Nová subkutánní forma přípravku RoACTEMRA. Výsledky klinických hodnocení BREVACTA a SUMMACTA

Studie BREVACTA a SUMMACTA byly randomizované studie fáze III, které ověřovaly možnost podkožní aplikace tocilizumabu v americké a evropské populaci. Studie BREVACTA došla k závěru, že SC tocilizumab se ukázal výrazně účinnější než placebo a to jak klinická odpověď, tak i inhibice RTG progrese, při zachování bezpečnostního profilu srovnatelného s hodnocením IV formy. Studie SUMMACTA porovnávala účinnost a bezpečnost SC a IV tocilizumabu a došla k závěru, že účinnost a bezpečnost SC tocilizumabu v dávce 162mg týdně byla srovnatelná s IV lékovou formou ve všech hodnocených parametrech. SC tocilizumab by měl být pro pacienty dostupný v listopadu 2014.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Dobré odpoledne, dámy a pánové. Mým úkolem je pohovořit o dvou studiích, které ověřovaly možnost podkožní aplikace tocilizumabu v americké a evropské populaci. Ty studie se jmenují BREVACTA a SUMMACTA. Tady pro ilustraci je ta předplněná stříkačka tocilizumabem. Jak víte, podkožní aplikace s sebou přináší určité potíže, protože rozpustnost biologických přípravků je omezená, maximální dávka jedné stříkačky je také omezená, takže u tocilizumabu se ukázalo, že ta optimální jednorázová dávka je 162 mg. To je koncentrace, respektive dávka, která se vejde do toho 1 ml do podkožní aplikace. První studie, o které bych chtěl hovořit, se jmenuje BREVACTA, je to klinické hodnocení, které srovnávalo účinnost a bezpečnost podkožních dávek tocilizumabu s placebem. Byla to dvouletá randomizovaná studie fáze III, byli tam zařazeni pacienti, u kterých selhala léčba chorobu modifikujícími přípravky a 20% z nich mohlo dostávat anti-TNF alfa léčbu. A ti nemocní museli mít alespoň 6 oteklých, 8 citlivých kloubů, CRP minimálně 10. Bylo tam zařazeno 656 pacientů, kteří byli randomizováni v poměru 2:1 a protože to byla americká studie, tak ta dávka tocilizumabu byla 162 mg a byl podáván každé 2 týdny. Ta kontrolní skupina dostávala v prvních 24 týdnech placebo. Hlavním hodnoceným parametrem byla odpověď ACR20 v týdnu 24 a ta studie pokračovala i potom půl roce, ovšem dívala se už na něco jiného, protože v tom dalším pokračování všichni pacienti dostávali tocilizumab, ovšem ve 2 různých dávkovacích podobách, část pacientů měla autoinjektor a část pacientů měla tu předplněnou stříkačku. Tady je design té studie. Vidíte, že pacienti měli udělané rentgenové snímky při zařazení po tom půl roce a poté ještě v průběhu další léčby a dosud jsou dostupné výsledky z toho prvního půl roku, to znamená, že skupina A - 2/3 pacientů dostávalo tocilizumab každé 2 týdny, skupina B dostávala placebo. Po půl roce byli re-randomizováni, buďto autoinjektorem, nebo předplněnou stříkačkou, ovšem tyto výsledky zatím nejsou k dispozici. Ty skupiny začátku samozřejmě byly srovnatelné. Takže průměrný věk pacientů byl 52 let, průměrná doba trvání onemocnění 11 let, aktivita byla vysoká 6,6-6,7. A zde jsou vlastně vidět výsledky, takže ten primárně hodnocený parametr byl ACR20 po půl roce léčby, která samozřejmě byla výrazně lepší u nemocných léčených tocilizumabem, bylo to 61% versus 31,5% u nemocných léčených placebem a velký rozdíl byl i při hodnocení odpovědi ACR50 a ACR70. Když se podíváme na to, co nás zajímá, to znamená průměrná změna DAS28, tak vidíte, že i ta byla významně větší u nemocných léčených tocilizumabem a také hodnocení vlastního stavu nemocnými prostřednictvím toho dotazníku HAQ dopadlo výrazně lépe po půl roce u nemocných, kteří dostávali účinnou látku. Samozřejmě tocilizumab měl vliv nejen na klinické parametry, ale i na rentgenovou progresi. A toto je RTG progrese po půl roce, takže ta progrese je samozřejmě velmi malá a vidíte, že už po tom půl roce byl výrazný rozdíl v RTG progresi mezi těmi, kteří dostávali tocilizumab a u nich byla významně menší než u nemocných léčených placebem. Co se týče bezpečnosti, tak bezpečnost byla velice dobrá, protože u podávaného tocilizumabu jak vidíte, tak většina nemocných měla alespoň 1 nežádoucí účinek a ty rozdíly nebyly mezi skupinami podstatné, takže mezi placebem a podkožně podávaným tocilizumabem to bylo skoro stejné. Infekce byly poměrně stejně časté v obou skupinách. Reakce v místě vpichu je samozřejmě o něco častější u nemocných léčených tocilizumabem, ale nejednalo se o výrazné reakce, nebyla žádná anafylaktická reakce, došlo ke 3 úmrtím u nemocných léčených tocilizumabem a ve všech případech to byly infekce. Nejčastějším nežádoucím účinkem tedy byly infekce a nebyly zaznamenány žádné závažné příznaky přecitlivělosti, to je asi ten závěr bezpečnosti klinického hodnocení BREVACTY. Můžeme si tedy říct, že podkožní podání tocilizumabu je výrazně účinnější než placebo a zatím nemáme výsledky z toho pokračování, takže se dozvíme, jestli je výhodnější autoinjektor nebo předplněná stříkačka, nicméně bude trvat ještě alespoň 2 roky než ty výsledky budou k dispozici. Nyní bych se přesunul k té studii, která je pro nás asi zajímavější, jmenuje se SUMMACTA. Je to evropská studie, která porovnávala podkožně podávaný a intravenózně podávaný tocilizumab. To znamená, že tam nebyla žádná placebová skupina, opět to byla dvouletá randomizovaná studie fáze III, opět museli mít nemocní, muselo u nich dojít k selhání léčby chorobu modifikujícími léky, až 20% mohlo dostávat anti-TNF alfa, byl tam větší počet pacientů - 1262, to dávkování bylo takové, jaké je obvyklé v Evropě, to znamená 8mg/kg týden, případně 1 stříkačka 162 mg v intervalu 1 týden. Prvních 24 týdnů byla studie dvojitě zaslepená a hlavním hodnoceným parametrem bylo dosažení non-inferiority odpovědi ACR20 po půlroce léčby a ta non-inferiorita byla definována jako rozdíl menší než 12% mezi oběma skupinami. Zde opět design toho klinického hodnocení. Takže pacienti byli nascreenováni buďto k léčbě podkožním tocilizumabem a IV placebem nebo dostávali IV tocilizumab a podkožní placebo a výsledky byly hodnocené po půl roce. Poté zase došlo k re-randomizaci, ale opět ty výsledky z toho prodlouženého sledování nejsou k dispozici. Skupiny byly srovnatelné, byly ty skupiny podobné jako v klinickém hodnocení BREVACTA, takže průměrný věk byl 53 let, doba trvání RA byla 9 let a aktivita byla velmi vysoká, dobře se zařadila do klinického hodnocení. Toto je ten primární hodnocený parametr, to znamená odpověď ACR20 a rozdíl mezi oběma skupinami - toto jsou nemocní léčení podkožním tocilizumabem, toto jsou nemocní, kteří dostávali IV tocilizumab a vidíte, že ten rozdíl byl pouhá 4%, což zapadá do té předem definované hranice, ten rozdíl neměl být větší než 12%. To znamená, že ta studie prokázala, že ta léčba podkožně podávaným tocilizumabem není horší než intravenózním tocilizumabem. Když se podíváme na další parametry, tak vidíte křivky odpovědi ACR20, 50 a 70 v čase, v průběhu toho půl roku léčby. A vidíte, že jsou velmi podobné i pro intravenózní i pro podkožně podávaný tocilizumab, stejně tak remise definovaná podle DAS28 a také odpověď hodnocená pacienty na základě klinických projevů pomocí toho dotazníku HAQ. Tento obrázek nám ukazuje ještě další informace, jsou to vlastně hladiny CRP u nemocných, kteří byli léčeni buďto intravenózním tocilizumabem každé 4 týdny, anebo tím podkožním každý týden a vidíte, že dosažené hodnoty CRP, což je vlastně nepřímý ukazatel dostupnosti tocilizumabu v těle, byly nižší u těch nemocných, kteří byli dostávali tocilizumab podkožně. Dávka tocilizumabu, pokud je podávána intravenózně, se odvíjí od hmotnosti nemocných, u toho podkožního tocilizumabu tam není žádná adjustace na hmotnost. Proto je zajímavé se podívat, jestli byly nějaké rozdíly v odpovědi na léčbu mezi těmi nemocnými, kteří měli nízkou a vyšší hmotnost. Sami vidíte v té skupině nemocných lehčích než 60 kg nebyl rozdíl žádný, v té skupině 60-100 kg, kam asi zapadá většina našich pacientů, ten rozdíl také nebyl podstatný, v té skupině nad 100 kg bylo velmi málo pacientů, takže je obtížně se k tomu vyjádřit, nicméně ani tam se nezdá, že by byl rozdíl velmi významný. Co se týče nežádoucích účinků u podkožně a intravenózně podávaného tocilizumabu. Frekvence byla stejná, frekvence nežádoucích nezávažných účinků byla také stejná a samozřejmě reakce v místě vpichu byly o něco častější u podkožně podávaného tocilizumabu než u toho podkožně podávaného placeba, nevyskytly se žádné anafylaktické reakce. Na závěr klinického hodnocení SUMMACTA si můžeme říci, že účinnost a bezpečnost toho podkožně podávaného tocilizumabu v dávce 162 mg týdně je srovnatelná s tou intravenózní lékovou formou ve všech hodnocených parametrech. A neobjevily se žádné nové indikátory, které by ukazovaly na možné nové nežádoucí účinky nebo na nepředpokládané informace o bezpečnosti léčby tocilizumabem. Celkový závěr, tedy můžeme říct, že ta podkožní aplikace tocilizumabu je srovnatelně účinná s intravenózní formou. Ty indikace a ani úhrada by se lišit neměly. To znamená, že tocilizumab je indikován v kombinaci s metotrexátem a pokud pacienti nemohou dostávat metotrexát, tak mohou mít terapii a také je tak hrazen. A pro pacienty je možné nyní dodat optimální způsob podání léčiva, někomu vyhovuje intravenózní infuze, někomu podkožní podání. Ta optimální dávka pro evropské nemocné a dávka, která je schválená, je 162 mg jednou týdně v té předplněné stříkačce a pokud vše dobře dopadne, tak ten přípravek by měl být dostupný v listopadu letošního roku. Já vám děkuji za pozornost a tady jsou ty dvě publikace, které ukazují výsledky obou klinických hodnocení z průběhu prvního půl roku.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Další informace o studiích BREVACTA a SUMMACTA.

Související články

Léčivý přípravek RoACTEMRA společnosti Roche byl schválen v EU pro použití  u pacientů s časnou revmatoidní artritidou (RA)

Léčba pacientů s RA se závažným progresivním onemocněním v prvních dvou letech po diagnóze (časná RA) by mohla zabránit poškození kloubů a zabránit v progresi onemocnění1,2 . V populaci pacientů s časnou RA dosáhl přípravek RoACTEMRA s i bez methotrexátu (MTX) vyšší inhibice strukturálního poškození kloubů ve srovnání se samotným methotrexátem1

Prezentace přináší přehled klinických studií i dat z registrů, vyhodnocující biologické preparáty v monoterapii revmatoidní artritidy. Přes všechny deklarované výhody kombinované léčby je stále téměř jedna třetina nemocných léčena biologiky v monoterapii. Indikaci k podávání bez methotrexátu mají v České republice etanercept, adalimumab, certolizumab a tocilizumab. Konzistentní data o lepší účinnosti monoterapie má pouze tocilizumab (studie AMBITION, SATORI, SAMURAI, ACT-RAY, ACT-SURE, ACT-STAR). 

V současnosti nejsou jasná doporučení pro terapii pacientů po selhání prvního TNF inhibitoru. Přednáška se zabývá otázkou, jak dál po selhání prvního TNF inhibitoru, jaké jsou další léčebné možnosti. Ze závěrů observačních studií a dat z registů vyplývá evidence o lepší klinické účinnosti a delším setrvání na terapii při změně terapie na biologický lék s jiným mechanismem účinku (swap strategie). Při rozhodování o další terapii má velký význam identifikace důvodu selhání terapie