Účinnost a bezpečnost erlotinibu versus chemoterapie ve 2. linii léčby pacientů s pokročilým, nemalobuněčným karcinomem plic s nepříznivou prognózou (TITAN): randomizovaná, multicentrická, otevřená studie fáze III

Při absenci významných rozdílů v účinnosti je důležitým faktorem v léčebné rozvaze bezpečnost léčby. Bezpečnostní profil obou léčebných ramen byl konzistentní s předchozími studiemi. Léčba erlotinibem byla v porovnání s chemoterapií lépe tolerována, v rameni s erlotinibem bylo méně fatálních nežádoucích příhod souvisejících s léčbou a také méně předčasných ukončení kvůli toxicitě léčby.

Článek sepsán podle: Ciuleanu et al. Efficacy and safety of erlotinib versus chemotherapy in second-line treatment of patients with advanced, non-small-cell lung cancer with poor prognosis (TITAN): a randomised multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet Oncology 2012;13(3): 300–308

Základní informace

  • Erlotinib, docetaxel, a pemetrexed jsou registrovanými léky ve 2.linii léčby nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC), avšak přímé srovnání z velkých klinických studií zatím chybělo. Dr. Ciuleanu a kol. provedli studii „Tarceva In Treatment of Advanced NSCLC (TITAN) s cílem hodnotit účinnost a bezpečnost erlotinibu vs. chemoterapie u pacientů s refraktorním NSCLC.
  • Studie TITAN byla mezinárodní, otevřená, randomizovaná studie fáze III, probíhající v 77 centrech 24 zemí. Nepředléčení pacienti s lokálně pokročilým, rekurentním, nebo metastatickým NSCLC byli v 1. linii léčeni maximálně 4 cykly chemoterapie s platinovým dubletem; poté byla pacientům s progresí nemoci během, nebo bezprostředně po 1.linii chemoterapie, nabídnuta účast ve studii TITAN.
  • Pacienti ve studii TITAN byli randomizováni k léčbě erlotinibem v dávce 150mg/den, anebo chemoterapií (standardní režimy pro docetaxel nebo pemetrexed, podle uvážení zkoušejícího), do nepřijatelné toxicity, progrese nemoci, nebo smrti. Stratifikace byla podle stádia nemoci, ECOG výkonnostního stavu (ECOG PS), anamnézy kouření a regionu.
  • Primárním cílem bylo celkové přežití (OS) v léčené populaci (ITT). Kvůli pomalému náboru pacientů byla studie TITAN předčasně ukončena
  • V průběhu dubna 2006, až února 2010, bylo chemoterapií v 1.linii léčeno 2590 pacientů, z nichž 424 s progresí nemoci bylo zařazeno do studie TITAN. 203 pacientů bylo randomizováno do ramene s erlotinibem, 221 do ramene s chemoterapií.
  • Medián celkového přežití byl 5,3 měsíců (95% IS; 4,0–6,0) u erlotinibu a 5,5 měsíců (4,4–7,1) u chemoterapie (Poměr rizik [HR] 0,96, 95% IS; 0,78–1,19; p=0,73).
  • Nežádoucí příhody v obou ramenech byly konzistentní s předchozími studiemi. Rash (98/196 [50%] u erlotinibu vs 10/213 [5%] u chemoterapie (všechny stupně); a průjem (36 [18%] vs 4 [2%] pro všechny stupně; byly nejčastějšími s léčbou souvisejícími nežádoucími účinky erlotinibu, zatímco alopecie 0 vs 23 [11%] byla nejčastějším s léčbou souvisejícími nežádoucím účinkem u chemoterapie.

Uspořádání studie TITAN

Studie TITAN sdílela úvodní fázi chemoterapie se studií fáze III, SATURN, která hodnotila erlotinib v udržovací léčbě. 2590 nepředléčených pacientů s pokročilým NSCLC bylo skrínováno, 1949 dostalo max. 4 cykly chemoterapie s platinovým dubletem v 1. linii. Povolené režimy byly nejčastějšími používanými režimy v době konání studie: : cisplatina a paklitaxel; cisplatina a gemcitabin; cisplatina a docetaxel; cisplatina a vinorelbin; karboplatina a gemcitabin; karboplatina a docetaxel; a karboplatina a paklitaxel. Pacientům s kontrolou nemoci byla navržena účast ve studii SATURN, a pacientům s progresí během 1. linie chemoterapie — podskupině s nepříznivou prognózou- byla nabídnuta účast ve studii TITAN.

Vstupní kritéria: ECOG PS 0–2; věk nad 18 let; přiměřené renální, hepatální a hematologické funkce; a schopnost spolupráce

Vylučovací kritéria: předchozí léčba cílená na EGFR nebo cíle pemetrexedu, tj. tymidylát syntetázu a inhibitory dihydrofolát reduktázy; předchozí chemoterapie nebo systémová protinádorová léčba jiná, než protokolem povolená chemoterapie s platinovým dubletem; nekontrolované nebo neléčené mozkové metastázy, nebo komprese míšního kanálu a jiné malignity v průběhu posledních 5 let (kromě karcinoma in situ).

Vstupní charakteristiky pacientů ve studii TITAN

Erlotinib (n=203) Chemoterapie (n=221)
Věk (roky) 59 (36–80) 59 (22–79)
Muži 161 (79%); 160 (72%)
Etnický původ
Kavkazský 172 (85%) 190 (86%)
Asijský 28 (14%) 26 (12%)
Jiný 3 (1%) 5 (2%)
ECOG výkonnostní stav
0 29 (14%) 23 (10%)
1 135 (67%) 152 (69%)
2 39 (19%) 46 (21%)
Stádium nemoci
IIIB 41 (20%) 51 (23%)
IV 162 (80%) 170 (77%)
Histologie
Adenokarcinom 96 (47%) 114 (52%)
Dlaždicový 77 (38%) 77 (35%)
Jiný 30 (15%) 30 (14%)
Čas od primární diagnózy (měsíce) 3,7 (1–50) 3,8 (1–223)
Anamnéza kouření
Kuřák 114 (56%) 113 (51%)
Bývalý kuřák 59 (29%) 64 (29%)
Nikdy nekouřil/a 30 (15%) 44 (20%)
EGFR imunohistochemicky
Pozitivní 143 (70%) 149 (67%)
Negativní 32 (16%) 39 (18%)
Střední 1 (<1%) 3 (1%)
Chybějící 27 (13%) 30 (14%)
EGFR stav mutace
Aktivující mutace 7 (3%) 4 (2%)
Jiné mutace (vč.mutace rezistence) 1 (<1%) 6 (3%)
Wild type 75 (37%) 74 (33%)
Neurčitý 32 (16%) 36 (16%)
Chybějící 88 (43%) 101 (46%)

†30 pacientů s dlaždicovým NSCLC v rameni chemoterapie bylo léčeno pemetrexedem.

Primární cíl: Celkové přežití (OS)

Medián celkového přežití byl 5,3 měsíců (95% IS; 4,0–6,0) v rameni s erlotinibem a 5,5 (4,4–7,1) v rameni s chemoterapií, rozdíl nebyl statisticky signifikantní.

1-roční přežití bylo 26% (95% IS; 19–32%)u erlotinibu a 24% (18–30%) u chemoterapie.

Během studie TITAN byla upravena indikace pemetrexedu, která z léčby pemetrexedem vyloučila pacienty s dlaždicovou histologií. Pokud se pacienti s dlaždicovou histologií léčeni pemetrexedem ve studii TITAN vyloučili z analýzy celkového přežití, medián přežití byl 5,3 měsíců v obou ramenech studie. Mezi oběma rameny nebyly pozorovány signifikantní rozdíly v celkovém přežití u jednotlivých podskupin pacientů.

Medián PFS u erlotinibu byl 6,3 týdnů (95% IS; 6,1–6,9) versus 8,6 týdnů (7,1–12,1) u chemoterapie, bez signifikantního rozdílu mezi rameny (HR 1,19, 95% CI 0,97–1,46; p=0,089).

Poměr pacientů s parciální odpovědí na léčbu byl mezi léčebnými rameny podobný: 7,9%, u erlotinibu a 6,3 %, u chemoterapie (p=0,53). Nebyla zaznamenána kompletní odpověď na léčbu. 34,5% pacientů léčených erlotinibem a 43% pacientů léčených chemoterapií dosáhlo kontroly nemoci (tj. kompletní, parciální odpověď nebo stabilizace onemocnění; p=0,73).

Analýza biomarkerů

Vzorky pro analýzu biomarkerů byly odebrány všem pacientům. Distribuce vstupních charakteristik byla u podskupin biomarkerů vyvážena, až na biomarker KRAS, kdy pacientů s pozitivní mutací KRAS bylo v rameni s erlotinibem 21, a v rameni s chemoterapií 14, a také vstupní charakteristiky u této podskupiny nebyly vyvážené: vyšší poměr kuřáků a mužů byl v rameni s erlotinibem.

Porovnání celkového přežití mezi léčebnými rameny u podskupin podle biomarkerů

Erlotinib Chemoterapie
n Medián OS, měsíce
(95% IS)
n Medián OS, měsíce
(95% IS)
EGFR IHC pozitivní 143 5,6 (4,0-7,6) 149 5,5 (4,1-7,5)
EGFR IHC negativní 32 5,4 (3,7-7,8) 39 6,7 (3,1-11,5)
EGFR FISH pozitivní 60 6,4 (4,7-10,4) 61 5,5 (3,4-8,4)
EGFR FISH negativní 64 5,3 (3,0-8,5) 68 5,8 (4,0-9,9)
EGFR mut+ 7 19,3 (6,4-NR) 4 NR (1,1-NR)
EGFR wild type 75 6,6 (5,3-8,5) 74 4,4 (3,3-8,3)
KRAS mut+ 21 2,9 (1,9-5,3) 14 6,4 (2,0-13,6)
KRAS wild type 78 7,8 (6,0-11,6) 82 4,5 (3,7-6,4)

(NR= nebylo hlášeno. Pouze 1 pacientů ze 4 u chemoterapie a 3 ze 7 u erlotinibu měli příhodu ke dni analýzy)

Analýza bezpečnosti

V bezpečnostní analýze bylo 409 pacientů: 196 léčených erlotinibem a 213 chemoterapií. U erlotinibu byly nejčastěji hlášenými s léčbou souvisejícími nežádoucími účinky rash a průjem, u chemoterapie alopecie. V rameni s erlotinibem mělo v porovnání s chemoterapií méně pacientů závažné nežádoucí příhody, včetně hematologických příhod, jako anémie 0 vs 4(2%), neutropenii 0 vs 2 (1%) a febrilní neutropenie 0 vs 2 (1%). Plicní embolizaci měli 2% pacientů léčených erlotinibem a žádný v rameni s chemoterapií. 10% závažných nežádoucích příhod v rameni s erlotinibem a 49% závažných nežádoucích příhod v rameni s chemoterapií bylo klasifikováno jako související s léčbou. 2% pacientů léčených erlotinibem a 5% pacientů léčených chemoterapií předčasně ukončilo studijní léčbu kvůli nežádoucí příhodě.

S léčbou související nežádoucí účinky hlášené u nejméně 2% pacientů v každém léčebném rameni

Erlotinib (N=196)
N (%)
Chemoterapie (N=213)
N (%)
Všechny
stupně
Stupeň 3
nebo 4
Všechny
stupně
Stupeň 3
nebo 4
Pacienti s nejméně 1 než. příhodou související s léčbou 114 (58%) 20 (10%) 87 (41%) 25 (12%)
Kožní a podkožní poruchy 102 (52%) 9 (5%) 33 (15%) 1 (<1%)
Rash 98 (50%) 9 (5%) 10 (5%) 0 (0%)
Alopecie 0 (0%) 0 (0%) 23 (11%) 1 (<1%)
Suchá kůže 8 (4%) 0 (0%) 1 (<1%) 0 (0%)
Pruritus 7 (4%) 0 (0%) 1 (<1%) 0 (0%)
Gastrointestinální poruchy 43 (22%) 6 (3%) 33 (15%) 5 (2%)
Průjem 36 (18%) 5 (3%) 4 (2%) 0 (0%)
Nauzea 9 (5%) 1 (<1%) 21 (10%) 1 (<1%)
Zvracení 4 (2%) 0 (0%) 6 (3%) 0 (0%)
Stomatitida 1 (<1%) 0 (0%) 6 (3%) 1 (<1%)
Celkové poruchy 13 (7%) 0 (0%) 36 (17%) 6 (3%)
Astenie 4 (2%) 0 (0%) 13 (6%) 2 (1%)
Slabost 5 (3%) 0 (0%) 11 (5%) 1 (<1%)
Slizniční zánět 2 (1%) 0 (0%) 5 (2%) 0 (0%)
Poruchy krevního a lymfatického systému 2 (1%) 1 (<1%) 22 (10%) 13 (6%)
Anémie 1 (<1%) 0 (0%) 12 (6%) 4 (2%)
Neutropenie 1 (<1%) 1 (<1%) 9 (4%) 8 (4%)
Infekce 12 (6%) 1 (<1%) 9 (4%) 1 (<1%)
Paronychia 5 (3%) 0 (0%) 1 (<1%) 0 (0%)
Metabolické a nutriční poruchy 6 (3%) 1 (<1%) 15 (7%) 4 (2%)
Nechutenství 4 (2%) 1 (<1%) 14 (7%) 4 (2%)
Poruchy oka 9 (5%) 0 (0%) 4 (2%) 0 (0%)
Suché oko 4 (2%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Muskuloskeletální a pojivové poruchy 1 (<1%) 0 (0%) 11 (5%) 0 (0%)
Myalgie 0 (0%) 0 (0%) 7 (3%) 0 (0%)
Poruchy nervového systému 0 (0%) 0 (0%) 11 (5%) 0 (0%)

Souhrn analýzy bezpečnosti:

Erlotinib (n=196) Chemoterapie (n=213)
Pacienti s alespoň jednou než. příhodou 144 (73%) 150 (70%)
Závažné než. příhody 20 (10%) 31 (15%)
Závažné s léčbou související než. příhody 2 (1%) 14 (7%)
Než. příhody vedoucí k modifikaci/ přerušení léčby 24 (12%) 7 (3%)
S léčbou související než. příhody vedoucí
k předčasnému ukončení léčby
2 (1%) 8 (4%)
Fatální než. příhody 3 (2%) 11 (5%)

Závěry

  • Medián celkového přežití byl 5,3 měsíců (95% IS; 4,0–6,0) u erlotinibu a 5,5 měsíců (4,4–7,1) u chemoterapie (Poměr rizik [HR] 0,96, 95% IS; 0,78–1,19; p=0,73). Mezi léčebnými rameny nebyly pozorovány signifikantní rozdíly týkající se účinnosti léčby.
  • Nežádoucí příhody v obou ramenech byly konzistentní s předchozími studiemi. Rash (98/196 [50%] u erlotinibu vs 10/213 [5%] u chemoterapie (všechny stupně); a průjem (36 [18%] vs 4 [2%] pro všechny stupně; byly nejčastějšími s léčbou souvisejícími nežádoucími účinky erlotinibu, zatímco alopecie 0 vs 23 [11%] byla nejčastějším s léčbou souvisejícími nežádoucím účinkem u chemoterapie. Závažných nežádoucích příhod bylo více v rameni s chemoterapií (10 vs 15%), také nežádoucí příhody vedoucí k předčasnému ukončení léčby byly častější u chemoterapie (2% vs 5%).
  • Při absenci významných rozdílů v účinnosti je důležitým faktorem v léčebné rozvaze bezpečnost léčby. Bezpečnostní profil obou léčebných ramen byl konzistentní s předchozími studiemi. Léčba erlotinibem byla v porovnání s chemoterapií lépe tolerována, v rameni s erlotinibem bylo méně fatálních než. příhod souvisejících s léčbou a také méně předčasných ukončení kvůli toxicitě léčby.
  • Vzhledem ke srovnatelné účinnosti erlotinibu a chemoterapie ve 2. linii léčby NSCLC by měl o výběru léčby rozhodovat bezpečnostní profil, preference pacienta a individuální rizikový profil pacienta týkající se specifické toxicity

Podívejte se na prezentaci studie TITAN během Multidisciplinary Symposium in Thoracic Oncology a prezentaci studie TITAN s analýzou biomarkerů z WCLC kongresu.

Zdroj: Ciuleanu et al. Efficacy and safety of erlotinib versus chemotherapy in second-line treatment of patients with advanced, non-small-cell lung cancer with poor prognosis (TITAN): a randomised multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet Oncology 2012;13(3): 300–308

Související články

Nejnovější výsledky studií v léčbě karcinomu plic byly prezentovány na kongresu Horizont III ve Stockholmu.  

Prezentace přinášející metaanalýzu klinických studií s nemocnými s mutací EGFR, léčenými inhibitorem tyrosinkinázy EGFR nebo chemoterapií zazněly na WCLC v San Franciscu v roce 2009.

Prezentace ze satelitního sympozia, které proběhlo v rámci evropského kongresu o plicním karcinomu – PILC 2008 – shrnuje poslední výsledky studií cílené léčby v 1. a 2. linii terapie, včetně srovnání účinnosti cílené léčby s chemoterapií.