Tocilizumab v léčbě revmatoidní artritidy – nové studie a výsledky z registru

Významu protilátek proti citrulinovaným peptidům pro diagnostiku, prognózu a hodnocení úspěšnosti léčby u pacientů s revmatoidní artritidou, ale také klinické účinnosti a bezpečnosti kombinace biologické terapie a metotrexátu v porovnání s podáváním samotného biologického přípravku bylo věnováno satelitní sympozium společnosti Roche na letošních Třeboňských revmatologických dnech. Jako řečníci zde vystoupili uznávaní odborníci z pražského Revmatologického ústavu – prof. MUDr. Jiří Vencovský, DrSc., MUDr. Heřman Mann a prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc.

Zdroj: Kongresový list 2, Příloha Zdravotnických novin 6, 2013

Stáhněte si článek ve formátu PDF

Úloze protilátek proti citrulinovaným peptidům se v první přednášce věnoval prof. Vencovský. Připomněl, že citrulin je nestandardní aminokyselina, která není inkorporována do proteinů během translace, ale až po translaci deiminací argininu, který je součástí peptidu, a to pomocí enzymu peptidylarginin deiminázy (PAD). Tento proces mění antigenní vlastnosti peptidu a za určitých okolností tak proti citrulinovaným peptidům mohou vznikat protilátky. Děje se tak zejména u nemocných s revmatoidní artritidou (RA). „Frekvence výskytu těchto protilátek u nemocných s RA leží v rozmezí 60 až 90 % při velmi vysoké specificitě, která se pohybuje kolem 90 % (až 97 %), ve srovnání se senzitivitou 74 % a specificitou 78 % pro revmatoidní faktory. To znamená, že tyto protilátky proti citrulinovaným peptidům se nevyskytují prakticky u jiných chorob než u nemocných s RA,“ uvedl J. Vencovský. Toho se využívá při diagnostice RA, kdy se testují protilátky proti tzv. cyklickým citrulinovaným peptidům (anti-CCP, anti-cyclic citrullinated peptide). Nejčastěji používané testy anti- -CCP2 a anti-CCP3 využívají syntetickou molekulu CCP (cyklického citrulinovaného peptidu). V organismu ovšem existují i přirozené autoantigeny (některé citrulinované proteiny), které slouží jako cíl pro protilátky proti citrulinovaným peptidům (ACPA). Jedná se především o fibrin, vimentin nebo kolagen typu I či II, event. enolázu. Anti-CCP protilátky se mohou vyskytovat současně s jinými protilátkami, ale nebyla mezi nimi zaznamenaná zkřížená reaktivita, velmi často se vyskytují jen vůči jednomu nebo dvěma peptidům.

„Četné studie, včetně práce kolegů z Revmatologického ústavu, prokázaly, že přítomnost a hladina anti-CCP protilátek je asociovaná se závažnějším průběhem choroby a rychlejší progresí RTG postižení. Nikdo dlouhou dobu nedokázal vysvětlit, proč tomu tak je. Je možné, že se nejedná o ukazatel choroby, ale o to, že anti-CCP protilátky hrají určitou patogenní roli. Jedna z recentních prací např. dokládá, že markery kostní resorpce jsou úzce spjaté s hodnotami anti-CCP protilátek. Pokud je hladina těchto protilátek nízká, také markery resorpce jsou minimální a naopak,“ uvedl prof. Vencovský. V experimentech bylo také zjištěno, že osteoklasty mají značné množství receptorů pro protilátky proti citrulinovaným peptidům, hlavně vimentinu, a podle J. Vencovského není vůbec vyloučeno, že tyto protilátky aktivují resorpční činnost osteoklastů. Uvažuje se proto, že by právě toto mohl být mechanismus vzniku kostních erozí u RA, ale také mechanismus celkové osteoporózy u těchto nemocných.

Rituximab a selektivní deplece lymfocytů

Pokud se objeví anti-CCP protilátky, zůstává jejich přítomnost dosti stabilní. „U některých nemocných, kteří jsou úspěšně léčení neutralizací TNFα pomocí biologické terapie a dobře reagují na léčbu, dochází k poklesu hladin revmatoidních faktorů a anti-CCP protilátek. Bohužel tomu tak není vždy, a proto nelze zatím změny hladin anti-CCP použít k jakémukoli hodnocení efektivity léčby,“ vysvětlil J. Vencovský.

Role B-lymfocytů při vzniku RA není sice zcela objasněna, avšak je známo, že kromě produkce autoprotilátek (RF, ACPA) uvolňují i prozánětlivé cytokiny, jako například IL-6. Regulují tedy působení T-lymfocytů, a tím se účastní perpetuace zánětu. Jejich deplece, s následnou redukcí imunitních a zánětlivých účastníků patogeneze RA, je tudíž logickou terapeutickou strategií. Takovou možnost nabízí podání rituximabu (MabThera, Roche) – monoklonální protilátky, která selektivně způsobuje depleci lymfocytů exprimujících CD 20 –, které má mj. za následek pokles anti-CCP a revmatoidních faktorů, přičemž IgA-RF, IgG-RF a anti-CCP klesají signifikantně více než korespondující hladiny celkových imunoglobulinových izotypů v séru. Recentní metaanalýza studií s rituximabem z letošního roku dokládá podle J. Vencovského významně vyšší účinnost léčby tímto biologickým přípravkem u seropozitivních (RF+) pacientů s RA.

Ukázalo se také, že pacienti s RA mají i protilátky proti karbamylovaným peptidům (anti- CarP), jakým je např. homocitrulin, a to jak v IgG, tak IgA izotopech. Navíc se zdá, že mezi těmito protilátkami a protilátkami proti citrulinovaným peptidům neexistuje zkřížená reaktivita, protože někteří nemocní, kteří jsou ACPA negativní, mohou mít protilátky proti karbamylovaným proteinům ve třídě IgG i IgA. „Předpokládalo se, že u pacientů ACPA negativních nenastává rychlá RTG progrese, nicméně neplatí to vždy. Rychlejší progrese je patrná u nemocných ACPA negativních, kteří ovšem mají protilátky proti karbamylovaným proteinům, a tak by průkaz těchto protilátek mohl být spjat s horší prognózou těchto nemocných,“ uzavřel své sdělení prof. Vencovský.

Biologická léčba u pacientů, kteří netolerují metotrexát

Podle doporučení České revmatologické společnosti ČLS JEP by měl být nemocným s nově diagnostikovanou RA nasazen metotrexát (MTX), vyjma situací, kdy je tento lék kontraindikován. Pokud tato léčba selže, je, především u nemocných s rizikovými faktory nepříznivého vývoje, dalším krokem přidání biologické léčby k MTX, připomněl v další přednášce MUDr. Mann. Důvodem pro toto výsadní postavení MTX je výrazně delší setrvání na léčbě u pacientů s RA v porovnání s jinými chorobu modifikujícími léky (DMARDs) a také příznivé působení MTX v kombinační terapii s biologickou léčbou. V klinických hodnoceních mělo samotné podání blokátoru anti-TNFα léčiva (např. adalimumabu ve studii PREMIER, nebo etanerceptu ve studii TEMPO) srovnatelnou účinnost s MTX, a teprve kombinace anti-TNFα léku s MTX měla účinnost signifikantně vyšší než monoterapie. Na druhé straně je známo, že u části nemocných MTX kvůli špatné toleranci či nežádoucím účinkům nelze použít.

V takovém případě lze podávat biologickou léčbu buď v kombinaci s jinými DMARDs, anebo podávat biologika v monoterapii. Údajů o tom, jaká je účinnost kombinační terapie biologika a jiného DMARD, není mnoho. MUDr. Mann prezentoval výsledky menší studie, které dokládaly podobnou účinnost kombinace anti-TNF terapie s leflunomidem ve srovnání s kombinací anti-TNF a MTX s tím, že v prvním případě byl zaznamenán poněkud větší výskyt nežádoucích účinků při srovnatelné účinnosti. Podobné údaje přináší i německý registr RABBIT. „K tomu je ovšem třeba říci, že kombinaci anti-TNF a MTX v tomto registru užívalo téměř 1400 pacientů, zatímco kombinace anti-TNF a leflunomid byla podávána jen 400 nemocným. Navíc ještě 1100 pacientů užívalo biologika pouze v monoterapii, což ilustruje omezenou dostupnost údajů o účinnosti biologických přípravků s jinými DMARDs,“ doplnil H. Mann s tím, že podle výsledků registru CERERRA se jako potenciálně výhodná jeví kombinace rituximabu s leflunomidem.

Otázka účinnosti biologik v monoterapii

I když je v praxi náhrada MTX jiným DMARD v kombinační léčbě s anti-TNF přípravky využívána, je tento postup v rozporu s platným SPC. Možná i proto je v USA u v Evropě až třetina nemocných s RA léčena monoterapií samotnými biologiky. „Je důležité si uvědomit, že v současné době tuto možnost připouští SPC pouze čtyř z osmi schválených přípravků. Jsou to adalimumab, etanercept, tocilizumab a certolizumab pegol,“ řekl H. Mann. Při použití v monoterapii prokazatelně zpomalují RTG progresi ve srovnání s MTX první tři jmenované přípravky, ovšem konzistentní data o dobré či lepší klinické účinnosti monoterapie ve srovnání s MTX má podle H. Manna pouze tocilizumab (RoActemra, Roche) – humanizovaná monoklonální protilátka proti receptoru pro interleukin-6. Dokládají to výsledky několika studií (AMBITION, SATORI, SAMURAI, ACT-SURE a ACT-STAR).

Porovnání kombinační léčby s monoterapií tocilizumabem se věnuje i novější klinické hodnocení – studie ACT-RAY. Bylo do ní zařazeno 556 pacientů s alespoň středně vysokou aktivitou RA (DAS 28 > 4,4) po selhání léčby MTX, kteří byli randomizováni pro podání tocilizumabu v kombinaci s MTX či placebem. „Výsledky po 52 týdnech léčby naznačují, že kombinovaná terapie je v některých parametrech účinnější (procento nemocných v remisi, zastavení RTG progrese), nebyl však rozdíl v indukci protilátek proti tocilizumabu mezi oběma skupinami a nebyl zaznamenán ani zásadní rozdíl v bezpečnosti obou léčebných postupů s výjimkou toho, že ve skupině léčené monoterapií tocilizumabem byly méně časté elevace ALT,“ shrnul MUDr. Mann.

Další klinické hodnocení ADACTA naopak představuje první přímé srovnání monoterapií dvěma biologiky u 326 pacientů s RA trvající déle než půl roku (s DAS 28 > 5,1), kteří dosud neužívali biologickou terapii. Jednalo se o srovnání tocilizumabu a adalimumabu v běžném dávkování. „Už po prvním měsíci léčby se začíná objevovat výrazný rozdíl mezi oběma skupinami při hodnocení DAS 28 ve prospěch tocilizumabu a tento rozdíl přetrvává i v 24. týdnu. Lze říci, že tocilizumab je v monoterapii výrazně účinnější než adalimumab. Tuto lepší účinnost potvrdila i post-hoc analýza CDAI (clinical disease activity index), která nezohledňuje reaktanty akutní fáze a která dokládá, že větší procento nemocných v remisi nebo s nízkou klinickou aktivitou bylo při léčbě tocilizumabem v porovnání s adalimumabem (47,9 % vs. 29 %). Celkový bezpečnostní profil je srovnatelný a nebyly zaznamenány žádné nové nebo neočekávané nežádoucí účinky,“ vypočítal H. Mann.

Co zjistila studie ACT-SURE?

Výsledkům terapie tocilizumabem v klinické praxi se následně věnoval ředitel pražského Revmatologického ústavu prof. Pavelka. Až 40 % pacientů s RA léčených konvenčními DMARDs či inhibitory TNFα neodpovídá na tuto léčbu dostatečně. U těchto nemocných může být vhodnou strategií nasazení léku s jiným mechanismem účinku, např. tocilizumabu. Prof. Pavelka ve své přednášce dokumentoval klinickou účinnost tohoto biologického léčiva na výsledcích otevřené klinické studie (fáze IIIb) ACT-SURE, která srovnávala účinnost a bezpečnost tocilizumabu u pacientů s nedostatečnou odpovědí k DMARDs anebo k anti-TNF terapii. Zařazeno do ní bylo 1681 nemocných z běžné klinické praxe (264 center z 25 zemí), kteří buď užívali nebo neužívali MTX a byli buď TNF naivní, nebo měli zkušenost s TNF terapií, která selhávala. Po náběru všech nemocných jich 1442 (86 %) užívalo kombinaci tocilizumabu a DMARDs a 239 (14 %) monoterapii tocilizumabem. Dále 976 pacientů bylo TNF naivních, 298 bylo po selhání TNF terapie s další wash out perio dou a u 407 nemocných byl tocilizumab zaměněn po selhání anti-TNF terapie bez wash out periody. Prof. Pavelka nejprve prezentoval data srovnávající monoterapii tocilizumabem a jeho kombinaci s DMARDs, ze kterých vyplynulo, že obě skupiny byly z hlediska účinnosti porovnatelné (DAS 28 i CDAI, SDAI, ale také ACR 20, 50, 70). Důležité bylo rovněž sledování bezpečnostních ukazatelů. „Ani z pohledu bezpečnostního profilu nebyl žádný rozdíl mezi monoterapií tocilizumabem a jeho kombinací s DMARDs,“ poznamenal K. Pavelka. Při srovnání bezpečnostních ukazatelů u skupin TNF naivních pacientů a nemocných, kteří dostali tocilizumab po delší době od selhání předchozího anti-TNF přípravku (nebo bezprostředně po jeho selhání) se ukázalo, že TNF naivní pacienti měli nejmenší počet nežádoucích účinků, nicméně mezi dalšími dvěmi skupinami nebyl z pohledu bezpečnostních ukazatelů žádný rozdíl.

„Jinými slovy, tato studie říká, že před nasazením tocilizumabu není nutné po selhání anti-TNF terapie zvažovat wash out periodu. Z pohledu účinnosti těchto tří skupin byla sice nejvyšší u pacientů TNF naivních, ale i u TNF selhávajících nemocných bylo stavu nízké klinické aktivity dosaženo až v 60 % případů a výsledek byl srovnatelný bez ohledu, zda byl tocilizumab nasazen ihned po selhání nebo s časovým odstupem. Lze tedy uzavřít, že tocilizumab byl vysoce účinný u širšího spektra pacientů s RA v běžné klinické praxi, a to stejně v monoterapii i v kombinaci s DMARDs. Účinnost tocilizumabu byla vyšší u TNF naivních, ale dobrá byla i při podání po selhání předchozí anti-TNF terapie,“ konstatoval K. Pavelka.

Tocilizumab a ATTRA

V druhé části přednášky byly představeny výsledky tocilizumabu v klinické praxi podle českého registru ATTRA. Celkově je v něm zařazeno 151 nemocných léčených tocilizumabem: „Při srovnání pacientů léčených tocilizumabem v rámci klinických studií před vstupem do ATTRA a pacientů, u nichž byl tocilizumab poprvé nasazen během sledování v ATTRA podle platných doporučení, byl prokázán signifikantní rozdíl parametrů hodnotících aktivitu onemocnění při zahájení léčby, a proto je nutné tyto dvě skupiny hodnotit odděleně,“ upozornil K. Pavelka s tím, že v následném hodnocení nemocní z klinických studií nebyli zařazeni.

Podle K. Pavelky se z údajů registru ATTRA ukazuje, že nejvýznamnějším prediktivním ukazatelem dosažení nízké klinické aktivity onemocnění po 6 a 12 měsících je počet oteklých kloubů: „Hodnocení aktivity onemocnění po šesti a dvanácti měsících léčby u pacientů v registru ATTRA nápadně připomíná výsledky studie ACT-SURE, ať už posuzujeme odpověď EULAR (kolem 90 %), nízkou aktivitu onemocnění (dosahuje asi 70 %) nebo počty pacientů v remisi (cca 50 %). U nemocných na monoterapii nebyl zaznamenán výskyt žádných závažných nežádoucích účinků oproti 6,7 % v případě kombinační terapie. Při posuzování nezávažných nežádoucích účinků nebyl prokázán statisticky významný rozdíl (20,8 % při monoterapii vs. 29,2 % v kombinační terapii).“

Stáhněte si článek ve formátu PDF

Související články

Prezentace přináší přehled klinických studií i dat z registrů, vyhodnocující biologické preparáty v monoterapii revmatoidní artritidy. Přes všechny deklarované výhody kombinované léčby je stále téměř jedna třetina nemocných léčena biologiky v monoterapii. Indikaci k podávání bez methotrexátu mají v České republice etanercept, adalimumab, certolizumab a tocilizumab. Konzistentní data o lepší účinnosti monoterapie má pouze tocilizumab (studie AMBITION, SATORI, SAMURAI, ACT-RAY, ACT-SURE, ACT-STAR). 

V současnosti nejsou jasná doporučení pro terapii pacientů po selhání prvního TNF inhibitoru. Přednáška se zabývá otázkou, jak dál po selhání prvního TNF inhibitoru, jaké jsou další léčebné možnosti. Ze závěrů observačních studií a dat z registů vyplývá evidence o lepší klinické účinnosti a delším setrvání na terapii při změně terapie na biologický lék s jiným mechanismem účinku (swap strategie). Při rozhodování o další terapii má velký význam identifikace důvodu selhání terapie 

Tocilizumab má solidní data o účinnosti v monoterapii. Výsledky klinických hodnocení i data z registrů potvrzují dobrou dlouhodobou účinnost, přičemž je frekvence nežádoucích účinků srovnatelná s anti-TNF.