD response. Probably one of the most important of these factors is efficacy of the treatment regimen but also the effect of dosage we can deliver to our patients pharmacogenetic background and in particular in CLL the apoptosis resistance of the malignant clone might have an impact on the response. Then there are things like renal or hepatic function. There are two standardised methods available for MRD detection in CLL. The first one ASO IGH RQ-PCR. That's a method that targets the most valuable region of the ig locals of the malignant clone in an individual patient. That particular region, so-called DNA fingerprint, of that particular patient is sequence. This sequence information is then used to develop an ASO primer. The ASO primer is then combined to a consensus probe and consensus reversed primer. These are 3 elements by which you obtain a very sensitive essay to detect residual cells in that particular patient. You have to test this using dilutional series and with these dilutional series you can then construct a calibration curve. Using that calibration curve you can then convert threshold cycles into copy numbers for that patient. It's very sensitive down to 10-⁵, quantitatively 10-⁴ at medium. The other alternative is 4-colour MRD flow. Similar to PCR this method has undergone quite a bit of standardisation. That has been particularly achieved by the consortium. We agreed on a common set of markers with the backbone of CD19 and CD5. These backbone markers are then combined to the total of six additional markers. These additional markers are then used to distinguish the CLL shown in green from benign background. It's important to understand that this distinction relies primarily on the fluorescent intensities of the two cell populations, of the malignant and benign cell population. That's why I would recommend in addition to use standardisation also to standardise fluorescent intensity measurements that can be nowadays achieved using for instance EuroFlow standardisation of the instrument set-up. With Matthias Ritgen in Kiel lab we used samples from the CLL8 trial and compared to two methods to each other. Ss you can see here the quantitative precision of the two methods is probably rather good, because the quantitative results and double-positive samples correlated extremely well. That worked out not only for FC treated patients, as shown on the left-hand side, but also for patients who received FCR. So both methods are able to quantify, which I think is important. On the other hand, we looked at an average threshold of 10-⁴ and found that there's a high concordance rate between the two methods. 95% in patients who received FC and 93% of patients who received FCR treatment. So we can conclude that both methods are suited for measure and quantify CLL cells down to level of 10-⁴. That's the methods. What can we do using MRD? Just to remind you: the idea was that the patients who achieve lower levels of MRD will have a longer time to progression. These are data from CLL11 trial. This data were generated by Ton Langerak and Matthias Ritgen using PCR. You can see that patients who become MRD negative in peripheral blood using Gazyvaro plus chlorambucil are patients who have a much longer progression-free survival in comparison to patients who do not achieve MRD negativity at the level of 10-⁴. This is an important observation and luckily it does not stand alone. It is incomplete keeping this a total of 10 other serious and randomised trials, which have observed the same thing again and again. Most of the data have been generated using flow cytometry or PCR. Importantly all of these investigations use standard threshold of 10-⁴. Now we have thousands or even more investigated patients. I think there's no doubt that MRD in univariate analyses can predict for progression-free survival in this disease. I think it's even more important to consider features that might have an impact on prognostic significance of MRD. One is the threshold. 10-⁴ is a threshold that has been simply defined. The idea is that with quantitative method it might be possible to subdivide within the range of MRD positivity good and better responds and good and better prognosis or worse prognosis. First I show you something like this via a group from Barcelona, at the time led by Emily Monserrat. They investigated patients who received an autologous stem cell transplantation. On the left side you can see all the patients who were MRD positive. Then they subdivided a sub-population of patients into high-level MRD and low-level MRD. They found that the prognosis for low-level MRD was much better in comparison to high-level MRD. So we can conclude that level indeed matters. The German CLL study group was able to confirm these findings using many more patients and flow cytometry and we found that patients who achieved MRD negativity had the best prognosis: medium progression-free survival about 70 months; patients with intermediate level had intermediate prognosis meeting progression-free survival about 41 months; patients with the highest MRD level had the worse prognosis with medium progression-free survival of about 15 months only. This is of course statistically significant, but also clinically meaningful because you have a difference of 20 months for increase in MRD level. These data could be confronted with data from CLL2M trial which was a Phase II on bendamustine. Again, as you can see on the right side, levels did matter. They matter even more if you look into overall survival. What we found in CLL8 was that only patients who ended up as really high-level with above 10-² of MRD were the ones with the poorest overall survival. The overall survival was very similar in patients with intermediate or low-level disease, probably because intermediate level patients can be rescued by savage treatment. MRD is defined by the absence of CLL cells with the sensitivity of 10-⁴. This is a threshold we should stick to in order to be able to compare over many clinical trials. However I think that these data that might suggest that exploring 10-² might be important. Now about the relationship between clinical staging and MRD. Historically, MRD was seen as the most sensitive method to assess responses. So in many trials MRD was only assessed in patients who achieved a CR: complete clinical remission. We thought that MRD is also more specific, more accurate. So we compared in a combination of data from CLL8 and CLL10 trials the results of patients sorted according to MRD and conventional staging. Ss you can see looking into these two Kaplan–Meier plots, in grey and red once you had MRD negativity it did not matter much whether you had a CR or a PR. If you failed to achieve MRD negativity then it was important to be at least in clinical CR, because then the prognosis was better in comparison to patients who didn't achieve MRD negativity and had a PR. If you look into the real data, medium progression-free survival is 69 months for MRD negative patients with CR and it's 62 months for patients with MRD negative PR. If you put everything into a multivariate analyses we can still see that the MRD retains prognostic significance for progression-free survival as does the 17p deletion and importantly the IgVH mutational status. What makes the patient in MRD negativity being a PR? It was a question that was raised several times when I was giving presentation and it took quite a while to look into this. There was some particular patients who had still enlarged spleen after treatment. They were designated to be in PR. These patients made the majority or almost the majority of patients who had the constellation PR with MRD negativity. If you are now looking to the progression-free survival, it's 72 months and patients who are PR because of an enlarged spleen are being MRD negative; and it's 69 months in patients who are MRD negative and CR. So that's obviously not different. About the impact of treatment on the prognostic significance of the MRD: CLL8 was a first randomised trial and prospective MRD monitoring. We were able to group patients according to treatment arm and MRD status after treatment. We obtained lastly overlapping Kaplan–Meier plots when we hrouped patients according to MRD status. It did not matter whether we used FC or FCR to induce MRD negative status. What mattered was that patient actually achieved MRD negativity. Higher efficacy of FCR over FC was fully reflected by a higher chance to become MRD negative using FCR. This observation together with all the other trials probably made EMU to believe in the concept and therefore they issued this draft guideline on MRD as a primary endpoint. It will be possible probably in the future instead of using PFS as a primary endpoint in randomised trial to detect in randomised trial the arm of the randomised trial and to improve the efficacy by a higher rate of MRD negativity. I have to say that still we have to define a little bit error margin, but I feel that this is at least the future in the field. MRD has been for a long time seen as a marker that would show you something you could know prior to treatment, because the idea was that MRD negative is patients with the good prognosis anyways. It took three multivariate analyses to contradict this assumption. As you can see here, this is the first multivariate analyses, MRD retains it's prognostic significance for progression-free survival. Even if you test together this known prognostic markers in the disease, for instance cytogenetics and importantly IgVH free mutational status. This data have been confirmed by data from Houston. Again, MRD retained prognostic significance as did 70p deletion and importantly also by data from Barcelona, this investigation is important because for the first time not only conventional prognostic markers but also the newer ones like SF3b1 and Notch1 have initially been included into the model and still MRD remained of prognostic significance. Together that probably shows that MRD really integrates many features that happen when we treat patients. We thought that if there are other features that remain of prognostic significance, even if we know the MRD levels, why is that these features might have still an impact? The obvious idea is that it might have to do something with regrow kinetics. So we went again to CLL8 data and calculated by linear regression the regrow slope in the MRD situation. Not surprisingly, regrow slope was an independent predictor for progression-free survival. As I said, it did not come as a big surprise. However, it was interesting to see that regrow slope was associated with presumptive clinical and biological markers, as was Binet stage regarding time from diagnoses to treatment. So patients who had a long time from being diagnosed to require treatment had a slow regrow. That probably means that regrowe is something that's rather stable even after treatment. Regrowe slope was associated with cytogenetic aberrations like 11q deletion. And importantly, regrowe slope was 3x faster than in unmutated patients in comparison to mutated. We thought that this is interesting. The use of this information is to predict the regrow slope using such biological parameters, most importantly the IgVH mutational status. In particular patients who achieved interediate MRD levels after treatment are patients, in whom the IgVH mutational status can subdivide the subgroup. These patients who have an unmutated IgVH mutational status are doing much poorer in comparison to patients with mutated IgVH. The German CLL study group apparently defines as high-risk for progression the patients with very high MRD levels or these with immediate MRD levels in combination with an unmutated IgVH mutational status. These patients are currently eligible for clinical trial the tests maintenance treatment. To summarise: To me MRD is a very sensitive and also quantitative way to assess responses. MRD correlates with progression-free survival in univariate and multivariate analyses. Currently there are two standard methods to measure MRD with the sensitivity of 10-⁴, being ASO IGH RQ-PCR and 4-colour MRD flow. The prognostic significance of MRD can be shown independently from the treatment regimen. It seems to work independently from the knowledge of important predicted risk features and it works independently in PR as well as in CR patients. That makes it potentially a surrogate marker for progression-free survival. MRD negativity rate might be used therefore as a primary endpoint in randomised trials. On the other hand, MRD persistence might identify patients at high-risk of progression. Such patients might benefit from maintenance treatment. With everything there are always open questions with regard to technology. I think there's a desire to improve sensitivity further and to have an even better standardisation that would be possibly using either NextGen sequencing or 8-color flow cytometry. Clinical research questions on the agenda are the integration of MRD with a novel prognostic markers in CLL; and we need to define what is the clinical significance of MRD in the setting of maintenance treatment as such and in particular, once it starts treating with a novel drugs and particularly with the btk inhibitors. I would like to acknowledge many people who have contributed, in particular the group in Kiel Michael Kneba and Matthias Ritgen and many people who developed the essays. Also I would like to thank in particular the German CLL study group; these data would not have been important in the field if we were not able to measure MRD in the setting of randomised trials. With that I would like to thank you for your attention.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Posouvání hranic v léčbě chronické lymfocytární leukémie.

Související články

Jak jednat u obtížně léčitelné CLL? Kdo jsou „obtížně léčitelní pacienti“ a jaké jsou dostupné možnosti, které máme v jejich léčbě? Navzdory zásadním pokrokům, ke kterým došlo v léčbě CLL, stále máme pacienty, kteří neprofitují ze standardní prvoliniové chemoimunoterapie.

Mezinárodní sympózium o novince v léčbě CLL otevřel  prof. MUDr. Marek Trněný, CSc., přednosta 1. interní kliniky hematologie a 1.LF UK Všeobecné fakultní nemocnice Praha. 

Přednáška přibližuje vytvoření molekuly Gazyvara a některé preklinické vlastnosti této látky, podává vědecký náhled na odlišnosti mechanismu působení obinutuzumabu a rituximabu, které se převádějí do mechanismu působení a potažmo do nadřazené klinické aktivity.