Trastuzumab v léčbě metastatického karcinomu žaludku

I když patří metastatický karcinom žaludku mezi relativně chemosenzitivní onemocnění (zejména pokud citlivost chemoterapie posuzujeme dle procenta nemocných, u kterých se podaří dosáhnout objektivní odpovědi), je doba trvání odpovědi poměrně krátká a účinnost chemoterapie je omezená. Do klinických studií byli zařazováni většinou nemocní bez ohledu na orgánovou lokalizaci metastáz i nemocní s inoperabilním lokálně pokročilým karcinomem žaludku bez vzdálených metastáz.

PDF verze
Ve speciální příloze časopisu Farmakoterapie, ročník 6, říjen 2010 s názvem Biologická léčba HER2-pozitivních nádorů byly publikovány i další práce.

Karcinom žaludku – závažný problém současnosti

Celosvětově patří karcinom žaludku k nejčastějším maligním onemocněním. I když incidence karcinomu žaludku v euroatlantickém prostoru v průběhu 20. století významně poklesla, patří tento nádor vzhledem k relativně vysoké incidenci, špatné prognóze i výskytu u mladých nemocných k závažným problémům. U významné části nemocných jsou v okamžiku stanovení diagnózy přítomny vzdálené metastázy a u většiny nemocných s původně lokalizovaným karcinomem žaludku se po chirurgické léčbě přes podání adjuvantní chemoterapie nebo chemoradioterapie později objeví recidiva, většinou v podobě vzdálených metastáz. Podobně jako v případě kolorektálního karcinomu často převládají u nemocných s metastatickým karcinomem žaludku jaterní metastázy. Navzdory skutečnosti, že je metastatické postižení jater u nemocných s diseminovaným karcinomem žaludku velmi časté, je přínos lokoregionálních léčebných postupů u jaterních metastáz tohoto nádoru omezený.1 Izolované metastatické postižení jater je u nemocných s karcinomem žaludku vzácné a izolované metastázy v jiných orgánech jsou výjimečné, což samozřejmě omezuje použití lokoregionálních léčebných postupů. Jako u jiných primárních nádorů představuje jaterní resekce nejdůležitější z lokoregionálních léčebných metod. Není však překvapením, že dlouhodobé výsledky jaterní resekce jsou u nemocných s karcinomem žaludku významně horší než u nemocných s kolorektálním karcinomem.2,3 Například Imamura a spol.2 zaznamenali po jaterní resekci pětileté přežití u 42 % z 64 nemocných s kolorektálním karcinomem, ale u žádného ze 17 nemocných s karcinomem žaludku. U většiny nemocných s metastatickým karcinomem žaludku nemá tedy smysl uvažovat o lokoregionálních léčebných postupech, možná je pouze systémová léčba, jejíž indikace je zatím výhradně paliativní. Prognóza je velmi špatná a nezřídka tito nemocní přicházejí ve velmi špatném stavu. Při stanovení indikace léčby a volbě režimu tedy musíme zvážit celkový stav nemocného. U nemocných ve špatném celkovém stavu a s významnou komorbiditou zůstává i vzhledem k relativně nízké účinnosti systémové chemoterapie nejvhodnějším postupem pouze podpůrná léčba, protože podání cytotoxických léků s sebou nese významné riziko závažné toxicity a s ní spojené morbidity a mortality.

Současný stav systémové cytotoxické léčby metastatického karcinomu žaludku

I když patří metastatický karcinom žaludku mezi relativně chemosenzitivní onemocnění (zejména pokud citlivost chemoterapie posuzujeme dle procenta nemocných, u kterých se podaří dosáhnout objektivní odpovědi), je doba trvání odpovědi poměrně krátká a účinnost chemoterapie je omezená. Do klinických studií byli zařazováni většinou nemocní bez ohledu na orgánovou lokalizaci metastáz i nemocní s inoperabilním lokálně pokročilým karcinomem žaludku bez vzdálených metastáz. V randomizovaných studiích bylo jednoznačně prokázáno, že systémová chemoterapie u nemocných s karcinomem žaludku statisticky významně prodlužuje přežití, a to navzdory skutečnosti, že se jednalo o poměrně malé studie. Pyrhonen a spol.4 randomizovali 41 nemocných mezi léčbu kombinací 5-fluorouracilu, epirubicinu a methotrexátu nebo podpůrnou péči. Objektivní odpověď byla pozorována ve 29 % a přežití bylo významně delší u nemocných léčených chemoterapií (medián 12 měsíců oproti 3 měsícům). Glimelius a spol.5 randomizovali 61 pacientů mezi léčbu kombinací 5-fluorouracilu, leucovorinu a popřípadě etoposidu a podpůrnou léčbu. Objektivní odpověď byla pozorována u 23 % nemocných s hodnotitelným onemocněním a medián doby přežití nemocných léčených chemoterapií byl opět statisticky významně delší (8 měsíců oproti 5 měsícům). Murad a spol.6 porovnávali v randomizované studii kombinaci 5-fluorouracil, doxorubicin a methotrexát s podpůrnou péčí. Vzhledem k výraznému účinku léčby (objektivní odpověď v 50%) byla v průběhu studie randomizace ukončena, takže bylo chemoterapií léčeno 30 nemocných a podpůrnou léčbou pouze 10 nemocných. Celkové přežití bylo významně delší u nemocných léčených chemoterapií (medián 10 měsíců oproti 3 měsícům).

V současné době bohužel neexistuje jeden univerzálně přijímaný režim paliativní chemoterapie u nemocných s metastatickým karcinomem žaludku. V prospektivních studiích byly u nemocných s pokročilým karcinomem žaludku zkoušeny prakticky všechny dostupné cytotoxické léky. Mezi nejúčinnější protinádorové léky u nemocných s metastatickým karcinomem žaludku patří fluoropyrimidiny, mitomycin C, doxorubicin, cisplatina, etoposid, irinotecan, paclitaxel a docetaxel.7,8 Podání 5-fluorouracilu v monoterapii vede k objektivní odpovědi u 20 % nemocných, medián přežití se pohybuje kolem 10 měsíců. Zdá se, že přidání leucovorinu zvyšuje rovněž u nemocných s metastatickým karcinomem žaludku účinnost 5-fluorouracilu, i když randomizované studie v této indikaci nebyly provedeny.8 Přibližně stejně účinné jsou i perorální fluoropyrimidiny (zejména tegafur v kombinaci s uracilem a capecitabin). Mitomycin C je v monoterapii účinný (vyjádřeno procentem objektivní odpovědi) přibližně u 30 %, doxorubicin asi u 20 %, cisplatina a etoposid rovněž asi u 20 % nemocných s metastatickým karcinomem žaludku.8 Z novějších léků se podíl objektivní odpovědi pohybuje kolem 20 % také u paclitaxelu, docetaxelu a irinotecanu.8

Procento objektivní odpovědi je vyšší u nemocných léčených kombinovanou chemoterapií. Základem těchto kombinací se staly výše uvedené léky s významnou aktivitou v monoterapii. V posledních desetiletích prodělala systémová léčba metastatického karcinomu žaludku vývoj, který však nebyl přímočarý. Slibné výsledky v pilotních studiích II. fáze se často nedařilo zopakovat v dalších studiích, takže je obtížné v současné době jednoznačně definovat referenční režim systémové chemoterapie. Navíc vyšší procento objektivní odpovědi se v klinických studiích většinou neodrazilo ve zlepšení přežití pacientů. Základem většiny kombinovaných režimů jsou fluoropyrimidiny (zpravidla 5-fluorouracil) a/nebo deriváty platiny (většinou cisplatina). Kim a spol.9 provedli v randomizované studii u 295 nemocných srovnání 5-fluorouracilu v monoterapii, kombinace 5-fluorouracilu a cisplatiny a kombinace 5-fluorouracilu, doxorubicinu a mitomycinu C. Procento objektivní odpovědi bylo významně vyšší u nemocných léčených kombinací 5-fluorouracilu a cisplatiny (51 %) ve srovnání s 5-fluorouracilem (26 %) a kombinací 5-fluorouracilu, doxorubicinu a mitomycinu C, doba do progrese byla rovněž významně delší u nemocných léčených 5-fluorouracilem/cisplatinou (medián 5 měsíců oproti 2 a 3 měsícům), celkové přežití se však mezi rameny této studie významně nelišilo (medián 9 měsíců oproti 7 měsícům). V randomizované studii byla u 280 nemocných s pokročilým karcinomem žaludku porovnávána účinnost 5-fluorouracilu v monoterapii (800 mg/m2/den x 5 dní) s kombinací 5-fluorouracilu (800 mg/m2/den x 5 dní) a cisplatiny (20 mg/m2/den x 5 dní) a kombinací uracilu/tegafuru (375 mg/m2/den) s týdně podávaným mitomycinem C (5 mg/m2).10 Objektivní odpověď byla pozorována významně častěji u nemocných léčených kombinací 5-fluorouracilu a cisplatiny (34 %) než u nemocných léčených 5-fluorouracilem v monoterapii (11 %) nebo kombinací uracilu/tegafuru a mitomycinu C (9 %), medián přežití a procento nemocných přežívajících 1 rok však nebyly významně odlišné (7 měsíců a 29 % pro kombinaci 5-fluorouracilu a cisplatiny, 7 měsíců a 28 % pro 5-fluorouracil v monoterapii a 6 měsíců a 16 % pro kombinaci uracilu/tegafuru a mitomycinu C). V další randomizované studii byla u 390 nemocných s pokročilým karcinomem žaludku porovnávána kombinace etoposidu, leucovorinu a bolusového 5-fluorouracilu s kombinací infuzního podání 5-fluorouracilu a cisplatiny a kombinací 5-fluorouracilu, doxorubicinu a methotrexátu.11 Procento objektivní odpovědi nebylo významně odlišné, rovněž medián přežití byl ve všech třech ramenech studie kolem 7 měsíců. V randomizované studii, do které byli zařazeni nemocní s pokročilým karcinomem žaludku i jícnu, byla porovnávána účinnost protrahované infuze 5-fluorouracilu a cisplatiny kombinované buď s epirubicinem, nebo s mitomycinem C.12 Procento objektivní odpovědi bylo v obou ramenech studie prakticky identické (42 % a 44 %) a medián přežití se v obou případech pohyboval kolem 9 měsíců. Naproti tomu v randomizované studii u 274 nemocných s pokročilým karcinomem žaludku nebo jícnu, v níž byla porovnávána kombinace epirubicinu, cisplatiny a kontinuální infuze 5-fluorouracilu s kombinací 5-fluorouracilu, doxorubicinu a methotrexátu, bylo procento objektivní odpovědi vyšší (45 % oproti 21 %) a celkové přežití delší (medián 9 oproti 6 měsícům) u nemocných léčených epirubicinem, cisplatinou a kontinuální infuzí 5-fluorouracilu.13 Toto zlepšení přežití bylo potvrzeno i při delším sledování.14

V randomizovaných studiích byly rovněž testovány kombinace s doxorubicinem. V prospektivní studii byla u 187 nemocných srovnávána účinnost doxorubicinu v monoterapii s účinností kombinace 5-fluorouracilu, doxorubicinu a carmustinu.15 Objektivní odpověď byla zaznamenána u 13 % nemocných léčených doxorubicinem a 40 % nemocných léčených kombinovanou chemoterapií, rovněž u nemocných s jaterními metastázami bylo pozorováno vyšší procento objektivní odpovědi při kombinované léčbě (28 % oproti 4 %). Doba do progrese byla delší u nemocných léčených kombinovanou léčbou (6 oproti 4 měsícům), celkové přežití se však významně nelišilo. V randomizované studii u 213 nemocných byla také porovnávána kombinace 5-fluorouracilu, doxorubicinu a mitomycinu C s kombinací methotrexátu, 5-fluorouracilu a doxorubicinu.16 Procento objektivní odpovědi bylo významně vyšší (41 % oproti 9 %) a celkové přežití významně delší (medián 10 měsíců oproti 7 měsícům) u nemocných léčených kombinací methotrexátu, 5-fluorouracilu a doxorubicinu. V souboru 60 nemocných byla porovnávána rovněž účinnost kombinace methotrexátu, 5-fluorouracilu a doxorubicinu s účinností kombinace etoposidu, doxorubicinu a cisplatiny.17 Byl pozorován statisticky nevýznamný trend vyššího procenta objektivní odpovědi (33 % oproti 20 %) a celkového přežití (roční přežití 17 % oproti 7 %) u nemocných léčených kombinací methotrexátu, 5-fluorouracilu a doxorubicinu.

Nadějné výsledky přinesly také studie kombinované chemoterapie s taxany a irinotecanem. Roth a spol.18 léčili v prospektivní studii II. fáze 48 nemocných s pokročilým neresekabilním karcinomem žaludku kombinací docetaxelu (85 mg/m2) a cisplatiny (75 mg/m2) v třítýdenním režimu. Objektivní odpověď byla pozorována u 56 % nemocných a medián přežití byl 9 měsíců. V navazující studii byla k této kombinaci přidána kontinuální infuze 5-fluorouracilu. U 52 nemocných bylo dosaženo objektivní odpovědi v 50 %.19 Pozzo a spol.20 srovnávali v randomizované studii II. fáze kombinaci irinotecanu (80 mg/m2), leucovorinu (500 mg/m2) a 5-fluorouracilu (2 000 mg/m2 v 22hodinové infuzi) podávanou v týdenních intervalech s kombinací irinotecanu (200 mg/m2) a cisplatiny (60 mg/m2) podávanou v třítýdenních intervalech. Objektivní odpověď byla pozorována u 42 % nemocných léčených kombinací irinotecanu, leucovorinu a 5-fluorouracilu ve srovnání s 32 % nemocných léčených kombinací irinotecanu a cisplatiny. Medián přežití byl významně delší u nemocných léčených kombinací irinotecanu, leucovorinu a 5-fluorouracilu (11 oproti 7 měsícům). V jiné randomizované studii II. fáze byla porovnávána u 134 nemocných účinnost de Gramontova režimu kombinace 5-fluorouracilu s leucovorinem s účinností de Gramontova režimu kombinovaného s irinotecanem (180 mg/m2) nebo cisplatinou (50 mg/m2).21 Byl zaznamenán trend vyššího procenta objektivní odpovědi a delšího přežití u nemocných léčených de Gramontovým režimem s irinotecanem (40 % a 11 měsíců) ve srovnání s kombinací cisplatiny a de Gramontova režimu (27 % a 10 měsíců) a samotným de Gramontovým režimem (13 % a 7 měsíců). Al-Batran a spol.22 léčili 41 nemocných s pokročilým karcinomem žaludku kombinací oxaliplatiny (85 mg/m2), leucovorinu (500 mg/m2) a 24hodinové infuze 5-fluorouracilu (2,6 g/m2) ve 14denních intervalech. Objektivní odpověď byla pozorována u 43 % nemocných a medián přežití byl 10 měsíců. Procento objektivní odpovědi u nemocných s jaterními metastázami však bylo nižší. U nemocných s pokročilým karcinomem žaludku byla rovněž studována účinnost kombinace FOLFOX-6 (oxaliplatina 100 mg/m2, leucovorin 400 mg/m2 2hodinová infuze, 5-fluorouracil 400 mg/m2 bolus a 3 000 mg/m2 ve 46hodinové infuzi každých 14 dnů). U 54 nemocných byla objektivní odpověď zaznamenána ve 45 % a medián přežití byl 9 měsíců.23

Přínos cílené léčby v terapii solidních nádorů – příklad trastuzumabu u nemocných s karcinomem prsu

U nemocných s metastatickým karcinomem prsu s vysokou expresí onkogenu HER2 byla již na konci minulého století prokázána aktivita trastuzumabu, monoklonální protilátky proti HER2. Aktivita tohoto léku je však omezena na nemocné s vysokou expresí (3+) zjištěnou imunohistochemicky nebo s amplifikací HER2 zjištěnou fluorescenční in situ hybridizací (FISH). Cobleigh a spol.24 podali v prospektivní studii trastuzumab ve 2. nebo 3. linii léčby u 222 nemocných s metastatickým karcinomem prsu. Objektivní odpověď byla 15 %, medián trvání odpovědi činil 9 měsíců a medián přežití 13 měsíců. Vogel a spol.25 podali trastuzumab v týdenních aplikacích v 1. linii léčby metastatického onemocnění u 114 nemocných s metastatickým karcinomem prsu. Objektivní odpověď byla pozorována u 26 % nemocných (kompletní odpověď v 6 %).

Standardním schématem podání trastuzumabu je jednorázové podání dávky 4 mg/kg následované týdenní aplikací 2 mg/kg. Trastuzumab má in vitro aditivní nebo synergický účinek s řadou cytotoxických léků.26 Rovněž v prospektivní randomizované studii bylo prokázáno významně vyšší procento objektivní odpovědi (50 % oproti 32 %) i významné prodloužení přežití (medián 25 oproti 20 měsícům) při přidání trastuzumabu ke standardním režimům chemoterapie (kombinace doxorubicinu a cyklofosfamidu nebo paclitaxel) u nemocných s metastatickým karcinomem prsu se zvýšenou expresí HER2.27 Kombinace trastuzumabu s antracykliny byla spojena s významnou kardiotoxicitou, proto je v současné době nejvíce používanou kombinací trastuzumabu kombinace s paclitaxelem. Kromě jiných léků má trastuzumab synergický účinek s deriváty platiny a kombinace trastuzumabu, paclitaxelu a carboplatiny vede k vysokému procentu objektivní odpovědi.

V prospektivní studii byly nemocné s metastatickým karcinomem prsu (většinou již po předchozí léčbě) a zvýšenou i normální expresí HER2 léčeny kombinací standardního schématu trastuzumabu a týdenního paclitaxelu (90 mg/m2).28 Objektivní odpověď byla pozorována u 61 % nemocných, u nemocných s normální expresí HER2 dle FISH nebo imunohistochemických vyšetření s různými protilátkami se objektivní odpověď pohybovala od 41 % do 46 %, zatímco u nemocných s vysokou expresí HER2 se v závislosti na použitém testu procento objektivní odpovědi pohybovalo v rozmezí 67–81 %. V prospektivní studii u 54 nemocných s metastatickým karcinomem prsu a zvýšenou expresí HER2 (jaterní metastázy v 52 %) bylo dosaženo kombinací trastuzumabu a vinorelbinu (25 mg/m2) v týdenním režimu objektivní odpovědi v 68 %.29 Kombinace trastuzumabu, paclitaxelu a carboplatiny vedla v prospektivní studii u 61 nemocných k objektivní odpovědi až v 84 %,30 medián přežití byl 27 měsíců.

V indikaci adjuvantní léčby bylo ve třech nezávislých studiích prokázáno, že přidání trastuzumabu k chemoterapii vedlo ke snížení počtu recidiv přibližně o polovinu31–33 i k prodloužení přežití. Kombinovaná chemoterapie s trastuzumabem se tak stala standardem adjuvantní léčby u nemocných s karcinomem prsu s vysokou expresí HER2.

Trastuzumab v léčbě metastatického karcinomu žaludku

Nepříznivé dlouhodobé výsledky cytotoxické chemoterapie u nemocných s karcinomem žaludku vedly rovněž ke zkoušení cílené (biologické) léčby. Podobně jako u jiných karcinomů, je u části nemocných s karcinomem žaludku pozorována vysoká exprese HER2. To vedlo k uspořádání klinických studií, které prokázaly účinnost trastuzumabu v této indikaci. Trastuzumab byl registrován v indikaci metastatického karcinomu žaludku na základě výsledků studie ToGA.34 V rámci screeningu této studie bylo vyšetřeno 3 800 nemocných s karcinomem žaludku. U 22 % z těchto nemocných byla zachycena vysoká exprese HER2, přičemž byla pozorována vysoká shoda mezi expresí detekovanou imunohistochemicky a fluorescenční in situ hybridizací.35 Výskyt vysoké exprese HER2 byl větší u nemocných s intestinální histologií ve srovnání s difuzní histologií a byl rovněž větší u nemocných s lokalizací gastroezofageální nebo v proximální části žaludku ve srovnání s distální částí. Celkem 584 nemocných bylo randomizováno mezi léčbu kombinací cisplatiny a fluoropyrimidinu (5-fluorouracilu nebo capecitabinu) a léčbu stejnou kombinací s přidáním trastuzumabu. Primárním sledovaným parametrem studie bylo celkové přežití. Studie prokázala statisticky signifikantně delší přežití vlivem přidání trastuzumabu (medián přežití 13,8 oproti 11,1 měsícům). U nemocných s nádory se silnou expresí HER2 byl tento rozdíl ještě výraznější. Rovněž procento objektivní odpovědi bylo vyšší v případě přidání trastuzumabu (47 % oproti 34 %). Procento nemocných se srdečním selháním se v obou ramenech nelišilo, i když v ramenu s trastuzumabem bylo pozorováno vyšší procento nemocných s asymptomatickým poklesem kardiální funkce.

Na základě výsledků studie ToGA je nutno považovat kombinaci trastuzumabu s chemoterapií za standardní postup u nemocných s metastatickým karcinomem žaludku s vysokou expresí HER2. Zkušenosti s použitím trastuzumabu kombinovaného s chemoterapií v léčbě metastatického karcinomu žaludku jsou z pochopitelných důvodů zatím spíše kazuistické, nicméně u selektovaných pacientů potvrzují účinnost této léčby.

Jako každý nový poznatek přináší s sebou i zavedení trastuzumabu do léčby metastatického karcinomu žaludku řadu nových otázek a výzev. Exprese HER2 u nemocných s karcinomem žaludku dosud nebyla běžně vyšetřována. Nutným předpokladem zavedení trastuzumabu do léčebného algoritmu u nemocných s karcinomem žaludku přitom je vyšetření exprese této molekuly nádorovými buňkami. Je tedy nutno začlenit vyšetření exprese HER2 do standardů histologické diagnózy karcinomu žaludku. Ke zlepšení diagnostiky bude nepochybně nutná i centralizace pacientů s tímto onemocněním, optimálně již v okamžiku diagnózy primárního nádoru a před primární operací.

V dalších klinických studiích musí být definován optimální režim chemoterapie pro kombinaci s trastuzumabem. Přínos cílené léčby je největší při kurativní léčbě, u solidních nádorů tedy v adjuvantní nebo neoadjuvantní indikaci. Přidání trastuzumabu u nemocných s časným karcinomem prsu redukuje procento recidiv o polovinu a stalo se příkladem úspěšného použití cílené léčby. Klinické studie tedy musí především zodpovědět otázku potenciálního přínosu tohoto léku u nemocných s lokalizovaným karcinomem žaludku.

Závěr

Trastuzumab v kombinaci s chemoterapií je nutno na základě dostupných dat považovat za standardní postup u nemocných s metastatickým karcinomem žaludku s vysokou expresí HER2. Kombinace cílené léčby zaměřené na HER2 s cytotoxickou chemoterapií představuje u tohoto terapeuticky dosud obtížně ovlivnitelného onemocnění nadějný léčebný postup, jehož potenciální přínos pravděpodobně nebyl dosud naplněn. Největší potenciální přínos uvedené kombinované léčby by byl, podobně jako v případě karcinomu prsu, v indikaci adjuvantní léčby, zde však musí být nejprve potvrzen v randomizovaných klinických studiích.

Literatura

  1. Fraker DL, Soulen M. Regional therapy of hepatic metastases. Hem Oncol Clin N Am 2002;16:947–67.
  2. Imamura H, Matsuyama Y, Shimada R, Kubota M, Nakayama A, Kobayashi A, Kitamura H, Ikegami T, Miyagawa S, Kawasaki S. A study of factors influencing prognosis after resection of hepatic metastases from colorectal and gastric carcinoma. Am J Gastroenterol 2001;96:3178–84.
  3. Taniguchi H, Takahashi T, Sawai K, et al. Comparison in survival between hepatic metastases of gastric and colorectal cancers. Hepatogastroenterology 1997;44:897–900.
  4. Pyrhonen S, Kuitunen T, Nyandoto P, et al. Randomised comparison of fluorouracil, epidoxorubicin and methotrexate (FEMTX) plus supportive care with supportive care alone in patients with non-resectable gastric cancer. Br J Cancer 1995;71:587–91.
  5. Glimelius B, Ekstrom K, Hoffman K, et al. Randomized comparison between chemotherapy plus best supportive care with best supportive care in advanced gastric cancer. Ann Oncol 1997;8:163–8.
  6. Murad AM, Santiago FF, Petroianu A, et al. Modified therapy with 5-fluorouracil, doxorubicin, and methotrexate in advanced gastric cancer. Cancer 1993;72:37–41.
  7. Webb A, Cunningham D. Chemotherapy for advanced gastric cancer. GI Cancer 1997;2:143–8.
  8. Wohrer SS, Raderer M, Hejna M. Palliative chemotherapy for advanced gastric cancer. Ann Oncol 2004;15:1585–1595.
  9. Kim NK, Park YS, Heo DS, et al. A phase III randomized study of 5-fluorouracil and cisplatin versus 5-fluorouracil, doxorubicin, and mitomycin C versus 5-fluorouracil alone in the treatment of advanced gastric cancer. Cancer 1993;71:3813–8.
  10. Ohtsu A, Shimada Y, Shirao K, et al. Randomized phase III trial of fluorouracil alone versus fluorouracil plus cisplatin versus uracil and tegafur plus mitomycin in patients with unresectable, advanced gastric cancer: The Japan Clinical Oncology Group Study (JCOG9205). J Clin Oncol 2003;21:54–9.
  11. Vanhoefer U, Rougier P, Wilke H, et al. Final results of a randomized phase III trial of sequential high-dose methotrexates, fluorouracil, and doxorubicin versus etoposide, leucovorin, and fluorouracil versus infusional fluorouracil and cisplatin in advanced gastric cancer: A trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Tract Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol 2000;18:2648–57.
  12. Ross P, Nicolson M, Cunningham D, et al. Prospective randomized trial comparing mitomycin, cisplatin, and protracted venous-infusion fluorouracil (PVI 5-FU) with epirubicin, cisplatin, and PVI 5-FU in advanced esophagogastric cancer. J Clin Oncol 2002;20:1996–2004.
  13. Webb A, Cunningham D, Scarffe JH, et al. Randomized trial comparing epirubicin, cisplatin, and fluorouracil versus fluorouracil, doxorubicin, and methotrexate in advanced esophagogastric cancer. J Clin Oncol 1997;15:261–7.
  14. Waters JS, Norman A, Cunningham D, et al. Long-term survival after epirubicin, cisplatin and fluorouracil for gastric cancer:results of a randomized trial. Br J Cancer 1999;80:269–72.
  15. Levi JA, Fox RM, Tattersall MH, et al. Analysis of a prospectively randomized comparison of doxorubicin versus 5-fluorouracil, doxorubicin, and BCNU in advanced gastric cancer: implications for future studies. J Clin Oncol 1986;4:1348–55.
  16. Wils JA, Klein HO, Wagener DJT, et al. Sequential high-dose methotrexate and fluorouracil combined with doxorugicin – a step ahead in the treatment of advanced gastric cancer: a trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Tract Cooperative Group. J Clin Oncol 1991;9:827–31.
  17. Kelsen D, Atiq OT, Saltz L, et al. FAMTX versus etoposide, doxorubicin, and cisplatin: a random assignment trial in gastric cancer. J Clin Oncol 1992;10:541–8.
  18. Roth AD, Maibach R, Martinelli G, et al. Docetaxel (Taxotere)-cisplatin (TC): an effective drug combination in gastric carcinoma. Ann Oncol 2000;11:301–6.
  19. Roth AD, Maibach R, Fazio N, et al. 5-fluorouracil as protracted continuous intravenous infusion can be added to full-dose docetaxel (Taxotere)-cisplatin in advanced gastric carcinoma: a phase I-II trial. Ann Oncol 2004;15:759–64.
  20. Pozzo C, Barone C, Szanto J, et al. Irinotecan in combination with 5-fluorouracil and folinic acid or with cisplatin in patients with advanced gastric or esophageal-gastric junction adenocarcinoma: results of a randomized phase II study. Ann Oncol 2004;15:1773–81.
  21. Bouche O, Raoul JL, Bonnetain F, et al. Randomized multicenter phase II trial of biweekly regimen of fluorouracil and leucovorin (LV5FU2), LV5FU2 plus cisplatin, or LV5FU plus irinotecan in patients with previously untreated metastatic gastric cancer: a Federation Francophone de Cancerologie Digestive group study–FFCD 9803. J Clin Oncol 2004;22:4319–28.
  22. Al-Batran SE, Atmaca A, Hegewisch-Becker S, et al. Phase II trial of biweekly infusional fluorouracil, folinic acid, and oxaliplatin in patients with advanced gastric cancer. J Clin Oncol 2004;22:658–63.
  23. Louvet C, Andre T, Tigaud JM, et al. Phase II study of oxaliplatin, fluorouracil, and folinic acid in locally advanced or metastatic gastric cancer patients. J Clin Oncol 2002;20:4543–8.
  24. Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, et al. Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease. J Clin Oncol 1999;17:2639–48.
  25. Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002;20:719–26.
  26. Pegram MD, Konecny GE, O'Callaghan C, et al. Rational combinations of trastuzumab with chemotherapeutic drugs used in the treatment of breast cancer. J Natl Cancer Inst 2004; 96:739–49.
  27. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpress HER2. N Engl J Med 2001;344:783–92.
  28. Seidman AD, Fornier MN, Esteva FJ, et al. Weekly trastuzumab and paclitaxel therapy for metastatic breast cancer with analysis of efficacy by HER2 immunophenotype and gene amplification. J Clin Oncol 2001;19:2587–95.
  29. Burstein HJ, Harris LN, Marcom PK, et al. Trastuzumab and vinorelbine as first-line therapy for HER2-overexpressing metastatic breast cancer: multicenter phase II trial with clinical outcomes, analysis of serum tumor markers as predictive factors, and cardiac surveillance algorithm. J Clin Oncol 2003;21:2889–95.
  30. Burris H, Yardley D, Jones S, et al. Phase II trial of trastuzumab followed by weekly paclitaxel/ carboplatin as first-line treatment for patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2004;22:1621–9.
  31. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Sci M, et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353:1659–72.
  32. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353:1673–84.
  33. Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Bono P, et al. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med 2006;354:809–20.
  34. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2010;376:687–97.
  35. Bang Y, Chung H, Yu J, et al. Pathological features of advanced gastric cancer: Relationship to human epidermal growth factor receptor 2 positivity in the global screening programme of the ToGA trial. J Clin Oncol 2009;27:4556.

Související články

Incidence, mortalita a možnosti léčby metastazujícího karcinomu žaludku v přednášce, která zazněla na satelitním sympóziu společnosti Roche 13. října 2011 v Českém Krumlově. Přednáška přináší výsledky registrační randomizované studie fáze III ToGA, vyhodnocující použití Herceptinu v léčbě metastazujícího karcinomu žaludku.

Přednáška zazněla na XIII. Motolských onkologických dnech dne 10. března 2011 v sekci Nádory jícnu a žaludku.

Klinické studie prokázaly, že v rámci jednotlivých stadií téhož histologického typu nádoru je prognóza různých pacientů velmi rozdílná. Není tedy žádným překvapením, že pozornost a zájem onkologů se upíná k nalezení nových prognostických či prediktivních markerů, které by umožnily lepší výběr nemocných vhodných pro jednotlivé typy léčby