Trastuzumab v léčbě pacientek s karcinomem prsu a metastázami do CNS

Pacientky s karcinomem prsu metastazujícím do centrálního nervového systému (mCNS) mají obecně špatnou prognózu, a navíc je jejich onemocnění provázeno výraznými neurologickými komplikacemi, které často vedou k významné morbiditě a mortalitě.




Převzato z Farmakoterapie, 5/2009

Úvod

Receptor pro lidský epidermální růstový faktor 2 (HER2) představuje marker, jenž přímo koreluje s pravděpodobností tohoto postižení. Užívání trastuzumabu jako protilátky namířené právě proti této struktuře bylo v dosavadních studiích provázeno významným prodloužením doby přežití pacientek s HER2-pozitivním nádorem prsu. V srpnu 2009 byla na stránkách Annals of Oncology online publikována práce Pienkowskiho a Zielinského, která se tématem léčby trastuzumabem a metastázami do CNS podrobně zabývala.

Incidence mCNS po léčbě trastuzumabem

V několika studiích je popisována poměrně vysoká incidence mCNS u HER2-pozitivního metastazujícího karcinomu prsu po léčbě trastuzumabem (24–48 %). Proti tomu však lze namítnout, že se může jednat o určitou systematickou chybu (bias), danou příznivým vlivem trastuzumabu na délku přežívání. Současně je třeba připomenout, že metastázy v mozku se obvykle objevují později než v jiných místech; popřípadě také může být jejich přítomnost částečně maskována zaměřením pozornosti na jiné lokality.
U žen s HER2-pozitivním časným karcinomem prsu nebyl navíc pozorován vliv adjuvantně podávaného trastuzumabu v jakémkoliv směru na rozvoj metastáz. Ve studii HERA (HERceptin Adjuvant trial) vedlo adjuvantní podávání trastuzumabu po dobu jednoho roku po standardní adjuvantní léčbě (s radioterapií nebo bez radioterapie) k signifikantnímu prodloužení přežití bez známek progrese (HR: 0,64; p < 0,0001) a celkového přežití (HR: 0,66; p = 0,0115) během dvouletého sledování v porovnání s pouhým pozorováním. Výskyt metastáz v obou ramenech studie byl nízký a zcela srovnatelný (1,5 % při léčbě trastuzumabem vs 1,3 % při pouhé observaci).
Z retrospektivních analýz vyplývá, že trastuzumab může dokonce za určitých okolností oddálit vznik mCNS. Ve velké retrospektivní studii (n = 280) u pacientek s mCNS bylo zjištěno, že k rozvoji metastáz do mozku došlo dříve u žen, které nedostávaly trastuzumab jako léčbu 1. linie v případě vzniku metastáz (medián 2,1 vs 13,1 měsíce; p = 0,0008).

Trastuzumab prodlužuje přežití u žen s mCNS

V retrospektivní studii zahrnující 56 pacientek s HER2-pozitivním karcinomem prsu a mCNS byl při léčbě trastuzumabem zjištěn medián celkového přežití 13 měsíců od stanovení diagnózy, což je zřetelně déle ve srovnání s pacientkami léčenými režimem bez trastuzumabu (4 měsíce) nebo se ženami s HER2-negativním tumorem (3 měsíce) (p = 0,0011). Naprosto analogicky v jiné retrospektivní studii činil medián celkového přežití 21 měsíců (trastuzumab + chemoterapie) oproti pouhým 9 měsícům (samotná chemoterapie) (p < 0,001).


Přestup trastuzumabu skrze hematoencefalickou bariéru

Hematoencefalická bariéra je za normálních okolností nepropustná pro látky s molekulovou hmotností > 200 kDa, proto je nepravděpodobné, že by trastuzumab jako monoklonální protilátka s molekulovou hmotností 185 kDa pronikl přes neporušenou hematoencefalickou bariéru a dostal se do mozkomíšního moku. Průnik však může být usnadněn narušením hematoencefalické bariéry, jako je tomu v případě metastatického postižení CNS nebo během radioterapie při léčbě metastáz v CNS.
Skutečnost, že trastuzumab je schopen přestupovat skrze hematoencefalickou bariéru, byla potvrzena imunopozitronovou emisní tomografií, a to za použití jeho značení zirkoniem (ZR 89). V následně provedených snímcích bylo zjištěno, že jeho přítomnost v mozku velmi silně koreluje s lokalizací lézí (kromě jiného rovněž v plicích, játrech či kostech); současně tak posloužil i jako diagnostikum dosud nezjištěné mCNS. Zjištěny byly také jeho vysoké koncentrace v mozkomíšním moku. Mohlo by být rovněž výhodné podávat trastuzumab intrathekálně, na což je poukazováno v několika kazuistikách.

Vyvíjející se metody léčby karcinomu prsu

V souvislosti s léčbou HER2-pozitivního karcinomu prsu je vyvíjeno a zkoumáno několik nových látek. Aktivita u pacientek s karcinomem prsu a mCNS byla zatím hodnocena pouze u lapatinibu, nízkomolekulárního inhibitoru tyrosinkinázových receptorů.
Ve studiích II. fáze EGF105084 a NCI-6969 byl zkoumán potenciální účinek lapatinibu v monoterapii u pacientek s HER2- -pozitivním karcinomem prsu a mCNS, které podstoupily předchozí léčbu trastuzumabem. Žádná ze studií však nedosáhla sledovaného cíle a obě byly předčasně ukončeny. Ve studii EGF105084 podstoupilo monoterapii lapatinibem 241 pacientek s mCNS, které byly dříve léčeny trastuzumabem a radioterapií mozku (WBRT – whole brain radiotherapy). Míra odpovědi v CNS (podle smíšených kritérií zahrnujících zmenšení nádorového objemu o 50 %) byla u těchto pacientek pouze 6 %. Rozšířená fáze uvedené studie hodnotila přidání capecitabinu k lapatinibu u 51 pacientek, u kterých došlo k progresi mCNS při léčbě samotným lapatinibem. Odpověď v CNS se objevila u 20 % pacientek, což s největší pravděpodobností znamená, že capecitabin je účinný proti metastázám v CNS.
Preklinická zjištění ukázala, že koncentrace lapatinibu v CNS je u zdravých zvířat nízká vlivem aktivity efluxních transportérů, které jsou součástí hematoencefalické bariéry. Nicméně při opakovaném podávání vysokých dávek lapatinibu může docházet k inhibici těchto transportérů a k akumulaci lapatinibu. Je tedy možné, že lapatinib stejně jako trastuzumab má u pacientek s HER2-pozitivním karcinomem prsu jistý omezený průnik do CNS. V současné době však nejsou dostupné žádné klinické poznatky o farmakokinetice lapatinibu v CNS.

Závěr

Na základě dosud provedených studií je vhodné nemocným s HER2-pozitivním karcinomem prsu metastazujícím do CNS doporučit pokračování v léčbě trastuzumabem.

Literatura

Pienkowski T, Zielinski CC. Trastuzumab treatment in patients with breast cancer and metastatic CNS disease. Ann Oncol Published online August 28. doi:10.1093/annonc/mdp353.

Komentář k článku

Související články

Za zřejmě nejhorší lokalizaci metastatického postižení u solidních nádorů, karcinom prsu nevyjímaje, jsou považována játra, a především mozek.

Přednáška o výsledcích biologické léčby v České republice podložených daty z klinických registrů a také o financování a hrazení onkologické léčby, zazněla na satelitním sympóziu ve čtvrtek 13. října 2011 v Českém Krumlově. Onkologové plní své sliby, léčí uváženě, výsledky léčby v České republice jsou srovnatelné s výsledky registračních studií, data jsou dokladována v klinických registrech a onkologové predikují počty nemocných.

Pacientky s HER2 pozitivním metastazujícím karcinomem prsu mají nyní novou možnost léčby v 1. linii. Duální blokáda HER2 pertuzumabem v kombinaci s trastuzumabem a chemoterapií je účinnější než blokáda jedním anti-HER2 přípravkem a to při současném zachování kvality života. Přednáška shrnuje výsledky klinických studií s duální blokádou HER2 NeoSphere a CLEOPATRA a pokládá otázky pro klinickou praxi a odpovídá na ně. Můžete si také vyzkoušet, jaký léčebný postup byste zvolili v léčbě tří pacientek s HER2+ karcinomem prsu.