Komentář: Účinnost a bezpečnost tocilizumabu v léčbě revmatoidní artritidy s nedostatečnou odpovědí na chorobu modifikující léky – studie TOWARD (Tocilizumab in cOmbination With traditional DMARD therapy)

V České republice se očekává uvedení tocilizumabu do klinické praxe na začátku roku 2010. Bude se podávat v centrech biologické léčby podle indikací ČRS.

Článek ve
formátu PDF

Revmatoidní artritida (RA) je závažným systémovým zánětlivým onemocněním, které vyvolává stále značné funkční zneschopnění a zkracuje život svých nositelů až o 10 let. Anti-TNF přípravky přinesly určitou revoluci do léčby RA, neboť jejich klinická účinnost je daleko vyšší než u syntetických DMARD, a navíc také účinně brzdí až zpomalují rentgenovou progresi RA. Přesto však u řady pacientů není dosaženo klinické odpovědi, což bývá označováno za selhání anti-TNF (anti-TNF failure). Příčin selhání anti-TNF je několik: u pacienta vůbec není dosaženo klinické odpovědi (tzv. primární selhání), nebo po počáteční úspěšné léčbě se účinnost zhorší (tzv. sekundární selhání), nebo je léčba přerušena pro nežádoucí účinky. První rok ukončí léčbu kolem 20 % pacientů, následuje roční pokles o 10 – 15 %, takže po třech letech je na prvním anti-TNF preparátu kolem 50 – 60 % pacientů. Tento stav není uspokojivý a snaha po získávání nových biologických léků i s jiným mechanismem účinku je proto logická.
Příkladem této snahy může být i tocilizumab – humanizovaná monoklonální protilátka proti receptoru pro IL-6, která je distribuována pod názvem Ro Actemra. Tato protilátka byla vyvinuta firmou CHUGAI v Japonsku, kde byly také prováděny předklinické a první klinické studie, v nichž později pokračovala firma Roche. Po úspěšném ukončení fáze I. a II. klinického zkoušení pak byla zahájena fáze III. klinického zkoušení, která zahrnovala celkem 5 velkých studií, v nichž byl testován přípravek z hlediska účinnosti i bezpečnosti u různých souborů pacientů s RA. Jednou z nich byla studie TOWARD (Tocilizumab in combination with traditional DMARD therapy). Jejími účastníky byli v klinické praxi poměrně často se vyskytující pacienti, u kterých je účinek syntetických DMARD nedostatečný a postupem volby se dnes pro ně stává přidání biologického léku (princip „add on“, vzniká kombinovaná léčba).
Do studie bylo zařazeno celkem 1 216 účastníků. Byli to pacienti s pokročilou RA o průměrné délce trvání 10 let, s průměrnou expozicí dvěma přípravkům DMARD či biologickým lékům a s již značným funkčním postižením, projevujícím se průměrným indexem zneschopnění HAQ 1,5. Rovněž aktivita byla vysoká – nemocní měli v průměru 30 citlivých a 20 oteklých kloubů a průměrný CRP byl 26 mg/l. Přestože byla povolena současná léčba jakýmkoliv syntetickým DMARD, tři čtvrtiny pacientů bylo současně léčeno metotrexátem, což odráží téměř výsadní postavení tohoto léku. Z ostatních léků byla na druhém místě antimalarika a dále sulfasalazin, zastoupení dalších DMARD bylo minimální. Pacienti dostávali buď 8 mg tocilizumabu/kg váhy po 4 týdnech i. v., nebo placebo.
Primárního sledovaného ukazatele i všech sekundárních ukazatelů bylo ve 24. týdnu dosaženo – distribuce klinické odpovědi pro ACR 20, 50 a 70 byla 60 %, 40 % a 20 %, což je schéma zcela odpovídající jiným biologickým lékům. Procento remisí bylo 30 % v porovnání s 3 % při podávání placeba, což patří mezi nejlepší výsledky v rámci studií s biologickými léky u takto pokročilých pacientů. Pro tocilizumab je typický velmi rychlý nástup účinku, a odlišení účinku tocilizumabu v porovnání s placebem bylo dosaženo již za dva týdny léčby. Velmi rychle dochází k poklesu reaktantů akutní fáze (sedimentace a CRP). Pozoruhodná je rovněž normalizace koncentrací Hb již po dvou týdnech podávání tocilizumabu. Zlepšení anemie po aplikaci tocilizumabu může souviset s potlačením zánětlivé aktivity RA obecně, ale i s tím, že účinná blokáda IL-6 snižuje koncentrace hepcidinu a zvyšuje dostupnost železa pro produkci hemoglobinu.
Při hodnocení bezpečnosti léčby se na prvním místě hodnotí výskyt infekcí a závažných infekcí. Celkově byl výskyt infekcí po tocilizumabu v porovnání s placebem jen velmi mírně zvýšen a mírné zvýšení bylo i u závažných infekcí (3 % ve skupině s tocilizumabem a 2 % s placebem). Nevyskytly se žádné případy tuberkulózy a oportunních infekcí. Protože však u pacientů byl proveden screening na latentní TBC, doporučuje se zatím v běžné klinické praxi před zahájením léčby testy na TBC (rentgen plic, Mantoux, quantiferon) provádět.
Z farmakovigilance tocilizumabu vyplynuly tři potenciální bezpečnostní problémy, které byly ve studii TOWARD velmi pečlivě vyhodnocovány. První oblastí je možná hepatotoxicita tocilizumabu. Zvýšení ALT/AST bylo ve skupině léčené tocilizumabem častější (45 %) než po placebu, u žádného pacienta po tocilizumabu však nebylo pozorováno současně trojnásobné zvýšení transamináz a dvojnásobné zvýšení bilirubinu. Počet pacientů, kteří léčbu ukončili pro hepatotoxicitu, byl poměrně nízký (3). Při monitorování bezpečnosti léčby tocilizumabem bude však sledování hepatálních markerů určitě důležité. Druhou oblastí je otázka zvýšených koncentrací lipidů. Hodnocení změn ve spektru lipidů je poměrně složité. Zjednodušeně řečeno ke zvýšení koncentrací lipidů po léčbě tocilizumabem dochází, což bylo také příčinou zahájení léčby statiny u 16 pacientů, na druhé straně je ale možné říci, že nebyl zjištěn klinický výskyt symptomů v souvislosti s hyperlipidemií. U většiny pacientů se rovněž zvyšoval HDL-cholesterol, takže aterogenní index po tocilizumabu zvýšen nebyl. Monitorování koncentrací lipidů v běžné praxi bude doporučováno a cenné budou jistě i údaje z registrů biologické léčby. Třetí bezpečnostní otázkou po léčbě tocilizumabem je možná neutropenie. Ve studii TOWARD byla neutropenie častější po tocilizumabu než po placebu. Většinou šlo o mírné neutropenie stupně 1 a 2, a stupeň 3 (1 000 – 500 buněk/mm3) byl výjimečný a přechodný a nebyl spojen s výskytem infekcí. Žádný pacient také kvůli neutropenii neukončil předčasně studii.
Závěrem lze tedy říci, že studie TOWARD byla zatím největší studií, jejíž výsledky ukázaly vysokou schopnost tocilizumabu účinně a rychle potlačit příznaky a symptomy RA v kombinační léčbě s ostatními DMARD, které byly v monoterapii nedostatečně účinné. V současné době je tocilizumab registrován jako lék první linie biologických léků pro pacienty s aktivní RA, u kterých selhala léčba alespoň jedním DMARD.

Výsledky randomizovaných dvojitě zaslepených studií jsou základem medicíny založené na důkazech. Přitom však osobní klinická zkušenost s individuálními pacienty má pro každého lékaře také význam. První pacienty jsem měl možnost společně s některými kolegy z Revmatologického ústavu zavést na léčbu tocilizumabem před 5 lety do studie fáze II. a později i do studie fáze III. Vzhledem k tomu, že následovalo otevřené prodloužení těchto studií, máme již některé pacienty na této léčbě přes 5 let. Adherence k léčbě je výborná, což je odrazem jak přetrvávajícího velmi dobrého účinku, tak i velmi dobré tolerance. Naše osobní zkušenosti tak potvrzují i zcela nedávno publikované pětileté údaje ze studie STREAM.
V České republice se očekává uvedení tocilizumabu do klinické praxe na začátku roku 2010. Bude se podávat v centrech biologické léčby podle indikací ČRS.

Komentovaná studie

Klíčová slova: Roactemra; tocilizumab

Související články

Je léčba tocilizumabem účinná u nemocných s revmatoidní artritidou, u nichž není dostatečná terapeutická odpověď na methotrexát? Na tuto otázku dává studie OPTION, jejíž zkrácenou přeloženou verzi spolu s komentářem odborníka najdete v přiloženém článku.

Shrnutí a zhodnocení výsledků studie RADIATE.

Cílem studie TOWARD bylo zhodnocení, zda je léčba tocilizumabem efektivní u pacientů , u kterých léčba DMARDs nepřinesla dostatečnou léčebnou odpověď. Souhrn studie v českém překladu společně s komentářem odborníka přináší článek v příloze.