Adjuvantní podání trastuzumabu u nemocných s karcinomem prsu

Retrospektivní analýzy prokazují, že i nemocné s nádory menšími než 1 cm a negativními uzlinami mají při HER2- pozitivitě vyšší riziko relapsu než nemocné s HER2-negativními nádory. Adjuvantní podání trastuzumabu je proto vhodné zvážit i u nemocných s nádory ≤ 1 cm.

Adjuvantní léčba Herceptinem významně zlepšuje výsledky léčby HER2 pozitivního časného karcinomu prsu a představuje nejlepší šanci na vyléčení nemocných s HER2 pozitivním karcinomem prsu.

Do čtyř velkých studií fáze III hodnotících význam Herceptinu v adjuvantní léčbě bylo zařazeno téměř 13 000 nemocných.
V ramenech s Herceptinem byla použita následující léčebná schémata:

Ve všech uvedených studiích vedlo přidání Herceptinu ke standardní léčbě k významnému zlepšení doby přežití bez nemoci (DFS) i celkové doby přežití (OS).

*HR = poměr rizik

  1. Smith I et al. Lancet 2007; 369: 29–36
  2. Romond E.H et al. N Engl J Med 2005;353:1673-84
  3. Slamon D et al., SABCS 2006, abstrakt 52

Indikovány jsou všechny nemocné s HER2 pozitivitou (= ISH+, popř. IHC 3+) a

  • pozitivními uzlinami nebo
  • negativními uzlinami a nádorem větším než 1 cm nebo
  • léčbu je nutno zvažovat i u nádorů menších než 1 cm při negativitě uzlin - viz další strana

Retrospektivní analýzy prokazují, že i nemocné s nádory menšími než 1 cm a negativními uzlinami mají při HER2- pozitivitě vyšší riziko relapsu než nemocné s HER2-negativními nádory

Zásady cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění ČOS 2010: „Adjuvantní léčba trastuzumabem u nádorů ≤ 1 cm je stále problematická. Retrospektivní analýzy ukazují, že i nemocné s HER2-pozitivními nádory ≤ 1 cm mají významně horší prognózu než nemocné se stejně velkými HER2-negativními nádory. Adjuvantní podání trastuzumabu je proto vhodné zvážit i u nemocných s nádory ≤ 1 cm. Protože však nejsou k dispozici žádné klinické údaje, které by prokazovaly význam podání trastuzumabu u těchto nemocných, je indikaci nutno vždy zvažovat individuálně s přihlédnutím k dalším rizikovým faktorům onemocnění a s přihlédnutím k možným rizikům vyplývajících z léčby.“

Studie NOAH1 (neoadjuvantní Herceptin) prokázala účinnost Herceptinu v neoadjuvantní léčbě HER2 pozitivního karcinomu prsu

Nemocné s HER2-pozitivním nádorem byly randomizovány k samotné chemoterapii nebo chemoterapii v kombinaci s Herceptinem, nemocné s HER2-negativním nádorem byly léčeny stejným režimem bez Herceptinu.

Přidání Herceptinu k neoadjuvantní chemoterapii významně zvýšilo četnost úplné patologické odpovědi (pCR)1 a tím i pravděpodobnost úplného vyléčení.

Léčba je vysoce účinná i u nemocných s inflamatorním karcimomem.2

Režim použitý ve studii NOAH vede k nejvyšší dosud publikované četnosti úplné patologické odpovědi inflamatorního karcinomu prsu a představuje tak nový standard léčby tohoto vysoce agresivního onemocnění.2

  1. Gianni L et al., Lancet. 2010 Jan 30;375(9712):377-84
  2. Baselga j. ECCO 2007, abstrakt 2030
  3. Giani L et al. SABCS 2008, abstrakt 31

Účinnost Herceptinu v neoadjuvantní léčbě byla potvrzena v řadě dalších studií.

Přidání Herceptinu k režimu s doxorubicinem nezvýšilo četnost klinicky významných kardiálních příhod.3

  1. Vyzula R, Klinická onkologie (2010)
  2. Gonzalez-Angulo AM, a kol. J Clin Oncol, (2009)

Neoadjuvantní podání Herceptinu vedlo u nemocných karcinomem prsu ke zvýšení pCR a operací zachovávajících prs, a to i u nemocných s inflamatorním karcinomem.
Neoadjuvantní léčba Herceptinem je vysoce účinná a bezpečná i v kombinaci se sníženou dávkou antracyklinů.

Herceptin je standardní součástí léčby nemocných s metastatickým HER2 pozitivním karcinomem prsu

Herceptin v monoterapii i v kombinaci s chemoterapií (taxany) standardem léčby již řadu let. Přidání Herceptinu k docetaxelu významně zlepšilo všechny parametry účinnosti:1

* V rameni s docetaxelem samotným bylo 57 % nemocných léčeno Herceptinem, z toho 30 nemocných v další linii po progresi a 23 nemocných před progresí (při ukončení léčby docetaxelem pro toxicitu nebo z jiných důvodů).

Léčba Herceptinem prodlužuje dobu přežití i u nemocných s mozkovými metastázami.

Retrospektivní analýzy prokazují, že u nemocných s mozkovými metastázami vede Herceptin ke kontrole systémového onemocnění a k prodloužení přežití.

  1. Marty et al. J Clin Oncol 2005
  2. Kirsch et al 2005
  3. Bartsch et al 2007

Léčba Herceptinem je indikována u všech nemocných s HER2 pozitivním nádorem bez ohledu na stav hormonálních receptorů, postižení CNS či věk.

Pokračující léčba Herceptinem po progresi zvyšuje účinnost chemoterapie v následné linii1

Pokračující léčba Herceptinem významně zvyšuje klinický benefit.

  1. von Minckwitz G. J Clin Oncol. 2009.

Herceptin je standardní součástí léčby nemocných s metastatickým HER2 pozitivním karcinomem prsu i při pozitivitě hormonálních receptorů

Herceptin je účinný v kombinaci s inhibitory aromatázy.
Studie TAnDEM prokázala účinnost kombinace Herceptin + inhibitor aromatázy, účinnost je potvrzena ve studii eLEcTRA

  1. Kaufman B, J Clin Oncol. 2009 Nov 20;27(33):5529-37
  2. Huober J, SABCS 2009, abstrakt 4094

Ve studii TanDEM v rameni s Herceptinem bylo rovněž dosaženo delší doby přežití 28,5 vs 23,9 měsíce, tento rozdíl však nedosáhl statistické významnosti. Výsledek byl ovlivněn skutečností, že 70 % nemocných v rameni se samotným anastrozolem bylo po progresi léčeno Herceptinem.

  • Základem léčby nemocných s HER2-pozitivním/HR-pozitivním karcinomem prsu zůstává i nadále kombinace Herceptinu s chemoterapií, a to zejména u nemocných s viscerálním postižením a/nebo rychlou progresí.
  • Možnou volbou je i kombinace Herceptinu s inhibitory aromatázy.

Herceptin je standardní součástí léčby nemocných s metastatickým HER2 pozitivním karcinomem prsu1

Retrospektivní analýza hodnotila přežití nemocných s metastatickým karcinomem prsu v závislosti na stavu HER2 a léčbě Herceptinem.

  1. Dawood S, et al. J Clin Oncol. 2010 Jan 1;28(1):92-8

Herceptin změnil prognózu nemocných s HER2-pozitivními nádory – přežití nemocných léčených Herceptinem je lepší než přežití nemocných s HER-2 negativním nádorem.

Díky Herceptinu již není HER2-pozitivita negativním prognostickým faktorem.

Herceptin je bezpečný lék

Nejvíce diskutovaným nežádoucím účinkem léčby Herceptinem je kardiotoxicita. Herceptin inhibuje reparační mechanismy aktivované při poškození buněk myokardu (například antracykliny, ischémií, nadměrnou zátěží).1 Vysazení Herceptinu vede zpravidla k obnovení aktivity reparačních mechanismů a k úpravě stavu2, v řadě případů je po úpravě možné pokračování léčby Herceptinem.
Incidence kardiálních příhod ve studiích s Herceptinem v adjuvantním podání je považována za přijatelnou, ke konečnému závěru je však nutná delší doba sledování k vyloučení pozdních účinků.

Kardiální příhody byly pozorovány nejčastěji během léčby Herceptinem, pozdější výskyt je nízký.
Doporučení pro zajištění kardiální bezpečnosti při adjuvantní léčbě Herceptinem.

Závažné reakce po infúzi jsou vzácné (0,3 %) a jsou pozorovány zpravidla pouze po první infúzi.5

  1. Chien KR. N Engl J Med. 2006 Feb 23;354(8):789-90
  2. Suter TM et al. J Clin Oncol 2007,25:3859-3865
  3. Tan-Chiu E et al. J Clin Oncol 2005, 23:7811-7819
  4. Eweret al., St.Gallen 2007
  5. Cook-Bruns N. Oncology 2001;61 (Suppl. 2):58–66

Prokazatelný přínos adjuvantní léčby Herceptinem vysoce převažuje nízké riziko kardiální toxixity.

Profil nemocných s karcinomem prsu vhodných k léčbě Herceptinem

I. Stanovení HER2

  • HER2 je nezbytnou součástí histopatologického vyšetření každé nově diagnostikované pacientky s karcinomem prsu, pokud není patologem provedeno, je nutno si vyžádat jeho doplnění.
  • Pokud u nemocné s recidivujícím karcinomem prsu není znám stav HER2, je nutné toto vyšetření doplnit. HER2 je možno vyšetřit buď v materiálu z nově provedené biopsie nebo v archivním materiálu.
  • Výsledky vyšetření:
    • IHC (imunohistochemie – stanovuje expresi HER2 na povrchu buněk)
      • 0, 1+ = negativní
      • 2+ = nejistý výsledek, vždy nutno doplnit ISH* vyšetření
      • 3+ = pozitivní
    • ISH* (fluorescenční in situ hybridizace – stanovuje poměr počtu genů pro HER2 k počtu chromozomů 17)
      • Za pozitivní se považuje výsledek při poměru >2 (= amplifikace, rozlišení na nízkou a vysokou amplifikaci není z hlediska indikace Herceptinu důležité)
      • Při velkém počtu chromozomů 17 (polysomie) může být buňce vysoký počet genů i při poměru <2, v takovém případě pak zpravidla rozhoduje výsledek IHC
    • Pokud není možno z technických důvodů provést ISH vyšetření, dostačuje výsledek IHC3+, pokud je provedeno pouze vyšetření ISH, není nutno doplňovat vyšetření IHC
    • Při indikaci Herceptinu je nutno HER2-pozitivitu potvrdit vyšetřením v jedné ze 6 referečních laboratoří

K indikaci léčby Herceptinem odesílejte nemocné s výsledkem vyšetření HER2 metodou ISH (nebo se sdělením, že ISH není možno provést a výsledek IHC je 3+).

* In situ hybridizaci je možno provést jednou ze tří rovnocenných metod: fluoresceční in situ hybridizace (ISH), silver in situ hybridizace (SISH) nebo chromogenní in situ hybridizace (CISH)

II. Indikace Herceptinu u nemocných s časným karcinomem prsu (adjuvantní/neoadjuvantní léčba)

Ve studii HERA byla léčba Herceptinem zahájena po ukončení standardní chemoterapie a případné radioterapie. V dalších 3 studiích byly podány 4 cykly doxorubicin + cyklofosfamid, následně taxan (paklitaxel týdně nebo každé 3 týdny nebo docetaxel) a souběžně zahájena léčba Herceptinem. Případná radioterapie po ukončení chemoterapie byla prováděna při pokračující léčbě Herceptinem.
V průběhu úvodní chemoterapie je možno doplnit ISH vyšetření HER2.

  • Indikovány jsou všechny nemocné s HER2 pozitivitou (= ISH+, popř. IHC 3+) a
    • pozitivními uzlinami
    • při negativních uzlinách s nádorem větším než 1 cm
    • léčbu je nutno zvažovat i u nádorů menších než 1 cm při negativitě uzlin - viz strana 4
  • Herceptin se podává po ukončení standardní chemoterapie (režim s antracyklinem samotný nebo s konkomitantním či sekvenčním taxanem, CMF), léčbu je možno zahájit souběžně se sekvenčním taxanem po režimu s antracyklinem.
  • Léčba 1× za 3 týdny, celkem 1 rok

Ve studii NOAH byl Herceptin podáván souběžně s neoadjuvantní chemoterapií (včetně doxorubicinu) a pooperačně následovala monoterapie Herceptinem do 52. týdne.

III. Indikace Herceptinu u metastatického karcinomu prsu

  • Indikovány jsou všechny nemocné s HER2 pozitivitou (= ISH+, popř. IHC 3+)
  • Herceptin se podává v kombinaci s chemoterapií, inhibitory aromatázy, popř. v monoterapii
  • Léčba by měla být zahájena co nejdříve v průběhu onemocnění (v první linii), pak je nejúčinnější
  • Léčba 1× týdně nebo každé 3 týdny, do progrese nebo nesnášenlivosti
  • Při progresi při léčbě režimem s Herceptinem je vhodné v léčbě Herceptinem pokračovat v kombinaci s jiným cytostatikem

IV. Kontraindikace a zhodnocení stavu nemocné Kontraindikace dle SPC

  • Známá přecitlivělost na trastuzumab, myší proteiny nebo na některou z pomocných látek tohoto přípravku
  • Pro léčbu nejsou vhodné nemocné, které z důvodu komplikací spojených s pokročilým onkologickým onemocněním trpí klidovou dušností nebo vyžadují podpůrnou kyslíkovou terapii

Zhodnocení celkového stavu nemocné

  • Před zahájením léčby Herceptinem je nutné echokardiografické vyšetření funkce levé srdeční komory (ejekční frakce levé komory – LVEF)
    • Při LVEF ≥ 50 % je možno podat Herceptin
    • Při LVEF 40–50 % je nutno zvážit poměr přínosů a rizik (zejména při adjuvantním podání) s ohledem na kardiální anamnézu a předchozí léčbu antracykliny
  • Kardiotoxicita Herceptinu se nejčastěji projevuje jako asymptomatický pokles ejekční frakce levé komory a u většiny nemocných je reversibilní (s možností pokračování léčby po úpravě)
  • Vyšší věk není kontraindikací léčby Herceptinem

Jiné podmínky

  • Ve studii NCCTG N9831 nebyla zvýšená incidence kardiotoxicity při souběžném ozařování hrudní stěny ve srovnání s nemocnými bez radioterapie

V: Způsob podání a dávkování

  • 1 ampule (150 mg) Herceptinu se rozpustí v 7,2 ml vody pro injekce, po rozpuštění se příslušné množství přidá do 250 ml fyziologického roztoku (ne do glukózy !!!)
  • Úvodní dávka 4 mg/kg a následně 2 mg/kg týdně
  • Úvodní dávka 8 mg/kg a následně 6 mg/kg každé 3 týdny
  • Vzhledem k dlouhému poločasu (cca 28 dní) jsou oba způsoby dávkování ekvivalentní a lze je použít jak při adjuvantní léčbě, tak při léčbě pokročilého onemocnění
  • První infúze má trvat 90 minut, pacientku je nutno sledovat po dobu 6 hodin od zahájení infúze, další dávky je možno podávat v 30 minutové infúzi a nemocnou sledovat 2 hodiny od zahájení infúze
  • Redukce dávky se nedoporučuje
  • Léčba může pokračovat i při myelosupresi

Algoritmus léčby nemocných s karcinomem prsu Herceptinem

Vložit komentář

Autor komentáře
Text komentáře
Akce

Související články

Přednáška z videokonferenčního poradního sboru, který se uskutečníl mezi Komplexními onkologickými centry dne 25. 2. a 10. 3. 2010.

Přednáška o výsledcích biologické léčby v České republice podložených daty z klinických registrů a také o financování a hrazení onkologické léčby, zazněla na satelitním sympóziu ve čtvrtek 13. října 2011 v Českém Krumlově. Onkologové plní své sliby, léčí uváženě, výsledky léčby v České republice jsou srovnatelné s výsledky registračních studií, data jsou dokladována v klinických registrech a onkologové predikují počty nemocných.

Pacientky s HER2 pozitivním metastazujícím karcinomem prsu mají nyní novou možnost léčby v 1. linii. Duální blokáda HER2 pertuzumabem v kombinaci s trastuzumabem a chemoterapií je účinnější než blokáda jedním anti-HER2 přípravkem a to při současném zachování kvality života. Přednáška shrnuje výsledky klinických studií s duální blokádou HER2 NeoSphere a CLEOPATRA a pokládá otázky pro klinickou praxi a odpovídá na ně. Můžete si také vyzkoušet, jaký léčebný postup byste zvolili v léčbě tří pacientek s HER2+ karcinomem prsu.