RoActemra, IL-6 a jeho role v kloubních a mimokloubních projevech revmatoidní artritidy

IL-6 hraje klíčovou roli v rozvoji zánětu a následného kloubního postižení a zodpovídá také za velkou část systémových a extraartikulárních projevů revmatoidní artritidy, jako je anemie, únava a osteopenie. Ovlivnění signalizace IL-6 a jeho receptoru je velmi perspektivní nejen z pohledu revmatoidní artritidy. 

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Vážené dámy, vážení pánové, já děkuji za pozvání na sympozium firmy Roche a věnoval bych se roli RoActemry, IL-6 v léčbě artikulárních, ale také mimokloubních a systémových, projevů revmatoidní artritidy. Revmatoidní artritida je choroba, která je spojena s řadou projevů. Jsou to jednak projevy, které postihují vlastní klouby, bolesti, otoky, synovitida, ale také destrukce chrupavky, tvorba kostních erozí, poroucha ligament, burzitidy a přítomnost dalších symptomů, které souvisejí s tím zánětem kloubů. Dále je to řada mimokloubních projevů, ale o nich bych dnes ani nehovořil v tom plném rozsahu, jim se budu věnovat v jedné své přednášce pozítří, ale je také spojena s řadou systémových projevů jako je únava, která častokrát je spojena s anémií, ale má také i své další důvody, častokrát je spojena s osteoporózou, s nárůstem rizika zlomenin, s malignitami, ale také s rozvojem aterosklerózy. Udává se, že u revmatoidní artritidy je až čtyřnásobně zvýšené riziko aterosklerózy spojené s rizikem infarktu myokardu či cévních mozkových příhod. IL-6 je jedním z těch klíčových cytokinů, který hraje roli u revmatoidní artritidy a stává se samozřejmě legitimním terapeutickým cílem. Zvýšené hladiny IL-6 jsou v korelaci s aktivitou choroby, korelují také dle této studie se stupněm rentgenového postižení u revmatoidní artritidy, mají korelaci se zvýšenými hodnotami revmatoidních faktorů a s tíží postižení kloubů. Jak už jsem říkal IL-6 se stává častým terapeutickým cílem. V současné době existuje řada klinických studií, které se snaží prokázat efekt ať už přímého ovlivnění hladiny IL-6 monoklonálními protilátkami nebo terapií, která cílí receptor pro IL-6 anebo také i kombinační terapie, které se snaží cílit ten komplex IL-6 a jeho receptoru. Nakonec i tofacitinib, inhibitor JAK kinázy, svým způsobem ovlivňuje poměrně velmi významně hladiny IL-6. Zatím ovšem jediným lékem, který s tímto mechanismem účinku je v terapii revmatoidní artritidy a některých dalších stavů k dispozici, je tocilizumab. Připomeňme si mechanismus účinku a to, co stojí vlastně za tou signalizací IL-6. Je to jednak přítomnost membránových receptorů pro IL-6, které jsou ve velmi intimním kontaktu s proteinem gp130 a který umožňuje tu klasickou IL-6 signalizaci v případě navázání IL-6 na tyto receptory. To je ta klasická signalizace. Existuje i ta druhá forma, to je trans-signalizace, která využívá solubilních receptorů IL-6, pro které nejsou potřebné ty membránové receptory IL-6, které nejsou také exprimovány na všech buňkách, ale ten protein gp130 se nachází na velkém počtu imunokompetentních buněk. Takže to je ta druhá forma signalizace, druhá forma cesty IL-6. Tocilizumab je lék, který blokuje oba dva receptory ať už solubilní receptor IL-6, tak ten membránový receptor, zabraňuje tedy té klasické signalizaci zánětlivé, tak té trans-signalizaci a to je ten mechanismus účinku, který stojí za jeho klinickým efektem. Máme k dispozici celou řadu dat ohledně intravenózně podávaného tocilizumabu v indikaci revmatoidní artritidy. Jenom na připomenutí studie OPTION, TOWARD, RADIATE, AMBITION, LITHE, které hodnotí efekt tocilizumabu v různých populacích pacientů s revmatoidní artritidou ať už se jedná o pacienty nedostatečně odpovídající na metotrexát nebo u pacientů, u kterých selhává TNF terapie nebo které porovnávají metotrexát s tocilizumabem, oba dva postavené proti sobě v monoterapii. Existují také další studie u revmatoidní artritidy ať už porovnání tocilizumabu s adalimumabem v monoterapii nebo studie FUNCTION dříve pacientů naivních, metotrexát naivních, s časnou revmatoidní artritidou, která hodnotí efekt tocilizumabu. V pediatrické populaci je to studie TENDER u pacientů se systémovou formou juvenilní idiopatické artritidy a studie CHERISH u pacientů s tou periferní juvenilní idiopatickou artritidou, jejíž výsledky nakonec vedly k registraci tocilizumabu i v indikaci juvenilní idiopatické artritidy. A konečně z poslední doby také pocházejí data, která nám ukazují, že podání subkutánního tocilizumabu je srovnatelné svým efektem s IV formou podávání ať už se jedná o studii SUMMACTA či studii BREVACTA. Jenom mi dovolte krátkou expozici některých klinických výsledků, většinou shrnutých v několika studiích. Toto jsou souhrnná data studie OPTION, TOWARD a LITHE, která ukazují efekt tocilizumabu v dávce 8mg/kg v kombinaci s DMARDy na aktivitu choroby vyjádřenou indexem DAS 28. Je to porovnáváno s placebem a tradičními DMARDy anebo s dávkou 4mg/kg. Tady podobná data ze studií AMBITION a RADIATE. Všechna tato data ukazují na signifikantní ovlivnění aktivity, té klinické aktivity, revmatoidní artritidy tocilizumabem. Není to jen skóre DAS 28, podobná data jsou k dispozici také při hodnocení odpovědi ACR 20,50 či 70 v těch základních registračních studiích tocilizumabu. Konečně toto je graf, který ukazuje v té sloupcové formě procento remisí, které jsou dosaženy u těch různých populací, které byly léčeny tocilizumabem. Ve studii OPTION, TOWARD, RADIATE, AMBITION ta procenta dosažení DAS 28, remise v týdnu 24, jsou celkem podobná. Je to také lék, který funguje velmi rychle. Ten efekt se dostavuje již v průběhu těch prvních 4 týdnů po nasazení léčby. Ze studií OPTION, TOWARD, RADIATE je vidět dosažení vlastně té ACR odpovědi u velkého procenta pacientů již po těch prvních 4 týdnech terapie. Já bych se chtěl také podívat na jiné aspekty IL-6 a revmatoidní artritidy než tedy jenom toho kloubního zánětu. Zvýšená hladina IL-6 u pacientů s revmatoidní artritidou koreluje s přítomností anémie, na některých zvířecích modelech, konkrétně na krysích modelech, je také prokázáno, že infuze IL- 6 indukuje vznik anémie, u těchto pokusných zvířat se manifestuje velmi záhy po infuzi IL-6 anémie. Ten mechanismus účinku, jakým způsobem zvýšené hladiny IL-6 vedou k manifestaci anémie, je prostřednictvím zejména hepcidinu. Hepcidin je proinflamatorní látka, která je produkována játry při vlivu proinflamatorních cytokinů, zejména IL-6, ten název pochází z jater hep a cidin pro jeho původně zjištěné antibakteriální účinky. Je to vlastně hormon, který inhibuje ve vyšších koncentracích absorpci železa a jeho uvolňování z makrofágů, ten nadbytek vede k anémii jednak tím, že železo není dostatečně uvolňováno z makrofágů a jednak díky jeho snížené intersticiální absorpci. Samozřejmě anémie je jedním z klinických nálezů, který u revmatoidní artritidy je spojený s únavou, ale není to jediný mechanismus, kterým zvýšené cytokiny, prozánětlivé cytokiny, vedou k únavě, ke zvýšenému stresu a ke zhoršení nálady. Je to také přímý efekt cytokinů na hypotalamo-hypofyzární-adrenální osu, který ovlivňuje syntézu katecholaminu, kortizolu, ale který také přímým působením na locus caeruleus stimuluje u těchto nemocných únavu a zhoršuje náladu. Zde je vidět efekt blokády IL-6 a jeho cesty prostřednictvím tocilizumabu na hladiny hemoglobinu. Ten hemoglobin se zvyšuje jak tedy u pacientů, kteří již apriori mají anémii, tak tedy u pacientů, u kterých se ty hodnoty hemoglobinu na počátku studií pohybovaly nad dolní hranicí normy. Takže je zde vidět u obou dávkovacích schémat signifikantní nárůst hemoglobinu a zde je to vidět potom napříč klinickými studiemi, které tento efekt potvrzují. Jedna z těch posledních studií, které byly publikovány v posledních letech, se snažila porovnat ten efekt tocilizumabu a dalších biologických léků v terapii revmatoidní artritidy, ono je jasné, že potlačení zánětu jakýmkoliv prostředkem ať už tedy glukokortikoidy nebo DMARDy vede ke zlepšení projevů revmatoidní artritidy, ke zlepšení těch systémových projevů, ale zdá se, že blokáda toho IL-6 k tomuto ještě přidává něco navíc. Toto byla studie u 93 pacientů, z nichž přibližně polovička užívala tocilizumab a další polovička inhibitor TNF-alfa spolu s perorální metotrexátem. V té studii, která sledovala ty pacienty po 16 týdnů, došlo v obou dvou skupinách k signifikantnímu poklesu hladiny hepcidinu, ale ten pokles byl signifikantnější v případě tocilizumabu, rovněž tak nárůst hladiny hemoglobinu, snížení CRP či snížení hladiny ferritinu, jako takového markeru akutní fáze, bylo signifikantně výraznější ve skupině léčené tocilizumabem. Pokud odhlédneme od anémie, dalším systémovým aspektem zánětu u revmatoidní artritidy je vyšší riziko aterosklerózy a vyšší riziko i těch významnějších manifestací aterosklerózy, jako jsou infarkty myokardu, cévní mozkové příhody a aterosklerotické postižení dolních končetin. Je to nález, který má řadu vysvětlení, řadu rizikových faktorů, nelze ho u revmatoidní artritidy vysvětlit pouze vyšší incidencí těch klasických rizikových faktorů - diabetu, hypertenze či kouření. Zdá se, že se na tom podílí řada dalších projevů jako jsou změny lipidového spektra, přítomnost zánětů, vysokých hladin CRP, samotného IL-6 či změněné hladiny komplementu, ale také faktory, které jsou spojeny s aktivitou choroby, s pozitivitou revmatoidního faktoru či anticitrulinových protilátek a vůbec s tou zánětlivou náloží v tom organismu. Toto je jedna z představ, která spojuje revmatoidní artritidu a vznik zvýšeného kardiovaskulárního rizika vlivem vysokých hladin proinflamatorních cytokinů, které ovlivňují jak tedy tukovou tkáň, ze které se uvolňují ty volné mastné kyseliny, tak tedy přímým vlivem těchto cytokinů na kosterní svalstvo, na zvýšení jeho inzulínové rezistence, vlivem na trombocyty, na endoteliální povrchy, na CRP, na fibrinogen. Všechny tyto děje přispívají ke zvýšenému přerodu makrofágů do pěnových buněk a tím také k akceleraci aterosklerózy, k postižení endoteliálních povrchů a k tvorbě aterosklerotických plaků. IL-6 se zdá, že hraje roli v rozvoji kardiovaskulárních onemocnění, významnou roli, a je mu věnována velká pozornost i ze strany kardiologů v současnosti. Toto je jedna z těch studií, která sledovala tu prediktivní hodnotu hladin IL-6 u pacientů, kteří byli přijati do nemocnice pro nestabilní anginu pectoris a ty počáteční hodnoty IL-6 byly potom vztahovány k tomu výsledku té hospitalizace po 48 hodinách. U těch pacientů, kteří měli tendenci k vyšším hladinám IL-6, ta angina pectoris byla většinou refrakterní a u těch nejvyšších hladin se častěji vyskytovala úmrtí či přímo infarkty myokardu či úmrtí během této hospitalizace. IL-6 je hlavním stimulátorem produkce CRP, stimuluje také makrofágy k produkci prokoagulačního tkáňového faktoru a indukuje trombocytózu, což se také podílí na zvýšené incidenci kardiovaskulárních manifestací. Nicméně v případě IL-6 a jeho blokády vlastně existuje i určitá taková kardiovaskulární hádanka, jak se říká někdy v anglické, anglosaské literatuře. U aktivní revmatoidní artritidy jsou totiž většinou nízké hladiny LDL i celkového cholesterolu, ale potažmo také HDL cholesterolu. Tocilizumab, ale také inhibice JAK kináz je spojena s trendy v hladinách lipoproteinů, které jsou všeobecně u všeobecné populace považovány za, z hlediska aterogeneze, nepříznivé, dochází při použití těchto léků k nárůstu, u revmatoidní artritidy, k nárůstu LDL o 15-20%. Na druhou stranu ten promptní pokles CRP při léčbě zlepšuje inzulínovu rezistenci, dochází při použití tocilizumabu k většímu vzestupu i toho HDL cholesterolu, redukce zánětu všeobecně u revmatoidní artritidy je spojená se snížením kardiovaskulárního rizika a v těch krátkodobých studiích s tocilizumabem, které trvaly rok a i v jejich extenzích dvouletých a dalších, nebylo zjištěno zvýšené riziko kardiovaskulárních chorob, ale byly zjištěny změny lipidového spektra, které si vyžadují častou monitoraci. Prospektivní studie, která porovnává z pohledu kardiovaskulárního rizika tocilizumab a etanercept, je zatím v běhu a její výsledky budou v budoucnu publikovány. CRP je velmi významný nezávislý prediktor rozvoje kardiovaskulárního rizika. Toto jsou zdravé ženy a toto je relativní riziko kardiovaskulárních příhod u jednotlivých skupin podle hladiny vysoce senzitivního CRP. Je zde vidět v podstatě lineární nárůst kardiovaskulárního rizika. Použití tocilizumabu v dávce 8mg/kg v kombinaci s methotrexátem v této studii vede k velmi rychlé a efektivní normalizaci hladin CRP, takže podílí se na snížení tohoto rizikového faktoru a platí to také pro ty subkutánní formy podávaného tocilizumabu. Konečně ještě bych zmínil 2 zajímavé články z posledních 2 let. Jsou to 2 genetická konzorcia, která se z kardiologického pohledu zabývají cestou IL-6 v patogenezi ischemické choroby srdeční, která zjišťují, že ta blokáda IL-6 do budoucna může hrát i určitou roli v kardiologii a ve snížení rizika kardiovaskulárních příhod. A ta 2 velká genetická konzorcia s velkými metaanalýzami řady studií přinesla podobné výsledky určité mutace genu pro IL-6, které jsou spojeny s jeho vyššími hladinami, u populace vedou ke zvýšené incidenci infarktu myokardu, cévních mozkových příhod a podobně. Tedy co říci závěrem: IL-6 hraje klíčovou roli v revmatoidní artritidě u toho zánětu, samozřejmě u toho kloubního postižení, ale zodpovídá také za velkou část těch systémových a extraartikulárních projevů revmatoidní artritidy jako je anémie, únava, ale také osteopenie. Ta signalizace IL-6 a jeho receptoru má zřejmě i velmi důležitou roli v rozvoji ischemické choroby srdeční a aterosklerózy a ovlivnění signalizace IL-6 a jeho receptoru je velmi perspektivní nejen tedy z pohledu revmatoidní artritidy, ale i řady dalších revmatických - a možná do budoucna i nerevmatických - chorob. Děkuji za pozornost!

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Třeboňské revmatologické dny 2015 - webcast.

Související články

Prezentace přináší přehled klinických studií i dat z registrů, vyhodnocující biologické preparáty v monoterapii revmatoidní artritidy. Přes všechny deklarované výhody kombinované léčby je stále téměř jedna třetina nemocných léčena biologiky v monoterapii. Indikaci k podávání bez methotrexátu mají v České republice etanercept, adalimumab, certolizumab a tocilizumab. Konzistentní data o lepší účinnosti monoterapie má pouze tocilizumab (studie AMBITION, SATORI, SAMURAI, ACT-RAY, ACT-SURE, ACT-STAR). 

V současnosti nejsou jasná doporučení pro terapii pacientů po selhání prvního TNF inhibitoru. Přednáška se zabývá otázkou, jak dál po selhání prvního TNF inhibitoru, jaké jsou další léčebné možnosti. Ze závěrů observačních studií a dat z registů vyplývá evidence o lepší klinické účinnosti a delším setrvání na terapii při změně terapie na biologický lék s jiným mechanismem účinku (swap strategie). Při rozhodování o další terapii má velký význam identifikace důvodu selhání terapie 

Tocilizumab má solidní data o účinnosti v monoterapii. Výsledky klinických hodnocení i data z registrů potvrzují dobrou dlouhodobou účinnost, přičemž je frekvence nežádoucích účinků srovnatelná s anti-TNF.