U pacientů s revmatoidní artritidou se po selhání léčby inhibitorem TNF-α jeví jako nejvhodnější postup podávání non-TNF biologického léku

Přehrajte si článek jako podcast

Metaanalýza publikovaných studií ukázala, že podávání non-TNF biologických léků, jako rituximab, abatacept a tocilizumab, je v léčbě pacientů s revmatoidní artritidou (RA), u nichž selhala iniciální léčba inhibitorem TNF-α (tumor necrosis factor α), účinnější než přechod na jiný inhibitor TNF-α.

Stáhněte si článek ve formátu PDF

Přechod na non-TNF biologický lék při nedostatečné odpovědi na první inhibitor TNF-α byl spojen s větším zmírněním aktivity choroby dle ACR 20/50/70 a dotazníku HAQ než změna inhibitoru TNF-α. U všech tří non-TNF biologických léků byl zjištěn vyšší podíl pacientů s odpovědí na léčbu ACR 20 než u inhibitoru TNF-α. Z hlediska ACR 50 vykázal největší přínos v porovnání s inhibitorem TNF-α tocilizumab a u ACR 70 rituximab. Snížení skóre dotazníku HAQ bylo také větší u všech tří non-TNF biologických léků v porovnání s inhibitorem TNF-α. Údaje vycházejí ze 6 studií publikovaných do 4. 4. 2013, které hodnotily účinnost inhibitoru TNF-α golimumabu a tří non-TNF biologických léků v léčbě pacientů s RA po selhání léčby jiným inhibitorem TNF-α. Nepřímé porovnání jejich účinnosti bylo provedeno Bayesiánským přístupem.

Úvod do problematiky

V léčbě revmatoidní artritidy se uplatňují chorobu modifikující antirevmatické léky (DMARD), definované jako přípravky, které zpomalují nebo zastavují progresi RA díky rychlému a trvalému potlačení zánětu. Rozdělují se na konvenční DMARD (cDMARD), které se obecně používají v 1. linii a jejichž nejpoužívanějším zástupcem je methotrexát. U pacientů s nedostatečnou léčebnou odpovědí na cDMARD jsou doporučeny biologické DMARD (bDMARD), které lze podle mechanismu účinku rozdělit na inhibitory TNF-α (adalimumab, etanercept, infliximab, certolizumab pegol a golimumab) a na non-TNF biologické léky. Ty zahrnují abatacept (inhibitor aktivace T-lymfocytů), rituximab (lék snižující počet B-lymfocytů) a tocilizumab (lék inhibující prozánětlivé účinky interleukinu 6). U pacientů, kteří nedostatečně reagují na iniciální cDMARD, je obvykle zahájena léčba inhibitorem TNF-α. Pokud není ani odpověď na tuto léčbu dostatečná, je terapeutickou možností změna inhibitoru TNF-α nebo přechod na léčbu non-TNF biologickým přípravkem. Všechny uvedené biologické léky prokázaly významnou účinnost v léčbě RA v porovnání s placebem v randomizovaných studiích, ovšem přímé porovnání mezi jednotlivými přípravky nebylo dosud provedeno. Chybějí i studie, které by přímo porovnávaly inhibitory TNF-α a non-TNF přípravky. Podle dosavadních výsledků se zdá, že z hlediska bezpečnosti jsou tyto přípravky srovnatelné.

Cíl

Autoři práce publikované v listopadu 2013 v časopise Archives of Pharmacal Research se rozhodli provést systematický přehled studií a nepřímé porovnání relevantních terapeutických možností u pacientů se selháním iniciální léčby inhibitorem TNF-α pomocí Bayesiánského přístupu (Bayesian network meta-analysis). Tento přístup umožňuje simultánní analýzu vícečetných párových porovnání. Cílem bylo porovnat účinnost změny inhibitoru TNF-α a přechod na léčbu non-TNF biologickými léky u těchto pacientů.

Metody

Pomocí systematického průzkumu literatury v databázích MEDLINE a Cochrane byly vyhledány dvojitě zaslepené randomizované kontrolované klinické studie publikované v angličtině, které hodnotily účinnost bDMARD u dospělých pacientů s RA se selháním předchozí léčby inhibitory TNF-α. Průzkum byl omezen na studie s hodnocením výsledků léčby po 6 měsících, které zahrnovaly přípravky schválené k léčbě RA (adalimumab, certolizumab, etanercept, infliximab a golimumab a abatacept, rituximab a tocilizumab), podávané v kombinaci s cDMARD. Vyřazeny byly studie hodnotící účinnost těchto léků u jiných revmatických nemocí mimo RA. Průzkum prováděli nezávisle na sobě dva zkoušející.

Hlavními sledovanými parametry byly ACR 20/ /50/70 a skóre fyzického omezení dle dotazníku HAQ (health assessment questionnaire). Parametr Americké revmatologické společnosti (ACR) pro hodnocení účinnosti antirevmatické léčby (ACR 20/50/70) je definován jako podíl pacientů se zmírněním bolestivosti a otoku kloubů a tří z pěti následujících charakteristik: celkové hodnocení aktivity choroby 1) pacientem a 2) lékařem, 3) hodnocení bolesti pacientem, 4) skóre fyzického omezení a 5) reaktanty akutní fáze v krvi, a to o 20 %, resp. 50 %, resp. 70 %. Dotazník HAQ je široce používaný nástroj k hodnocení funkčního omezení pacientů s různými revmatickými chorobami. Výsledek je vyjádřen jako skóre, které nabývá hodnoty od 0 = žádné funkční omezení, do 3 = závažné funkční omezení. Porovnáván byl podíl pacientů, kteří dosáhli léčebné odpovědi dle ACR 20/50/70 a průměrné snížení indexu HAQ oproti vstupní hodnotě. Pomocí Bayesiánského přístupu byla vypočtena pravděpodobnost, že poměr šancí (OR) mezi přípravky je větší než 1 a že změna skóre HAQ je menší než 0. Analýza byla provedena pomocí modelu s fixními efekty.

Výsledky

Při iniciálním průzkumu bylo vyhledáno 853 studií, ovšem po vyřazení prací popisujících studie v duplikátu a prací, které nesplňovaly kritéria zařazení nebo nehodnotily sledované parametry, bylo k analýze vybráno jen 6 studií. Nebyly nalezeny žádné randomizované kontrolované studie na toto téma s jinými inhibitory TNF-α, než je golimumab. Vstupní charakteristiky pacientů byly ve všech studiích podobné. Průměrný věk pacientů byl 53,6 roku, všechny studie zahrnovaly větší podíl žen (74–84 %) a průměrná délka trvání RA činila 9 let. Vstupní skóre HAQ se pohybovalo od 1,6 do 1,9.

Výsledky ukázaly, že podíl pacientů, kteří dosáhli ACR 20, byl nejvyšší u tocilizumabu (62,4 %), mírně nižší u rituximabu (47,0 %) a abataceptu (43,7 %), nižší u golimumabu (32,1 %) a nejnižší u placeba (15,5 %). Stejné bylo pořadí léků z hlediska podílu pacientů, kteří dosáhli ACR 50, s nejvyšší hodnotou 32,2 % u tocilizumabu, 24,0 u rituximabu, 23,1 % u abataceptu, 15,7 % u golimumabu a 4,2 % u placeba. ACR 70 bylo dosaženo u 17,3 % pacientů léčených rituximabem, 14,4 % léčených tocilizumabem, 9,9 % léčených abataceptem, 5,1 % léčených golimumabem a 1,3 % pacientů, kteří dostávali placebo. Porovnání jednotlivých non-TNF biologických léků s golimumabem ukázalo z hlediska podílu pacientů s dosažením ACR 20 pro abatacept OR = 1,639, pro rituximab OR = 1,871 a pro tocilizumab dokonce 3,52. Pravděpodobnost, že OR > 1, byla u všech non-TNF biologických přípravků větší než 90 %, což znamená, že tyto léky byly účinnější než inhibitor TNF-α. Podobných výsledků bylo dosaženo i z hlediska ACR 50. Pro abatacept OR = 1,623, pro rituximab OR = 1,702 a pro tocilizumab OR = 2,552. Na základě pravděpodobnosti, že OR > 1, prokázal jasný přínos ve srovnávání s golimumabem tocilizumab. Z hlediska podílu pacientů, kteří dosáhli ACR 70, byl OR v porovnání s golimumabem u abataceptu = 2,048, u rituximabu = 3,876 a u tocilizumabu = 3,107. Zde prokázal větší účinnost z hlediska pravděpodobnosti, že OR > 1 v porovnání s golimumabem rituximab.

Velikost změny skóre HAQ oproti vstupní hodnotě byla nejmenší u placeba –0,078 a rostla u golimumabu –0,218, rituximabu –0,378, tocilizumabu –0,418 a abataceptu –0,478. Porovnání jednotlivých bDMARD s placebem ukázalo největší změnu u abataceptu (–0,400), dále u tocilizumabu (–0,340) a rituximabu (–0,300), nejmenší rozdíl oproti placebu byl zjištěn u golimumabu (–0,140). Porovnání každého bDMARD s golimumabem potvrdilo největší změnu skóre HAQ u abataceptu (–0,260), poté u tocilizumabu (–0,200) a nejnižší u rituximabu (–0,160).

Diskuse

Výsledky této studie podporují předchozí zjištění několika studií. Terapeutický přehled CADTH publikovaný v roce 2010, který porovnával tři bDMARD (abatacept, rituximab a golimumab) u pacientů bez léčebné odpovědi na první inhibitor TNF-α, ukázal přínos spojený s přechodem léčby na non-TNF přípravek oproti změně inhibitoru TNF-α. Několik observačních studií z let 2012 a 2013 rovněž došlo k závěru, že u pacientů rezistentních na iniciální léčbu inhibitorem TNF-α je dosaženo lepších výsledků při následné léčbě rituximabem než při podávání jiného inhibitoru TNF-α.

Tento průzkum má ale několik omezení. V první řadě byl nalezen malý počet klinických studií, které hodnotily účinnosti biologických léků u pacientů s RA s nedostatečnou odpovědí na první podávaný inhibitor TNF-α. Navíc nebyly publikovány žádné takové studie s etanerceptem, infliximabem a adalimumabem a porovnání s non-TNF biologickými přípravky je tedy omezeno pouze na golimumab. Délka trvání zahrnutých studií byla příliš krátká, aby bylo možné zhodnotit dlouhodobý přínos. To je významné zvláště u chronického onemocnění vyžadujícího dlouhodobou až doživotní léčbu, jako je RA.

Závěr

Autoři této metaanalýzy zjistili, že u pacientů s RA, kteří nereagují na iniciálně podávaný inhibitor TNF-α, vede přechod léčby na non-TNF biologický přípravek k většímu podílu pacientů se zmírněním obtíží dle ACR 20/50/70. I když non- -TNF přípravek s nejlepším dosaženým výsledkem nebyl vždy stejný, bylo u všech tří těchto léků dosaženo většího podílu pacientů s ACR 20/50/70 než u golimumabu. U ACR 20 a ACR 50 byl nejúspěšnějším přípravkem tocilizumab a u ACR 70 rituximab. Přechod na non-TNF biologický přípravek rovněž vedl k většímu poklesu skóre HAQ než změna inhibitoru TNF-α. Je ovšem nutný další výzkum, který by porovnal účinnost non-TNF biologických léků u těchto pacientů s dalšími inhibitory TNF-α.

Literatura

Hye-Lin K, Min-Young L, Sun-Young P. et al. Comparative effectiveness of cycling of tumour necrosis factor-α (TNF-α) inhibitors versus switching to non-TNF biologics in rheumathoid arthritis patiens with inadequate response to TNF-α inhibitor using a Bayesian approach. Arch Pharm Res. Published online: 28 January 2014. DOI 10.1007/s12272-014-0337-1

ODBORNÝ KOMENTÁŘ

Asi třetina pacientů léčených TNF inhibitory (TNFi) od počátku terapie neodpovídá na léčbu prvním TNF inhibitorem (primární selhání, neúčinnost) a u signifikantního procenta pacientů dojde ke ztrátě účinnosti v průběhu terapie (sekundární selhání, získaná terapeutická rezistence) nebo k manifestaci nežádoucích účinků. Pro obě skupiny pacientů existuje podobné řešení tohoto problému a tím je změna terapie („switch“) na jiný TNF inhibitor nebo na biologický lék s odlišným mechanismem účinku.

I přes stejný mechanismus účinku je změna terapie na jiný TNF inhibitor podložena několika teoretickými důvody: inhibitory TNF alfa se liší svými poločasy eliminace, afinitami a neutralizačními kapacitami ve vztahu k TNF-α, a stabilitou komplexu TNF-α – TNFi. Jsou známé i rozdíly v účinku mezi monoklonálními protilátkami a receptorem (etanercept), což například dokumentuje i nízká či minimální účinnost etanerceptu u Crohnovy choroby a dalších granulomatozních onemocnění a naopak lepší bezpečnostní profil etanerceptu z pohledu infekčních komplikací či rizika reaktivace latentní TBC. Několik studií dokumentuje, že vznik protilátek (antidrug antibodies, ADA) může být příčinou primárního nebo sekundárního selhání terapie a také nežádoucích infusních reakcí. Podkladem je formace imunokomplexů mezi Ada a TNFi s následným urychlením eliminace TNFi a tedy i snížení jeho plazmatických hladin. ADA vůči monoklonálním protilátkám mají neutralizující charakter, zatímco ADA proti receptoru (etanercept) nemají nejspíše neutralizující charakter. To může být dalším argumentem pro použití TNFi s odlišnou strukturou, tj „switch“ z monoklonální protilátky na receptor.

Několik observačních studií prokázalo snížení aktivity onemocnění u pacientů s nedostatečnou odpovědí na léčbu TNFi (TNF IR), kteří byli léčeni dalším TNF inhibitorem. Výsledky několika velkých studií ukazují, že účinnost léčby TNFi klesá s počtem cyklů. Švédská studie potvrdila zmíněný fenomén, odpovědi dle ACR 20 bylo po prvním „switchi“ dosaženo u 51 % pacientů („first time switchers“) a pouze 35 % v případě další změny terapie („second time switchers“). Rovněž výrazně klesá pravděpodobnost dosažení remise podle DAS 28 (25 % vs. 9 %).

Jak ukazují data z britského registru, účinnost terapie dalším TNFi je rozdílná u pacientů s primárním a sekundárním selháním terapie. Pacienti, kteří ukončí terapii prvním TNF inhibitorem z důvodů primární neúčinnosti, vykazují signifikantně vyšší riziko selhání terapie dalším TNFi (hazard ratio 2,7, 95% CI 2,1–3,4) oproti těm, jejichž léčba byla ukončena z důvodů toxicity (HR1,1, 95% CI 0,9–1,5). Obecně lze konstatovat, že pravděpodobnost klinické odpovědi při změně terapie je větší u pacientů se sekundárním selháním terapie, než u těch, kteří na léčbu nereagovali vůbec (tj. s primárním selháním), ačkoliv dostupná data nejsou zcela homogenní. Data ze španělského registru biologické léčby BIOBADASER potvrzují, že setrvání na léčbě („drug survival“) je při terapii druhým TNFi nižší (65 % v prvním a 60 % v druhém roce).1

Druhou možností pro pacienty s neadekvátní odpovědí na terapii TNFi je „switch“ na biologickou léčbu s odlišným mechanismem účinku. Z těchto terapií prokázal u TNF IR pacientů signifikantně vyšší účinnost oproti placebu rituximab, tocilizumab a abatacept. Data srovnávající efektivitu rozdílných strategií při změně biologické léčby jsou limitována. Nebyly provedeny srovnávací (head to head) studie a proto jsou využívány meta analýzy randomizovaných klinických studií s nepřímým porovnáním.1 Švýcarská prospektivní kohortová studie prokázala, že pacienti s neadekvátní odpovědí na jeden či více TNFi profitují více z léčby rituximabem, než z dalšího cyklu léčby TNFi. Po 6 měsících terapie byl pokles DAS 28 ve skupině léčené rituximabem –1,61 vs. 0,98 u pacientů s dalším cyklem terapie TNFi.2 Aktuálně byla tato skutečnost prokázána v „real life“ studii SWITCH-RA, která porovnávala terapii rituximabem a TNFi při selhání terapie jedním TNF inhibitorem. Průměrná změna DAS 28 byla po 6 měsících léčby vyšší u pacientů převedených na rituximab (–1,5 vs. –1,1, p = 0,007). Analýza podskupin prokázala signifikantní rozdíly mezi pacienty, kteří ukončili iniciální léčbu TNFi pro neúčinnost nebo intoleranci. Nedostatečná účinnost TNFi byla spojena s výraznějším profitem při léčbě rituximabem oproti pacientům, kteří terapii ukončili pro nežádoucí účinky. Rovněž séropozitivita (pozitivita revmatoidního faktoru) byla prediktorem lepší odpovědi na rituximab.3 Tato data jsou ve shodě s dalšími publikovanými pracemi, například kanadský CADTH therapeutic review srovnával na základě randomizovaných klinických studií tři biologické DMARDs (abatacept, rituximab a golimumab) se závěrem, že pacientům se selháním terapie TNFi přináší výraznější benefit „switch“ na biologický lék s jiným mechanismem účinku.4

Předkládaná metaanalýza provedená s použitím Bayesiánského přístupu je dalším příspěvkem k řešení otázky optimálního terapeutického postupu u TNF IR. Výsledky této práce dokládají, že ACR odpovědi u pacientů „switchovaných“ z TNFi na biologický lék s odlišným mechanismem účinku jsou lepší oproti skupině léčené dalším cyklem TNFi. To platí pro všechny biologické léky zahrnuté do této metaanalýzy (tj. tocilizumab, abatacept a rituximab). V rámci této skupiny vykazoval tocilizumab vyšší účinnost z pohledu ACR 50 odpovědi a rituximab ACR 70 odpovědi. Podobně byly zaznamenány i výraznější změny funkčního indexu HAQ.5

Závěrem lze říci, že výše uvedená metaanalýza, ale i řada dalších observačních studií a dat z registrů dokládají, že vhodnou strategií při primárním nebo sekundárním selhání terapie iniciálním TNFi je „switch“ na biologický lék s jiným mechanismem účinku. Pacienti, kteří ukončí terapii prvním TNF inhibitorem z důvodů primární neúčinnosti, vykazují signifikantně vyšší riziko selhání terapie dalším TNFi oproti těm, jejichž léčba byla ukončena z důvodů toxicity.

Literatura

  1. Rubber-Roth A, Finckh A. Treatment options in patients with rheumatoid arthritis failing initial TNF inhibitor therapy: a critical review. Arthritis Research & Therapy 2009, 11(Suppl 1):S1
  2. Finckh A, Ciurea A, Brulhart L, et al. B cell depletion may be more effective than switching to an alternative anti-tumor necrosis factor agent in rheumatoid arthritis patients with inadequate response to anti-tumor necrosis factor agents. Arthritis Rheum 2007;56:1417–23
  3. Emery P, Gottenberg JE, Rubber Roth A. Rituximab versus an alternative TNF inhibitor in patients with rheumatoid arthritis who failed torespond to a single previous TNF inhibitor: SWITCH-RA, a global, observational, comparative effectiveness study. Ann Rheum Dis doi:10.1136/annrheumdis-2013-203993
  4. CADTH therapeutic review. 2010. Clinical and economic overview: biologic response modifier agents for adults with rheumatoid arthritis. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, Ottawa
  5. Kim HL, Lee MY, Park AY, et.al. Comparative effectiveness of cycling of tumour necrosis factor-α (TNF-α) inhibitors versus switching to non-TNF biologics in rheumatoid arthritis patients with inadequate response to TNF-α inhibitor using a Bayesian approach. Arch Pharm Res. DOI10.1007/s12272-014-0337-1

Stáhněte si článek ve formátu PDF

Publikováno s laskavým souhlasem autorů

Související články

Prezentace přináší přehled klinických studií i dat z registrů, vyhodnocující biologické preparáty v monoterapii revmatoidní artritidy. Přes všechny deklarované výhody kombinované léčby je stále téměř jedna třetina nemocných léčena biologiky v monoterapii. Indikaci k podávání bez methotrexátu mají v České republice etanercept, adalimumab, certolizumab a tocilizumab. Konzistentní data o lepší účinnosti monoterapie má pouze tocilizumab (studie AMBITION, SATORI, SAMURAI, ACT-RAY, ACT-SURE, ACT-STAR). 

V současnosti nejsou jasná doporučení pro terapii pacientů po selhání prvního TNF inhibitoru. Přednáška se zabývá otázkou, jak dál po selhání prvního TNF inhibitoru, jaké jsou další léčebné možnosti. Ze závěrů observačních studií a dat z registů vyplývá evidence o lepší klinické účinnosti a delším setrvání na terapii při změně terapie na biologický lék s jiným mechanismem účinku (swap strategie). Při rozhodování o další terapii má velký význam identifikace důvodu selhání terapie 

Tocilizumab má solidní data o účinnosti v monoterapii. Výsledky klinických hodnocení i data z registrů potvrzují dobrou dlouhodobou účinnost, přičemž je frekvence nežádoucích účinků srovnatelná s anti-TNF.