OPTION - Zhodnocení odborné studie

Je léčba tocilizumabem účinná u nemocných s revmatoidní artritidou, u nichž není dostatečná terapeutická odpověď na methotrexát? Na tuto otázku dává studie OPTION, jejíž zkrácenou přeloženou verzi spolu s komentářem odborníka najdete v přiloženém článku.

Účinnost tocilizumabu u nemocných s revmatoidní artritidou po neúspěšné léčbě methotrexátem – studie OPTION

Článek ve
formátu PDF

 

Otázka: Je léčba tocilizumabem účinná u nemocných s revmatoidní artritidou, u nichž není dostatečná terapeutická odpověď na methotrexát?

Metody: S cílem zodpovědět tuto otázku byla uspořádána tato studie OPTION (tOcilizumab Pivotal Trial in methotrexate Inadequate respONders) – dvojitě slepá, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie III. fáze klinického zkoušení [1] –, do níž bylo zařazeno 623 nemocných v 73 centrech ze 17 zemí, u nichž navzdory alespoň 12 týdnů trvající léčbě methotrexátem (MTX) v dávce 10 – 25 mg týdně přetrvávala střední nebo vysoká aktivita RA (≥ 6 citlivých a ≥ 8 oteklých kloubů, CRP ≥ 10 mg/l nebo FW ≥ 28 mm/h). Pacienti byli randomizováni k léčbě tocilizumabem (TCZ) v dávce 4 mg/kg (n = 214) nebo 8 mg/kg (n = 205) i. v. v intervalu 4 týdnů, nemocní v kontrolní skupině dostávali placebo (n = 204). Všichni nemocní pokračovali v léčbě zavedenou dávkou MTX, ostatní chorobu zmírňující léky byly vysazeny před zařazením do klinického sledování. Nemocní, u nichž do 16 týdnů nedošlo ke zlepšení počtu oteklých a citlivých kloubů alespoň o 20 %, mohli být léčeni účinnou látkou v dávce 8 mg/kg (tzv. záchranná léčba – „rescue therapy“). Základním hodnoceným ukazatelem byla odpověď ACR20 (20 % zlepšení podle kritérií American College of Rheumatology) po 24 týdnech. Mezi vedlejší hodnocené ukazatele patřilo dosažení odpovědi ACR50, ACR70 a remise podle DAS28 (skóre < 2,6). Vliv léčby na kvalitu života nemocných byl hodnocen pomocí standardních nástrojů: HAQ-DI (The Health Assessment Questionnaire- -Disability Index), SF36 (Short-Form General Health Survey) a FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy).

Výsledky: Do analýzy „podle léčebného záměru“ (ITT – intention-to-treat) bylo zařazeno celkem 622 nemocných. Sledování nedokončilo 15 nemocných ze skupiny léčené placebem, 28 nemocných ze skupiny léčené TCZ v dávce 4 mg/kg a 14 nemocných ze skupiny léčené dávkou 8 mg/kg. Nejčastějšími příčinami předčasného ukončení léčby byly nežádoucí účinky (placebo n = 6, TCZ 4 mg/kg n = 14, TCZ 8 mg/kg n = 12), nedostatečná účinnost (placebo n = 3, TCZ 4 mg/kg n = 2, TCZ 8 mg/kg n = 0) a odmítnutí léčby pacientem (placebo n = 2, TCZ 4 mg/kg n = 6, TCZ 8 mg/kg n = 1). Tzv. záchranná léčba byla častější u nemocných léčených placebem a TCZ v dávce 4 mg/kg.

Účinnost: Odpovědi ACR20 ve 24. týdnu léčby bylo dosaženo u 120 (59 %) nemocných léčených TCZ v dávce 8 mg/kg, u 102 (48 %) nemocných léčených TCZ v dávce 4 mg/kg a u 54 (26 %) nemocných z kontrolní skupiny (OR: 4,0; 95 %; CI: 2,6 – 6,1; p < 0,0001 pro tocilizumab 8 mg proti placebu) (obr. 1). Odpovědi ACR70 a remise podle kritérií DAS28 < 2,6 a EULAR (European League Against Rheumatoid Arthritis) (dobrá odpověď) bylo dosaženo ve skupině 8 mg/kg u 45 (22 %), 47 (27 %) a 78 (38 %) nemocných, ve skupině 4 mg/kg u 26 (12 %), 21 (13 %) a 45 (21 %) nemocných a ve skupině kontrolní u 4 (2 %), 1 (0,8 %) a 6 (3 %) nemocných (p < 0,0001) (obr. 2). Ve skupině léčené TCZ v dávce 8 mg/kg došlo k normalizaci CRP 2 týdny po první infuzi, v obou skupinách léčených TCZ byl pozorován významný vzestup hemoglobinu a poklesu koncentrace sérového amyloidového proteinu A. U nemocných léčených TCZ se také významně zlepšily fyzické schopnosti a psychický stav hodnocené pomocí do-tazníků HAQ-DI, FACIT a SF36.

Nežádoucí účinky: Nežádoucí účinky celkově byly častější u nemocných užívající TCZ v porovnání s placebem. Alespoň jeden případ nežádoucích účinků byl zaznamenán u 143 (69 %) nemocných léčených TCZ v dávce 8 mg/kg; u 151 (71 %) léčených TCZ v dávce 4 mg/kg a u 129 (63 %) nemocných v kontrolní skupině.
Mezi nežádoucí účinky TCZ patřilo zvýšení hodnot transamináz, zvýšení cholesterolu a neutropenie. Ke zvýšení transamináz na hodnoty vyšší než trojnásobek normy došlo u 12 (6 %) nemocných léčených dávkou 4 mg/kg, u 21 (10 %) léčených dávkou 8 mg/kg a u 8 (4 %) nemocných v kontrolní skupině. U žádného nemocného nedošlo ke zvýšení hodnot bilirubinu nebo alkalické fosfatázy a nebyly zaznamenány případy klinicky manifestního poškození jater. Ve většině případů zvýšení fyziologických hodnot odeznělo spontánně nebo po přerušení léčby a znovunasazení léčby již nevedlo k tomuto nežádoucímu účinku. Zvýšení celkového cholesterolu nad 6,2 mmol/l (indikace k léčbě) bylo častější u nemocných léčených TCZ (26 % nemocných léčených dávkou 4 mg/kg, 21 % léčených 8 mg/kg a 3 % nemocných v kontrolní skupině). Pouze u sedmi nemocných byla zahájena léčba hypolipidemiky. Incidence kardiovaskulárních příhod nebyla v průběhu sledování u nemocných léčených TCZ zvýšena. Přechodné snížení počtu neutrofilů pod dolní hranici normy bylo častější u nemocných léčených TCZ (placebo n = 4, TCZ 4 mg/kg n = 37, TCZ 8 mg/kg n = 67). Nebyl prokázán vztah mezi neutropenií a výskytem infekcí. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky byly infekce (placebo n = 2, TCZ 4 mg/kg n = 3, TCZ 8 mg/kg n = 6); nebyl zaznamenán žádný případ infekce M. tuberculosis. Infuzní reakce byly vzácné a většinou mírné, u dvou nemocných musela být léčba ukončena z důvodu alergické reakce. Protilátky proti TCZ byly zjištěny u jednoho nemocného léčeného dávkou 4 mg/kg a u 4 nemocných léčených 8 mg/kg.

Diskuse: Interleukin 6 má významnou úlohu v patogenezi revmatoidní artritidy (RA) a je zodpovědný také za řadu mimokloubních projevů tohoto onemocnění. Tocilizumab (TCZ) je monoklonální protilátka proti receptoru IL-6, která účinně blokuje prozánětlivé účinky tohoto cytokinu a má proto potenciál v léčbě RA. Studie OPTION je jedním z pěti souběžně probíhajících hodnocení III. fáze klinického zkoušení, jejichž cílem bylo prokázat účinnost tocilizumabu u různých skupin nemocných s revmatoidní artritidou. Ve studii OPTION byla posuzována účinnost tocilizumabu u nemocných po selhání léčby methotrexátem. MTX se v posledních dvou desetiletích stal základním chorobu zmírňujícím lékem v léčbě RA, a navíc bylo opakovaně prokázáno, že kombinace s MTX zvyšuje účinnost biologických léčiv. Podíl nemocných léčených kombinací MTX s tocilizumabem v dávce 8 mg/kg, u nichž bylo dosaženo klinické odpovědi ACR20, ACR50 a ACR70, byl ve studii OPTION obdobný jako ve studiích s ostatními biologickými léčivy. Rozdíl v účinnosti mezi aktivní látkou a placebem byl patrný již po první infuzi a přetrvával po celou dobu léčby. Díky svému mechanismu účinku ovlivňuje tocilizumab významně tvorbu reaktantů akutní fáze v játrech a má příznivý vliv na anemii u chronických chorob. Rentgenová progrese nebyla ve studii OPTION hodnocena.

Stejně jako při léčbě ostatními biologickými léky je podávání tocilizumabu spojené se zvýšeným ohrožením závažnými infekcemi. Na rozdíl od léčby blokátory tumor nekrotizujícího faktoru alfa není podávání tocilizumabu spojeno se zvýšeným rizikem tuberkulózy. Mezi další nežádoucí účinky specifické pro tocilizumab patří zvýšení hodnot transamináz a neutropenie. Dalším nežádoucím účinkem tocilizumabu je ovlivnění spektra lipidů. Kardiovaskulární příhody jsou nejčastější příčinou předčasné úmrtnosti u nemocných s RA, proto je zvýšení cholesterolu a především zvýšení poměru celkového cholesterolu k hodnotě HDL, které bylo pozorováno u části nemocných při léčbě tocilizumabem, znepokojující. Trvání studie OPTION bylo příliš krátké na to, aby odhalilo ve sledované skupině nemocných případný trend ohrožení kardiovaskulárními příhodami. Základní otázkou zůstává, jaký je celkový vliv významného potlačení zánětu, který je zřejmě hlavním rizikovým faktorem kardiovaskulárních příhod spojeným s RA, za cenu zvýšení koncentrace cholesterolu. Zvýšení cholesterolu bylo popsáno i při léčbě blokátory tumor nekrotizujícího faktoru alfa, která je spojená se snížením rizika kardiovaskulárních příhod [2]. Odpověď může přinést jen dlouhodobé sledování větší skupiny nemocných. Zatím je na místě důrazná úprava rizikových faktorů kardiovaskulárních příhod včetně dyslipidemie. Skutečnost, že léčba hypolipidemiky byla v průběhu klinického sledování OPTION zahájena pouze u sedmi nemocných, poukazuje spíše na laxní přístup ze strany ošetřujících revmatologů k této problematice. Ve studii OPTION nebyl hodnocen vliv léčby tocilizumabem na rentgenovou progresi RA.

Závěr: Výsledky studie OPTION prokázaly, že tocilizumab v dávce 8 mg/kg je účinný při léčbě nemocných s nedostatečnou odpovědí na léčbu methotrexátem.

Literatura:

  1. Smolen JS, Beaulieu A, Rubbert-Roth A et al. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet. 2008;371: 987–97.
  2. Choy E, Sattar N. Interpreting lipid levels in the context of high-grade inflammatory states with a focus on rheumatoid arthritis: a challenge to conventional cardiovascular risk actions. Ann Rheum Dis. 2009;68:460–469.

Komentář ke studii

Související články

Shrnutí a zhodnocení výsledků studie RADIATE.

Cílem studie TOWARD bylo zhodnocení, zda je léčba tocilizumabem efektivní u pacientů , u kterých léčba DMARDs nepřinesla dostatečnou léčebnou odpověď. Souhrn studie v českém překladu společně s komentářem odborníka přináší článek v příloze.

Tocilizumab je prokazatelně účinný u nemocných s revmatoidní artritidou jako biologický preparát první volby i po selhání léčby blokátory TNFα. V krátkodobém a střednědobém hodnocení se jedná o bezpečný lék, ke zhodnocení dlouhodobé účinnosti bude třeba shromáždit údaje z velkých skupin pacientů léčených delší dobu.