Dlouhodobé zkušenosti s přípravkem tocilizumab

Tocilizumab má solidní data o účinnosti v monoterapii. Výsledky klinických hodnocení i data z registrů potvrzují dobrou dlouhodobou účinnost, přičemž je frekvence nežádoucích účinků srovnatelná s anti-TNF.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Ještě jednou dobrý den. Já bych jenom pro připomenutí chtěl říci, že tocilizumab je dosud jediný léčebný přípravek, který blokuje signální dráhu interleukinu-6, je to monoklonální protilátka proti receptorům pro interleukin-6. Od ledna 2009 je dostupná ve formě intravenózních infúzí v Evropě, ty se podávají v dávce 8mg/kg v intervalu 4 týdnů. A relativně nově - od dubna 2014 - byla v Evropě schválena i podkožní dávkovací forma, kde se dává 162mg podkožně v intervalu 1 týdne. Nevím, jestli mne slyšíte. Slyšíte, dobře. Takže když mluvíme o té dlouhodobosti, tak je to věc relativní, nicméně i s tocilizumabem máme zkušenosti delší než od roku 2009. Já bych vám chtěl ukázat výsledky 2 klinických hodnocení, ukázal bych vám nějaká data ze švédského registru a z ATTRY a podívali bychom se spolu na analýzu bezpečnosti léčby tocilizumabem, což je samozřejmě při té dlouhodobé léčbě extrémně důležité a potom bych vás rád seznámil s jednou kazuistikou. První studie, o které bych chtěl mluvit, je studie SUMMACTA. Určitě jste si všichni všimli, že v posledních letech ty studie mají mnohem komplikovanější design než dříve a tato studie podstatě srovnávala podkožní tocilizumab nebo intravenózně podávaný tocilizumab u pacientů s revmatoidní artritidou, kterým selhala léčba methotrexátem. Ještě tam další složitější krok, kde byli pacienti rerandomizováni, takže ti, kteří dostávali podkožní, mohli najednou dostat intravenózní a naopak. T, co je důležité, je, že máme k dispozici výsledky z 2 let léčby a ty nám ukazují, že ta účinnost jak té intravenózní, tak té podkožní formy tocilizumabu je velice dobrá, tady vidíte na tom grafu pravděpodobnost dosažení odpovědi ACR 70, 50 a 20. A to, co nám ta studie také ukázala, což je nesmírně důležité, je, že i když pacienti měnili dávkovací formu, tak výskyt protilátek proti léku byl poměrně nízký a hlavně neměl žádný vztah k účinnosti. Takže se zdá, že tocilizumab je jeden z těch přípravků, kde protilátky proti léčivu nehrají velkou roli. Tento graf ukazuje ve stejné studii jenom účinnost jiným způsobem, takže je to, kolik pacientů dosáhlo odpovědi DAS28 pod 2,6, což jsme dříve považovali za remisi. A tady odpověď hodnocená podle HAQ-DI, jsou tam vidět všechny ty skupiny, pacienti, kteří zůstali celou dobu na podkožním tocilizumabu, kteří celou dobu dostávali intravenózní tocilizumab anebo ti, kteří měnili dávkovací formu. To druhé klinické hodnocení, o kterém bych chtěl mluvit, je studie ACT-RAY, do které byli zařazeni pacienti s revmatoidní artritidou, u kterých selhala léčba methotrexátem a byly tam porovnávány 2 strategie - buď k methotrexátu dostali tocilizumab intravenózně, anebo byl methotrexát vysazen a dostávali tocilizumab v monoterapii. Opět ta studie má komplikovanější design, protože jsme v době, kdy by pacienti měli být léčeni k cíli a tato studie to reflektuje. Takže v průběhu prvního roku byli pacienti léčeni buďto monoterapií tocilizumabem, anebo kombinací s methotrexátem. Pokud po půl roce léčby, což je standardní klinická praxe, dosáhli alespoň nízké klinické odpovědi, tak mohli dostat další chorobu modifikující lék. A pokud po roce léčby dosáhli alespoň nízké klinické aktivity, tak pokračovali dál. A pokud ne, tak byli z té studie vyřazeni. Těch pacientů, kteří po roce pokračovali dál, bylo celkem 472. A pokud pokračovali dál, tak každých 12 týdnů byla hodnocena klinická aktivita a pacienti, kteří dosáhli setrvalé remise DAS pod 2,6 na 2 následujících návštěvách, tak mohli začít detrahovat léčbu s tím, že první lék, který vysadili, byl tocilizumab. A pokud po té detrakci došlo ke vzplanutí, tak byla biologická léčba opět nasazena. A pokud pacienti měli tady nízkou aktivitu, ale při kontrolách nedosáhli remise, tak byli léčeni k cíli, opět jako je to nyní běžné v klinické praxi. Těch pacientů, kteří dosáhli tady nízké klinické aktivity, bylo 472, z nich 238 dosáhlo remise bez tocilizumabu, to znamená, že měli remisi a podařilo se vysadit tocilizumab, což je výborná zpráva, ovšem většině těch pacientů - 200 - po vysazení biologické léčby opět jim stoupla aktivita a ta biologická léčba musela být nasazena, na ty výsledky se podíváme. Takže tyto grafy už jsou velmi dobře známé, to je hodnocení aktivity jako remise podle DAS28 v týdnu 24 a v týdnu 56. Vidíte, že tam je určitý numerický rozdíl v obou obdobích, který je po tom roce léčby i statisticky významný, takže se ukazuje že i tocilizumab je výhodnější podávat s methotrexátem, nicméně rozdíl mezi tou monoterapií a kombinovanou léčbu není příliš velký. Tento obrázek nám ukazuje pravděpodobnost, že pacienti nejsou v remisi bez tocilizumabu, to znamená, že pacienti, kteří po roce byli v remisi, mohli začít vysazovat tocilizumab. A vidíte, že po těch 2 letech léčby polovina pacientů mohla tocilizumab vysadit, nebyl statisticky významný rozdíl mezi oběma skupinami. Byl rozdíl v době, po jaké se podařilo ten tocilizumab vysadit s tím, že pacienti, kteří dostávali kombinaci, mohli vysadit dříve než pacienti, kteří byli léčeni monoterapií. Tento obrázek nám ukazuje, co se stalo s pacienty, kteří vysadili tocilizumab, kolik z nich zůstalo bez exacerbace onemocnění, v remisi, pardon, bez tocilizumabu a vidíte, že tady je určitý rozdíl mezi oběma skupinami, není velký a také nám to ukazuje, že po poměrně dlouhé době nicméně většina pacientů vzplanula a musela opět dostat biologickou léčbu. Ovšem výborná zpráva je, že pokud pacienti dostali opět tocilizumab, tak měli velice dobrou odpověď. A vidíte, že už po 2 měsících léčby se dostali do remise podle DAS28. Takže minimálně se podařilo docílit toho, že pacienti měli lékové prázdniny, které trvaly několik měsíců. Tady jsou výsledky po 2 letech léčby, které nám ukazují několik věcí. Jednak nám ukazují, že dosažení remise podle SDAI a podle ACR/EULAR je komplikovanější než dosažení remise podle DAS28, to víme. Čísla jsou tady, tady je ACR/EULAR booleovská remise, tady je SDAI remise a ta booleovská těžší než dosažení remise podle SDAI. Potom nám to ukazuje, že ve většině těch parametrů jsou numerické rozdíly, ale většinou nejsou statisticky významné kromě té booleovské remise a také nám to ukazuje, že rentgenová progrese v obou skupinách byla velice malá, to znamená, že 94% pacientů na té kombinované léčbě a 90% pacientů na monoterapii nemělo vůbec žádnou rentgenovou progresi. Ovšem ti pacienti, kteří progredovali, tak progredovali více, pokud byli léčeni pouze monoterapií. Ale ty výsledky z hlediska rentgenové progrese jsou velice slibné. Tolik ke klinickým hodnocením, nyní bych vám chtěl ukázat jen 1 obrázek ze švédského registru, který vám ukazuje setrvání na léčbě, což je takový kombinovaný parametr účinnosti a bezpečnosti. A ukazuje vám jednak, že setrvání na léčbě i po těch 2,5 letech je na tocilizumabu poměrně dobré a také vám ukazuje, že při setrvání na léčbě není rozdíl mezi pacienty, kteří jsou léčeni kombinací s methotrexátem, anebo jsou léčeni monoterapií. Již jsme si říkali, že při dlouhodobé léčbě ty aspekty bezpečnosti vystupují do popředí, protože samozřejmě účinnost se projeví poměrně brzy, pokud ten lék dobře funguje, ale bezpečnost se projevuje většinou až s odstupem, pokud nemluvíme o infekcích a možná alergických reakcích. Toto je největší analýza bezpečnosti, která byla provedena pro přípravek tocilizumab a je jedinečná tím, že shromáždila data z různých zdrojů. Takže tam byli pacienti, kteří měli spontánně hlášené nežádoucí účinky při léčbě tocilizumabem, potom tam byla globálně publikovaná hlášení o událostech při léčbě tocilizumabem, potom poměrně rozsáhlý japonský postmarketingový program a potom tam byly zařazeny všechny výsledky otevřených nebo nezaslepených studií s tocilizumabem. A ta celková expozice byla u více 68 tisíc pacientů, 65 tisíc pacientoroků, takže už se bavíme o velkých číslech. A samozřejmě to musíme s něčím srovnat, takže to bylo srovnáváno s pacienty, kteří byli léčeni anti-TNF alfa a s údaji, které byly o nich publikovány. A tady je ten výsledek. Když se podíváte na četnost úmrtí, tak v té globální databázi to bylo 0,4 na 100 pacientoroků, v klinických hodnoceních 0,6 na 100 pacientoroků a z publikovaných údajů o léčbě anti-TNF alfa víme, že při léčbě anti-TNF alfa je to 0,5, takže to není žádný rozdíl. Závažné nežádoucí účinky - samozřejmě jsou častější v klinických studiích než při běžném hlášení, nicméně ani v těch klinických studiích ta četnost není větší než při léčbě anti-TNF alfa. Jaterní nežádoucí účinky - my víme, že tocilizumab má potenciál zvyšovat transaminázy u některých pacientů, tady je četnost a když to bylo srovnáno s populací anti-TNF alfa, tak se ukázalo, že ta četnost je obdobná. Perforace zažívacího traktu - v klinických hodnoceních opět o něco častější než v té globální databázi, nicméně je podobná nebo srovnatelná s léčbou anti-TNF alfa. U anti-TNF alfa víme, že při těch perforacích důležitou roli hraje komediakce glukokortikoidy. Takže u tocilizumabu bychom si jistě na ty glukokortikoidy měli dávat pozor. A potom kardiovaskulární výsledky - zatím nejsou k dispozici výsledky klinického hodnocení, které by nám mělo dát lepší odpověď, takže toto je nejlepší, co máme momentálně k dispozici, infarkt myokardu - frekvence není vyšší než při léčbě anti-TNF alfa, mozkové příhody - není vyšší než při léčbě anti-TNF alfa, kardiální úmrtí - není vyšší než při léčbě anti-TNF alfa. Takže takto vypadá současná evidence bezpečnosti tocilizumabu. Dva obrázky z registru ATTRA. Chtěl bych vám ukázat, jak to vypadá s monoterapií v ATTŘE, protože podle dostupných hodnocení - a mluvíme o tom opakovaně - se zdá, že tocilizumab je nejvhodnější přípravek, pokud musíme pro pacienta volit monoterapii biologickým lékem. Toto jsou pacienti ne průřezově, ale pacienti, kteří měli nasazenou léčbu jako monoterapii, takže v ATTŘE se ukazuje, že monoterapie je častější u pacientů, kteří jsou léčeni v druhé linii, to jsou pacienti, kteří měli problémy s předchozími léky, proto je tam pravděpodobně monoterapie četnější. Ukazuje nám, že v celku racionálně se RoActemra v monoterapii předepisuje častěji nebo minimálně stejně často jako jiné léky. A také nám ukazuje, že poněkud iracionálně léky, které by neměly by podávány v monoterapii, se v monoterapii předepisují. Co se týče časového trendu, tady na tom modrém sloupci vidíte první biologickou léčbu, v tom zeleném sloupci je léčba biologická v druhé linii, tak vidíte, že RoActemra se předepisuje častěji, předepisuje se především v druhé linii, protože to zatím je lék především pro druhou linii a vidíte, že to předepisování v monoterapii stoupá, což reflektuje naše uznání těch výsledků, které máme k dispozici. Na závěr bych vám rád představil kazuistiku jedné své pacientky. Je to žena, která ve 37 letech začala mít klinické obtíže, porodila třetí dítě, potom ji začali bolet drobné ruční klouby, ukázalo se, že má CRP 25, měla pozitivní revmatoidní faktory, RTG eroze na nohách, takže byla diagnostikovaná s revmatoidní artritidou, seropozitivní. Protože kojila, tak nemohla dostat methotrexát, dostala glukokortikoidy, sulfasalazin, nicméně ta léčba jí příliš nepomohla, trvala vysoká klinická aktivita. V létě 2004 měla CRP 30 při léčbě sulfasalazinem, takže k té kombinaci, kterou dostávala - prednison, sulfasalazin, dostala methotrexát, ale ani ten nevedl k velkému zlepšení a vidíte, že po roce měla ranní ztuhlost 3 hodiny, CRP 28 a vysokou klinickou aktivitu - srpen 2005. 1.září 2005 v rámci klinického hodnocení dostala první infúzi tocilizumabu 8mg/kg. A již po první dávce začala cítit zlepšení a po 2 měsících už byla klinické remisi, která v podstatě trvá dodnes. A v průběhu prvního roku jí byl vysazen prednison a sulfasalazin. V roce 2007 se ukázalo, že sama přestala užívat methotrexát, protože jí po něm bylo trochu špatně od žaludku a měla pocit, že ten methotrexát vlastně nepotřebuje. A protože už ho nějakou dobu neužívala a protože byla dlouhodobě v klinické remisi, tak jí byla snížena dávka tocilizumabu na 4mg/kg, na poloviční dávku. V roce 2014 v květnu, po několika letech na té poloviční dávce se jí objevila artritida zápěstí, byl to vlastně jediný aktivní kloub po dlouhých letech. Takže ten tocilizumab v monoterapii byl navýšen na 8mg/kg a dostala se opět do klinické remise bez jakýchkoliv kloubních obtíží. V září 2015 když měla možnost si vybrat aplikační formu, tak se rozhodla pro podkožní podávání tocilizumabu, protože to bylo mnohem výhodnější vzhledem k jejímu aktivnímu životnímu stylu a i v současné době je v setrvalé remisi, podle ACR/EULAR nemá žádný aktivní kloub a je bez rentgenové progrese. Ono je hezké vyprávět o pacientech, ale možná je ještě lepší, když pacienti vypráví sami o sobě, takže já jsem dovolil zařadit takový krátký filmeček, kde vám pacientka sama o sebe něco řekne. Můj příběh začal v roce 2003, kdy se mi narodil můj nejmladší syn Kryštof. a projevila se u mě revmatoidní artritida. A já jsem se cítila opravdu hrozně, protože nemohla jsem se vyspat, nemohla jsem se řádně starat vlastně o syna, protože jsem nebyla ani s to ho převléknout přebalit, protože ta bolest vlastně těch drobných kloubů byla skutečně intenzivní. Ale díky tomu, že právě můj tatínek už byl diagnostikován, tak jsem se opět dostala do revmatologického ústavu, chorobu mi diagnostikovali a vlastně poskytli mi léčbu, která začala úplně klasicky, protože to bylo i v době, kdy já jsem kojila a ta léčba nebyla dostatečná. Já jsem prostě ty bolesti měla stále a nemohla jsem, připadala jsem si v té době jako úplná stařena. Bylo mi 36 let a já jsem se sotva belhala, ráno jsem se nemohla rozhýbat, já jsem si uvědomila, že vlastně syna nemůžu ani pořádně pochovat nebo ho zvednout z postýlky, protože ty drobné klouby strašně bolely, takže ho člověk nemohl jako úplně přimknout k sobě a já jsem ho zvedala vlastně tak, abych ho takto si dala k sobě, ale nedotýkala jsem se ho těma rukama. Na druhou stranu díky bohu, že jsem měla syna, takže mě to nutilo pořád k nějaké aktivitě, ale být třeba sama, starší, tak věřím tomu, že člověk může skutečně se dostat do stavu deprese, kdy potom si říká: já už prostě nic dělat nebudu, mně to za to nestojí, protože mě to všechno bolí, stejně se nevyspím a všechno nestojí za nic. Já jsem díky bohu byla zařazena do studie, která v té době začínala. A později jsem zjistila, že jsem byla skutečně jedna z prvních pacientek. Moje první myšlenka na to byla, protože jsem rámcově věděla, jak jsou studie koncipovány, že máte prostě máte větev, kde ten lék dostáváte a máte větev takovou, kde ten lék nedostáváte, dostáváte placebo, takže moje jediná myšlenka byla, říkala jsem si: jestli dostanu placebo, tak to nevydržím, protože půl roku se nesmí měnit medikace v průběhu té úplně první části té studie. A to znamená, ani se nemůžou zvyšovat léky proti bolesti, takže jsem si říkala, co já budu dělat, když dostanu placebo, tak to se asi zblázním. Zaplaťpánbůh jsem placebo nedostala. A změnilo se to, že to přestalo bolet, přestaly otékat ty klouby a člověku se zase pomalu vracela ta síla, energie, chuť něco dělat. To skutečně si člověk uvědomí, jak bolest souvisí i s psychikou a s nastavením člověka tak, aby se mohl cítit zdráv a mohl se cítit dobře. A když se ukázalo, že to funguje a že vlastně zmizely ty nežádoucí účinky těch posledních let, tak jsem pokračovala už potom jen právě v té monoterapii tou biologickou léčbou. A nastal nový život. Já jsem i za intravenózní aplikaci byla vděčná, protože, jak říkám, byl to lék, který byl pro mě, řekla bych, život zachraňující v dobrém slova smyslu a byla jsem na to zvyklá. V momentě ovšem, kdy přišla možnost vlastně podkožní aplikace, tak jsem to uvítala z pohledu toho, že jsem člověk zaměstnaný, který skutečně i často cestuje a ten čas plánovat je dost náročné, takže to, že si to mohu aplikovat vlastně kdykoli podle svého rozhodnutí během dne nebo večer doma, tak je pro mě s výhodou. Takže dovolte mi na závěr říci, že tocilizumab má v současné době nejlepší data účinnosti v monoterapii. Výsledky klinických hodnocení i data z registrů potvrzují dobrou dlouhodobou účinnost a bezpečnost a frekvence nežádoucích účinků podle té poslední analýzy se zdá, že je srovnatelná s anti-TNF alfa. Děkuji vám za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Související články

Prezentace přináší přehled klinických studií i dat z registrů, vyhodnocující biologické preparáty v monoterapii revmatoidní artritidy. Přes všechny deklarované výhody kombinované léčby je stále téměř jedna třetina nemocných léčena biologiky v monoterapii. Indikaci k podávání bez methotrexátu mají v České republice etanercept, adalimumab, certolizumab a tocilizumab. Konzistentní data o lepší účinnosti monoterapie má pouze tocilizumab (studie AMBITION, SATORI, SAMURAI, ACT-RAY, ACT-SURE, ACT-STAR). 

V současnosti nejsou jasná doporučení pro terapii pacientů po selhání prvního TNF inhibitoru. Přednáška se zabývá otázkou, jak dál po selhání prvního TNF inhibitoru, jaké jsou další léčebné možnosti. Ze závěrů observačních studií a dat z registů vyplývá evidence o lepší klinické účinnosti a delším setrvání na terapii při změně terapie na biologický lék s jiným mechanismem účinku (swap strategie). Při rozhodování o další terapii má velký význam identifikace důvodu selhání terapie 

Metaanalýza publikovaných studií ukázala, že podávání non-TNF biologických léků, jako rituximab, abatacept a tocilizumab, je v léčbě pacientů s revmatoidní artritidou (RA), u nichž selhala iniciální léčba inhibitorem TNF-α (tumor necrosis factor α), účinnější než přechod na jiný inhibitor TNF-α.