Tocilizumab v dětské revmatologii

Blokátor receptoru pro interleukin-6 tocilizumab je v současné době jediným lékem schváleným regulačními úřady pro léčbu dětí se systémovou formou juvenilní idiopatické artritidy (JIA – sJIA). Jeho účinnost u tohoto závažného onemocnění a dobrá snášenlivost dětskými pacienty je doložena klinickými studiemi i daty z registrů. V současných terapeutických doporučeních je spolu s anakinrou biologikem první volby u závažnějších forem sJIA u dětí od 2 let věku, u kterých stávající léčba není dostatečně účinná. Hodnocení účinku terapie je dokumentováno za pomoci standardního mezinárodního systému ACR Pedi. Další schválenou indikací je polyartikulárně probíhající JIA s nedostatečnou odpovědí na léčbu methotrexátem. Tocilizumab se může uplatnit i v léčbě dalších vzácných systémových i autoinflamatorních onemocnění.

Úvod

Zdroj: Doležalová, Pavla. Tocilizumab v dětské revmatologii. Farmakoterapie 3/2014.

Tocilizumab (RoActemra) je humanizovaná monoklonální protilátka proti membránově vázanému i solubilnímu receptoru pro interleukin-6 (IL-6R), která brání navázání této molekuly a následnému spuštění prozánětlivé signalizace. 1 Mezi známé funkce interleukinu-6 (IL-6) patří inhibice regulačních T-buněk, diferenciace prozánětlivých Th17 lymfocytů a indukce cytotoxických T-lymfocytů.2,3 Produkce IL-6 hepatocyty se podílí na rozvoji horečky a indukuje produkci bílkovin akutní fáze, jako jsou C-reaktivní protein (CRP), sérový amyloid A (SAA), haptoglobin, fibrinogen, ferritin a hepcidin.4 Zvýšená produkce hepcidinu a dalších proteinů pod vlivem prozánětlivých cytokinů IL-6 a interleukinu- 1 (IL-1) se považuje za významný faktor rozvoje anemie a trombocytózy.5

IL-6 je přítomen ve zvýšeném množství v séru a synoviální tekutině pacientů s revmatoidní artritidou (RA), polyartikulární a systémovou juvenilní idiopatickou artritidou (JIA).6,7 Jeho koncentrace koreluje se závažností kloubního postižení i s hodnotami CRP.8 Zvýšená produkce IL-6 doprovází charakteristické vzestupy teploty a zánětlivou aktivitu při systémové JIA (sJIA), kde koreluje nejen s počtem kloubů s aktivitou onemocnění, ale i s trombocytózou, anemií a stupněm osteoporózy. Snížená produkce inzulinu podobného růstového faktoru-1 (IGF-1) pod vlivem nadprodukce IL-6 přispívá k retardaci růstu typické pro sJIA.9 Zvýšení exprese IL-6 u dětí se sJIA je významně asociováno s přítomností alely –174G v regulační oblasti genu.10,11

Poznatky o biologických funkcích IL-6 a jím ovlivněných patogenetických mechanismech zánětlivého procesu vedly od 90. let minulého století ke studiu účinku blokády IL-6 na myších modelech a posléze u lidských onemocnění. První zpráva o blokádě IL-6 tocilizumabem v léčbe sJIA byla zveřejněna v roce 2003.12 Od té doby následovala série klinických studií, které vedly k autorizaci tocilizumabu u vybraných revmatických onemocnění.

Juvenilní idiopatická artritida: obecné principy

Juvenilní idiopatická artritida (JIA) byla dříve označována také jako juvenilní chronická či juvenilní revmatoidní artritida (JCA, JRA). Jedná se o heterogenní skupinu onemocnění, jejichž hlavním společným projevem je artritida bez prokazatelné příčiny trvající po dobu minimálně 6 týdnů, která se projeví u jedince do 16 let věku. I když je nejčastější dětskou revmatickou chorobou, při roční incidenci 2–20 nových případů na 100 000 dětí se její prevalence odhaduje na 1 z 1000 jedinců do 18 let. Klasifikační kritéria rozlišují 7 podtypů JIA na základě klinických a laboratorních projevů přítomných v prvních 6 měsících onemocnění.13 Základem je počet postižených kloubů, přítomnost IgM revmatoidního faktoru, psoriázy, HLA B-27, entezitidy, sakroileitidy či systémových projevů. Při postižení 4 a méně kloubů hovoříme o oligoartritidě, 5 a více kloubů je postiženo u polyartritidy. Přehled podtypů JIA je uveden v tabulce 1.

Díky své komplexní, ne zcela objasněné etiologii a výraznému podílu genetické predispozice je JIA zatím považována za nevyléčitelné onemocnění. Cílem léčby je navození dlouhodobé, ideálně celoživotní remise a prevence, resp. náprava funkčního omezení. Terapie JIA je kombinací farmakologické léčby, fyzioterapie, edukace rodiny i pacienta a podpůrné léčby psychosomatických a sociálních komplikací onemocnění. Tocilizumab má významné místo v terapeutickém algoritmu sJIA a u závažnějších forem polyartikulárně probíhajícího onemocnění.

Systémová forma juvenilní idiopatické artritidy

Systémová forma je nejzávažnějším podtypem JIA, s vrcholem výskytu v batolecím věku. Hlavním projevem je typicky kolísavá horečka s jednou nebo dvěma špičkami nad 39 °C a poklesem do normálních hodnot v mezidobí, často provázená výsevem prchavé vyrážky. Artritida, která se může objevit až po řadě týdnů systémových projevů, postihuje různý počet kloubů. Má často destruktivní charakter a může být obtížně terapeuticky zvládnutelná. Mezi další projevy patří generalizovaná lymfadenopatie, hepatonebo splenomegalie a serozitida, nejčastěji perikarditida. Pro laboratorní nálezy je typická vysoká nespecifická zánětlivá aktivita s neutrofilní leukocytózou, trombocytózou a postupným rozvojem mikrocytární anemie. V dalším průběhu sJIA se onemocnění obvykle diferencuje podle toho, zda přetrvávají systémové projevy a zda je přítomna terapeuticky rezistentní polyartritida. Podtyp sJIA s převažujícími systémovými projevy, které dobře odpovídají na blokádu IL-1, se v současné době řadí mezi tzv. autoinflamatorní onemocnění.14 U některých dětí dojde po různě dlouhém trvání nemoci k dlouhodobé remisi (tzv. monocyklický průběh), ale u více než 50 % pacientů má nemoc perzistující nebo relabující charakter.

Bezprostředně život ohrožující komplikací sJIA je tzv. syndrom aktivace makrofágů (MAS). Projevuje se rychlým zhoršováním celkového stavu dítěte s trvalou horečkou, v rozvinutém obraze je přítomna koagulopatie, progredující hepatopatie a neurologická symptomatologie. Varujícími laboratorními nálezy jsou nečekaný pokles sedimentace erytrocytů (a fibrinogenu) při vysoké koncentraci CRP, cytopenie, zvýšení triglyceridů a extrémně vysoká hladina ferritinu.15 Na dlouhodobých komplikacích sJIA v podobě poruchy růstu a osteoporózy se podílí vlastní aktivita onemocnění i jeho léčba, která se obvykle neobejde bez intenzivní, často dlouhodobé kortikoterapie. Jejími dalšími nežádoucími účinky mohou být rozvoj katarakty, glaukomu, systémové hypertenze a diabetu.

Léčba systémové juvenilní idiopatické artritidy

Diagnóza a léčba sJIA patří do rukou dětského revmatologa. Její včasné a adekvátní zahájení je jedním z hlavních prognostických faktorů onemocnění. Následné monitorování účinnosti i toxicity je nedílnou součástí dlouhodobého sledování. Vývoj onemocnění a odpověď na léčbu jsou u JIA standartně hodnoceny pomocí tzv. core setu, označovaného také jako ACR Pedi, na jehož základě lze procentuálně kvantifikovat míru zlepšení či zhoršení. Obsahuje parametry kloubního nálezu (počet aktivních a omezených kloubů), globální hodnocení aktivity JIA lékařem (10cm vizuální analogová škála – VAS), globální hodnocení kvality života rodičem či pacientem (VAS), funkční stav (Dotazník k hodnocení zdravotního stavu v dětství – CHAQ) a laboratorní zánětlivou aktivitu (FW, CRP).16 Přesto, že klinické studie považují za minimální uspokojivý terapeutický účinek dosažení ACR Pedi 30 (30% zlepšení alespoň ve 3 ze 6 parametrů core setu, ze zbylých 3 parametrů ne více než jeden zhoršen o více než 30 %), z praktického hlediska je u dětí jediným uspokojivým cílem léčby dosažení inaktivity. Inaktivní onemocnění je charakterizováno nepřítomností aktivní synovitidy a mimokloubních i laboratorních zánětlivých projevů JIA při terapii, ale bez kortikosteroidů. Plná remise je definována jako stav klinické inaktivity po dobu minimálně jednoho roku bez terapie.17 Kvantitativním vyjádřením aktivity JIA je kompozitní skóre označované jako JADAS (Juvenile Arthritis Disease Activity Score). Zahrnuje parametry kloubního nálezu (počet aktivních kloubů), globální hodnocení lékařem a pacientem a sedimentaci erytrocytů. 18 Poškození u JIA je hodnoceno pomocí standardizovaného systému JADI (Juvenile Arthritis Damage Index).

Symptomatická léčba nesteroidními antirevmatiky (NSA) se uplatňuje zejména v období začátku onemocnění a při relapsech. Systémová kortikoterapie, obvykle zahájená podáním tří intravenózních dávek vysokodávkovaného methylprednisolonu (20 mg/kg/dávku), popřípadě denním podáváním dávky 1–2 mg/kg, má své místo po vyloučení jiných příčin systémového onemocnění, zejména malignit. Následná kortikoterapie by měla být po dosažení kontroly systémových projevů snižována a do 3 měsíců od začátku nemoci by neměla převyšovat 0,5 mg/kg/den. Pokud kortikoterapie nevede k ústupu projevů nemoci do dvou týdnů od zahájení léčby nebo dojde k jejich reaktivaci při snižování dávky, je indikována léčba chorobu modifikujícím lékem. 19 Při vysoce aktivním onemocnění je možné přistoupit k této kombinované léčbě hned na počátku, a vynechat tak úvodní monoterapii glukokortikoidy. V poslední době se objevují zprávy o zcela novém přístupu k léčbě sJIA, kdy je místo úvodní kortikoterapie rovnou podána biologická léčba rychle působícím blokátorem IL-1 anakinrou.20 Zdá se, že takto časná cílená imunoterapie může navodit remisi onemocnění, a předejít tak rozvoji nežádoucích účinků kortikoterapie.

Kromě glukokortikoidů se v léčbě sJIA uplatňují zejména tři chorobu modifikující léky: methotrexát (MTX), anakinra a tocilizumab. Methotrexát (MTX) může do určité míry ovlivnit kloubní projevy sJIA, jeho účinnost je však obecně menší než u jiných forem JIA a jeho vliv na systémové projevy je minimální.21 Pokud jeho podávání v dávce 15 mg/m2/týden po dobu 3 měsíců nevede k významnému ústupu projevů onemocnění a neumožní redukci kortikoterapie, je indikováno přidání biologika.19 MTX je pak ponechán v kombinaci s biologikem, pokud měl do té doby alespoň částečný účinek a byl dobře snášen. U pacientů s převažujícími systémovými projevy se může uplatnit anakinra v dávce 2 mg/kg/den. V současné době je podávání anakinry u nás limitováno její špatnou dostupností a nutností žádat o úhradu v režimu off-label.

Účinek a příznivý bezpečnostní profil tocilizumabu prokázalo několik studií u dětí od 2 let věku se sJIA. Dobrý účinek a nízká toxicita byly potvrzeny v zaslepené placebem kontrolované fázi i v dlouhodobé extenzi ještě probíhající multicentrické studie TENDER, jejíž průběžné výsledky byly podkladem pro registraci tocilizumabu americkým úřadem pro potraviny a léčiva (FDA) i Evropskou lékovou agenturou (EMA) pro děti se sJIA v roce 2011.22 V předcházející kontrolované studii III. fáze klinického zkoušení tocilizumabu u nemocných se sJIA bylo dosaženo zlepšení ACR Pedi 50 u celkem 86 % dětí během úvodní otevřené části, ACR Pedi 70 bylo dosaženo u 68 % z 56 zařazených pacientů. V placebem kontrolované fázi bylo dosaženo zlepšení ACR Pedi 70 v ramenu s aktivní léčbou v 75 % oproti 13 % v placebovém ramenu studie.23 U dětí léčených tocilizumabem se zlepšily projevy radiologicky hodnoceného poškození kloubů (zúžení kloubní štěrbiny, subchondrální cysty, eroze).24

V multicentrické registrační studii tocilizumabu bylo bylo léčeno 112 dětí sJIA. Na rozdíl od předchozích studií bylo upraveno dávkování léku. Děti s hmotností 30 kg a méně dostávali 12 mg/kg/dávku, děti s hmotností nad 30 kg pak 8 mg/kg, 1x za 2 týdny. Ze 75 dětí v úvodním fázi studie dosáhlo primárního cíle po 12 týdnech léčby (vymizení teplot, minimálně ACR Pedi 30) 85 % dětí léčených tocilizumabem a 24 % dětí v placebovém ramenu (p < 0,001).22 Pacientům v placebovém ramenu, jejichž stav se zhoršil, byl nabídnut časný přestup do otevřené fáze studie s aktivní léčbou, ve které mohli pokračovat i pacienti z ramena aktivní léčby. Po 52 týdnech léčby bylo dosaženo inaktivity u třetiny pacientů, u více než poloviny dětí mohla být ukončena kortikoterapie.

Americká skupina dětských revmatologů sdružená v organizaci CARRA (Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance) vyhodnotila v současnosti používané postupy a na základě této analýzy definovala čtyři typy léčebného plánu v úvodních 9 měsících léčby u pacientů s nově vzniklým onemocněním, na kterých se shodlo více než 78 % členů organizace.25 Každý algoritmus má definovaný protokol i způsob monitorování. Léčebný plán za použití tocilizumabu je shrnut na obrázku 1. Další tři algoritmy stanovují postup za použití monoterapie glukokortikoidy, MTX a anakinrou. V případě MTX a anakinry je možná kombinace s glukokortikoidy.

V nejnovějších doporučeních ACR pro léčbu sJIA je tocilizumab vedle anakinry a canakinumabu biologikem první volby u pacientů, u kterých přetrvává aktivní onemocnění se systémovými projevy po dvou týdnech kortikoterapie. U sJIA bez přítomnosti systémových projevů, ale s trvající aktivní artritidou je tocilizumab doporučen jako alternativa blokátoru tumor nekrotizujícího faktoru-α (TNF-α), abataceptu a anakinry po selhání tříměsíční léčby MTX či leflunomidem.26

Po evropské registraci tocilizumabu pro léčbu dětí sJIA v roce 2011 trvalo skoro dva roky, než byla stanovena jeho úhrada v této indikaci i v České republice. Od konce roku 2013 je tocilizumab u nás předepisován v režimu tzv. nákladné (centrové) léčby, podobně jako další biologika schválená pro léčbu dětských revmatických onemocnění. Je hrazen pro léčbu aktivní sJIA u pacientů ve věku dvou let a starších, u kterých je stávající léčba (systémové kortikosteroidy, NSA, MTX v případě, že není kontraindikován nebo je snášen) nedostatečně účinná. Nedostatečná účinnost je definována jako přítomnost 5 nebo více aktivních kloubů, nebo 2 a více aktivních kloubů a současnou horečkou. Při méně než 5 aktivních kloubech je nutno dokumentovat závažný dopad postižení.27 Tocilizumab může být podáván jako monoterapie, nebo v kombinaci s MTX. Aplikuje se v kapací infuzi v dávce závislé na hmotnosti dítěte: u dětí pod 30 kg 12 mg/kg, při hmotnosti 30 kg a více 8 mg/kg, 1x za 2 týdny. Léčba je hodnocena podle standardních parametrů ACR Pedi v intervalech 12 týdnů. Jestliže po prvních 3 měsících léčby není dosaženo zlepšení alespoň ACR Pedi 30, léčba není dále hrazena. Podle stanoviska Státního ústavu pro kontrolu léčiv (SÚKL) není úhrada tocilizumabu indikovaná po 12 měsících trvání klinické remise (bez glukokortikoidů).27 Odborná komunita zatím nepublikovala obecně přijaté stanovisko k ukončení biologické léčby JIA. Ve studii TENDER se po uplynutí ročního trvání klinické remise při léčbě tocilizumabem (bez kortikosteroidů, s MTX nebo bez něho) prodlužuje interval mezi dávkami nejdříve na 3 týdny a při trvání remise po dobu minimálně dalších 3 měsíců na 4 týdny. Vysazení léčby se zvažuje nejdříve po uplynutí minimálně 3 měsíců remise při podávání tocilizumabu jednou za 4 týdny.

V současné době probíhá otevřená studie u dětí sJIA mladších než 2 roky. Je zaměřena na farmakokinetiku, farmakodynamiku a bezpečnost tocilizumabu v této věkové kategorii.28 Zatím nejsou k dispozici informace o výhledech použití subkutánní formy tocilizumabu, která je k dispozici pro dospělé pacienty s revmatoidní artritidou.

Podobně jako v případě jiných biologik používaných v léčbě JIA je i před zahájením léčby tocilizumabem doporučeno vyloučit přítomnost latentní tuberkulózy provedením rentgenového vyšetření plic, tuberkulinového testu (Mantoux II) a/nebo testu produkce interferonu-γ (např. Quantiferron TB Gold). Nástup účinku tocilizumabu je obvykle rychlý, zejména v ovlivnění systémových projevů klinických (horečka, raš) i laboratorních. Často již po první aplikaci dojde k výraznému poklesu nespecifických zánětlivých parametrů, jako jsou CRP a sedimentace erytrocytů (FW). Jejich normalizace však nemusí korelovat s ústupem artritidy, který se může projevit až s delším časovým odstupem. Ovlivnění produkce bílkovin akutní fáze zánětu tocilizumabem může zamaskovat laboratorní známky infekčních komplikací v průběhu léčby. K rozhodnutí o zahájení včasné antimikrobní terapie mohou být nezbytná klinické monitorování, mikrobiologická a další pomocná vyšetření.

Tocilizumab je obvykle velmi dobře snášen a má přijatelný bezpečnostní profil. Ze závažnějších nežádoucích účinků byly v průběhu studie TENDER zaznamenány jednotlivé případy urtiky, angioedému, nekomplikovaná varicella, septická artritida reagující na antibiotika a přechodná hepatopatie. 22 Souhrnný výskyt závažných nežádoucích účinků ve studiích s tocilizumabem u dětí byl nízký. U 5 % a více pacientů se vyskytly následující obtíže: infekce horních cest dýchacích, rinofaryngitida, průjem, bolesti hlavy, neutropenie, zvýšení alaninaminotransferázy (ALT), hyperlipidemie. Mezi vzácnějšími nežádoucími účinky (u méně než 5 % pacientů) byly zaznamenány infuzní reakce, rozvoj syndromu aktivace makrofágů (MAS), anafylaxe a trombocytopenie. 28 Během léčby se doporučuje pravidelně monitorovat hodnoty krevního obrazu a biochemismu séra, zejména jaterní testy. Role tocilizumabu v souvislosti s MAS není zatím vyjasněna. Zdá se, že tocilizumab může maskovat rozvoj klinických projevů této život ohrožující komplikace sJIA, spíše než ji přímo vyvolávat.29

Další možné použití tocilizumabu

Od roku 2013 má tocilizumab evropskou registraci i pro léčbu terapeuticky rezistentní polyartikulární JIA. V ČR zatím není v této indikaci stanovena úhrada. Ve studii CHERISH bylo léčeno celkem 188 dětí s polyartikulárně probíhající JIA trvající déle než 6 měsíců s nedostatečnou odpovědí na léčbu MTX. Pacienti s hmotností méně než 30 kg dostávali 10 mg/kg, při hmotnosti 30 kg a více pak 8 mg/kg jednou za 4 týdny. Během úvodních 16 týdnů otevřené části studie, kdy všichni pacienti byli léčeni tocilizumabem, bylo dosaženo zlepšení ACR Pedi 70 u 62,2 % a ACR Pedi 90 u 26,1 % pacientů. Po 40 týdnech léčby bylo dosaženo ACR Pedi 70 u 84,6 % a ACR Pedi 90 u 45,1% pacientů v ramenu aktivní léčby.30

Další možnou indikací léčby tocilizumabem je rezistentní chronická přední uveitida komplikující různé formy JIA.31 Tocilizumab může být účinnou léčbou i u některých dalších vzácných systémových onemocnění, jako je Takayasuova arteriitida nebo systémový lupus erythematodes.32–34 Jeho příznivý účinek byl popsán i u některých autoinflamatorních onemocnění a u sekundární amyoidózy komplikující revmatická onemocnění.35–37

Závěr

Mezi obecné výhody biologik včetně tocilizumabu ve srovnání s tradičními necílenými chorobu modifikujícími léky patří jejich vysoká účinnost, poměrně nízká toxicita i velmi dobrá snášenlivost dětskými pacienty. Informace o spektru nežádoucích účinků přicházejí s výsledky klinických studií a jejich následných otevřených extenzí i z klinických registrů, jejichž vedení je nedílnou součástí léčby.

V České republice jsou klinická a farmakovigilanční data zadávána pro dětské pacienty s JIA do registru ATTRA i do mezinárodního evropského registru Pharmachild.

Cílený zásah do regulace imunitních procesů může být příčinou zvýšené vnímavosti k běžným i neobvyklým infekcím, ale může také vést k rozvoji autoimunitních fenoménů, lymfoproliferaci a onkogenezi. Přímou kauzalitu je však většinou velmi obtížné posoudit pro komplexnost faktorů ovlivňujících imunitní rovnováhu, ke kterým náleží onemocnění samo o sobě i předchozí a souběžná léčba. Mezi nejobávanější infekce patří i v dětském věku onemocnění tuberkulózou, a to zejména v případě léčby blokátory TNF-α. Pečlivá rodinná a sociální anamnéza a vyšetření cílená k maximálnímu možnému vyloučení přítomnosti latentního onemocnění jsou nezbytnou součástí indikačního algoritmu jakékoli biologické léčby JIA. Obava ze zvýšení rizika rozvoje maligních onemocnění při biologické léčbě JIA nebo po ní zatím není podložena dostatečnými důkazy, ale podobně jako u dalších vzácných nežádoucích účinků je pro objektivizaci rizika nezbytné dlouhodobé systematické sledování velkého počtu pacientů v rámci farmakovigilančních registrů.

Tocilizumab je prvním účinným biologikem schváleným pro děti trpící sJIA. Jeho zavedení do terapeutického algoritmu je průlomem v léčbě této prognosticky nejzávažnější formy JIA. Tocilizumab působí na systémové i kloubní projevy onemocnění, je dětskými pacienty dobře snášen a jeho bezpečnostní profil je příznivý. Teprve dlouhodobé sledování léčených pacientů ukáže, jaké je riziko relapsů po vysazení léčby i jaký je skutečný vliv tocilizumabu na vývoj radiografických známek kloubní destrukce. Přesnější místo léčiv blokujících IL-6 a IL-1 v léčbě sJIA v závislosti na typu, trvání a závažnosti onemocnění bude v budoucnu dále upřesněno na základě studia genetických faktorů i biomarkerů aktivity JIA.

Literatura

  1. Mihara M, Kasutani K, Okazaki M, et al. Tocilizmab inhibits signal transduction mediated by both mIL-6R and sIL-6R, but not by the receptors of other members of IL-6 cytokine family. Int Immunopharmacol 2005;5:1731–40.
  2. Betelli E, Carrier Y, Gao W, et al. Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells. Nature 2006;441:235–8,
  3. Okada M, Kitahara M, Kishimoto S, et al. IL-6/BSF-2 function as a killer helper factor in the in vitro induction of cytotoxic T cells. J Immunol 1988;141:1543–9.
  4. Heinrich PC, Castell JV, Andus T. Interleukin-6 and the acute phase response. Biochem J 1990;265:621–36.
  5. Raj DS. Role of interleukin-6 in the anemia of chronic disease. Semin Arthritis Rheum 2009;38:382–8.
  6. De Benedetti F, Robbioni P, Massa M, et al. Serum IL-6 levels and joint involvement in polyarticular and pauciarticular juvenile chronic arthritis. Clin Exp Rheumatol 1992;10:493–8.
  7. Hirano T, Matsuda T, Turner M, et al. Excessive production of of interleukin 6/B cell stimulatory factor-2 in rheumatoid arthritis. Eur J Immunol 1988;18:1797–801.
  8. De Benedetti F, Massa M, Robbioni M, et al. Correlation of serum interleukin-6 levels with joint involvement and thrombocytosis in systemic juvenile rhheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1991;34:1158–63.
  9. de Benedetti F, Martini A. Targeting the interleukin-6 receptor. A new treatemnt for systemic juvenile idiopathic arthritis? Arthritis Rheum 2005;52:687–93.
  10. Fishman D, Faulds G, Jeffery R, et al. The effect of novel polymorphisms in the interleukin-6 (IL-6) gene on IL-6 transcription and plasma IL-6 levels, and an association with systemic-onset juvenile chronic arthritis. J Clin Invest 1998;102:1369–76.
  11. Ogilvie EM, Fife MS, Thompson SD, et al. The –174G allele of the interleukin-6 gene confers susceptibility to systemic arthritis in children: a multicenter study using simplex and multiplex juvenile idiopathic arthritis families. Arthritis Rheum 2003;48:3202–6.
  12. Yokota S. Interleukin 6 as a therapeutic target in systemic- -onset juvenile idiopathic arthritis. Curr Opin Rheumatol 2003;15:581–6.
  13. Petty RE, Southwood TR, Manners P, et al. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision. Edmonton, 2001. J Rheumatol 2004;31:390–2.
  14. Gattorno M, Piccini D, Lasiglie D, et al. The pattern of response to anti-interleukin-1 treatment distinguishes two subsets of patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2008;58:1505–15.
  15. Ravelli A, Magni-Manzoni S, Pistorio A, et al. Preliminary diagnostic guidelines for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. J Pediatr 2005;146:598–604.
  16. Giannini EH, Ruperto N, Ravelli A, et al. Preliminary definition of improvement in juvenile arthritis. Arthritis Rheum 1997;40:1202–9.
  17. Ringold S, Wallace CA. Measuring clinical response and remission in juvenile idiopathic arthritis. Curr Opin Rheumatol 2007;19:471–6.
  18. Consolaro A, Ruperto N, Bazso A, et al. Development and validation of a composite disease activity score for juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2009;61:658–66.
  19. Dewitt EM, Kimura Y, Beukelman T, et al. Consensus treatment plans for new-onset systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012;64:1001–10.
  20. Vaster SJ, de Jager W, Noordman BJ, et al. Effectiveness of first-line treatment with recombinant interleukin-1 receptor antagonist in steroid-naive patients with new-onset systemic juvenile idiopathic arthritis: Results of a prospective cohort study. Arthritis Rheum 2014:66:1034–43.
  21. Woo P, Southwood TR, Prieur AM, et al. Randomized, placebo controlled, crossover trial of low-dose oral methotrexate in children with extended oligoarticular or systemic arthritis. Arthritis Rheum 2000;43:1849–57.
  22. DeBenedetti F, Brunner HI, Ruperto N, et al. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenilie idiopathic arthritis. N Eng J Med 2012;367:2385–95.
  23. Yokota S, Imagawa T, Mori M, et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patiens with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo- -controlled, withdrawal phase III trial. Lancet 2008; 371:998– 1006.
  24. Inaba Y, Ozawa R, Imagawa T, et al. Radiographic improvement of damaged large joints in children with systemic juvenile idiopathic arthritis following tocilizumab treatment. Ann Rheum Dis 2011;70:1693–5.
  25. Dewitt EM, Kimura Y, Beukelman T, et al. Consensus treatment plans for new-onset systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012;64:1001–10.
  26. Ringold S, Weiss PF, Beukelman T, et al. 2013 update of the 2011 American College of Rheumatology recommendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: recommendations for the medical therapy of children with systemic juvenile idiopathic arthritis and tuberculosis screening among children receiving biologic medications. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65:1551–63.
  27. RoActemra 20 mg/ml, Informace o základní úhradě. www.sukl.cz.
  28. Gurion R, Singer NG. Tocilizumab in pediatric rheumatology: The clinical experience. Curr Rheumatol Rep 2013;15:338.
  29. Shimizu M, Nakagishi Y, Kasai K, et al. Tocilizumab masks the clinical symptoms of systemic juvenile idiopathic arthritis- -associated macrophage activation syndrome: the diagnostic significance of interleukin-18 and interleukin-6. Cytokine 2012;58:287–94.
  30. Brunner HI, Ruperto N, Zuber Z, et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis: results from a phase 3, randomised, double-blind withdrawal trial. Ann Rheum Dis 2014 May 16. pii: annrheumdis-2014-205351. doi: 10.1136/annrheumdis- –2014-205351. [Epub ahead of print]
  31. Tappeiner C, Heinz C, Ganser G, et al. Is tocilizumab an effective option for treatment of refractory uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis? J Rheumatol 2012;39:1294–5.
  32. Loricera J, Blanco R, Castañeda S, et al. Tocilizumab in refractory aortitis: study on 16 patients and literature review. Clin Exp Rheumatol 2014;32(3 Suppl 82):S79–89.
  33. Keser G, Direskeneli H, Aksu K. Management of Takayasu arteritis: a systematic review. Rheumatology (Oxford) 2014;53:793–801.
  34. Illei GG, Shirota Y, Yarboro CH, et al. Tocilizumab in systemic lupus erythematosus: data on safety, preliminary efficacy, and impact on circulating plasma cells from an open-label phase I dosage-escalation study. Arthritis Rheum 2010;62:542–52.
  35. Shendi HM, Devlin LA, Edgar JD, et al. Interleukin 6 blockade for hyperimmunoglobulin D and periodic fever syndrome. J Clin Rheumatol 2014;20:103–5.
  36. Fujikawa K, Migita K, Tsukada T, et al. Interleukin-6 targeting therapy in familial Mediterranean fever. Clin Exp Rheumatol 2013;31(3 Suppl 77):150–1.
  37. Okuda Y, Ohnishi M, Matoba K, et al. Comparison of the clinical utility of tocilizumab and anti-TNF therapy in AA amyloidosis complicating rheumatic diseases. Mod Rheumatol 2014;24:137–43.

Zdroj: Doležalová, Pavla. Tocilizumab v dětské revmatologii. Farmakoterapie 3/2014.

Související články

Biologická léčba je revolucí v léčbě revmatických onemocnění. Přednáška představila konsensus z pera českých revmatologů, který bude brzy publikován v prestižním časopise Annals of the Rheumatic Diseases a který zahrnuje indikace léčby tocilizumabem,  doporučení pro screening před léčbou, přehled kontraindikací léčby, dávkování a adaptace dávky, nežádoucích účinků a doporučení k hodnocení léčebné odpovědi a účinnosti léčby. 

Jarní seminář o revmatoidní artritidě

Do astronomického jara roku 2012 zbývaly jen 4 dny, když se revmatologové sešli v Praze na Jarním semináři o revmatoidní artritidě. Portál MojeMedicina byl u toho a tak si můžete poslechnout přednášky,

Přednáška, která zazněla v březnu 2012 na Jarním semináři se zabývá monoterapií biologickými léčivy, pro kterou má v ČR indikaci etanercept, adalimumab, certolizumab a  tocilizumab. Konzistentní data o lepší účinnosti monoterapie má pouze tocilizumab.