Léčba metastatického melanomu vemurafenibem – vlastní zkušenosti

Vemurafenib je účinným lékem maligního melanomu s mutací BRAF. Po mnoha desetiletích máme konečně účinnou léčbu pro toto onemocnění. 

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Nádorová onemocnění jsou multidisciplinárním problémem. A ten tým zahrnuje vlastně všechny lékařské obory. V takovém užším pojetí tam je nutný diagnostik, chirurg a někdo, kdo provádí konzervativní protinádorovou léčbu. Co se týče péče o nemocné s kožním maligním melanomem, ten tým má následující podobu. Je tam samozřejmě dermatolog, který diagnostikuje, nebo u těch očních melanomů oftalmolog, u těch vzácnějších lokalizací maligního melanomu potom odborník jiné specializace. Zásadní význam má, podobně jako u většiny jiných nádorů, chirurgický výkon. Takže je tam chirurg. A je tam klinický onkolog, případně radiační onkolog. My jako obor jsme zatím neměli nemocným s maligním melanomem toho tolik co nabídnout, ale v současné době jsme svědky toho, jak se náš obor v péči o tyto nemocné v podstatě emancipuje. A stáváme se postupně plnohodnotným členem týmu. Čili ten tým má minimálně 3 členy, přičemž my jsme asi ten člen úplně nejmladší. Ale ten nejmladší bývá často nejagilnější. A zejména v posledních 2 letech se ukázalo, že náš obor má nemocným s maligním melanomem co nabídnout. Obecně nádor je systémové onemocnění. To, co nemocné ohrožuje, ve většině případů primárních nádorů není růst, nekontrolovaný růst toho lokálního nádoru, ale diseminace. A dalšího zlepšení výsledků systémové léčby lze dosáhnout jedině zlepšením farmakoterapie. Je důležité si uvědomit, že i adjuvantní léčba je vlastně léčbou systémového onemocnění. S tím rozdílem, že ty metastázy nevidíme na zobrazovacích metodách, jenom se o jejich přítomnosti domníváme na základě zkušeností nebo jiných laboratorních vyšetření. Co se týče farmakoterapie nádorových onemocnění, máme v zásadě k dispozici protinádorovou léčbu, podpůrnou léčbu a symptomatickou léčbu. Až do nedávné doby jsme v podstatě u maligního melanomu měli velmi omezené možnosti té kauzální protinádorové léčby. A vlastně veškerá farmakoterapie se tak trochu zužovala na tu podpůrnou nebo symptomatickou léčbu. Stále velká část léků, které podáváme, jsou cytotoxické léky čili chemoterapie. Z hlediska chemoterapie můžeme nádory rozdělit do 4 kategorií. Jednak na nádory chemo-kurabilní a jednak na nádory zcela rezistentní na chemoterapii, kam bohužel patří maligní melanom. V posledních 20 letech se v léčbě maligního melanomu poměrně široce používaly cytokiny, ale ta indikace cytokinů v této oblasti nebyla dána tím, že by byly nějak exkluzivně účinné, ale tím, že zde nic jiného nebylo. Ono když si srovnáme třeba objektivní odpověď na léčbu vysokou dávkou interleukinu-2 u karcinomu prsu a u maligního melanomu, vidíme, že ta objektivní odpověď je velmi podobná. Ale kdybych chtěl léčit metastatický karcinom prsu vysokodávkovaným interleukinem-2 na jednotce intenzivní péče za stovky tisíc korun, asi by si každý řekl, že jsem blázen, že jsem nepoužil třeba inhibitor aromatázy, který stojí tisíckrát méně, a ta léčba je prakticky bez rizik. A nemocná to prodělá doma. Navíc ta objektivní odpověď bude zhruba dvojnásobná. Ale u karcinomu ledviny nebo u maligního melanomu nebylo k dispozici nic jiného, proto se dávaly cytokiny. Totéž vlastně podobné výsledky v jiné studii, zase u jiných solidních nádorů. Velmi podobné výsledky s cytokiny, v tomto případě kombinovanými s adoptivní imunoterapií. Ale vlastně uplatnilo se to jenom u maligního melanomu nebo u karcinomu ledviny. Ty cytokiny u maligního melanomu vlastně zůstaly až do současné doby v té adjuvantní indikaci, kde se dává většinou vysokodávkovaný interferon alfa. Nicméně i tady ty výsledky jsou velmi sporné. Pokud se podíváme na výsledky těch jednotlivých studií, vidíte, že většina těch konfidenčních intervalů přesahuje 1. Čili vlastně tam není zcela prokazatelný efekt v té jednotlivé studii. A vlastně byla potřeba tato metaanalýza. Čili musela pracovat celá armáda statistiků, aby něco statisticky významného prokázala. A všimněme si, že ta významnost je rovněž velmi hraniční. Čili před érou cílené léčby jsme neměli účinný lék. Naštěstí přišla cílená léčba. Já jsem tento diapozitiv ukazoval při jiné příležitosti již včera. Pro ty, co nebyli na včerejší přednášce o léčbě sarkomu - tento diapozitiv chce ukázat, že ta cílená léčba není bez rizik. Pokud mineme cíl, neznamená to jenom, že někomu nepomůžeme, ale můžeme i uškodit. A další aspekt toho problému je, že někdy o tom, co děláme, víme asi tolik jako moje dcera tady na tom obrázku. Co se týče těch cílů, máme je k dispozici ve formě těch takových znaků nádoru, které definovali někdy na přelomu století profesoři Hanahan a Weinberg. Čili to jsou určité mechanismy, kterými uniká nádorové onemocnění kontrole. Jeden z nich je například stálá proliferační signalizace, která může být právě cílem té intervence. A pokud si představíme nádor jako takovou mnohohlavou saň, tak my vlastně cíleně můžeme ty hlavy postupně stínat. K tomu stínání hlav máme v léčbě metastatického melanomu v současné době k dispozici 2 léky. Což je samozřejmě stále málo, ale je to mnohem více než je před 3 nebo 4 lety, kdy jsme neměli prakticky nic. Jeden z nich je ipilimumab. Je to lék, který inhibuje CTLA4, což je inhibiční kostimulační receptor na T-lymfocytech. A tou inhibicí inhibice působí aktivaci imunitní odpověď. Ipilimumab působí tedy pravděpodobně podobným mechanizmem jako vysoké dávky interleukinu-2. A ty dlouhodobé výsledky jsou také do jisté míry podobné v tom, že zde dochází k dlouhodobé odpovědi u malé části nemocných. Zhruba asi u 20, 25 procent nemocných dochází k dlouhodobé stabilizaci. Máme k dispozici i další cíle, kromě imunitního systému, v léčbě metastatického melanomu. A jedním z nich jsou právě mutace BRAF. To je molekula, která je spojena s přenosem signálu, a její mutace vlastně vytváří situaci, kde dochází k neustálé stimulaci proliferace. Mutace BRAF se vyskytují zhruba u 50 procent nemocných s kožním melanomem. A bylo přirozené, že se zkoušely inhibitory této molekuly. Tady vidíme data klinické studie BRAF inhibitoru vemurafenibu, což je v současné době jediný registrovaný inhibitor této molekuly. Kde vemurafenib ve srovnání s dakarbazinem, což dosud byla taková standardní léčba první linie u metastatického melanomu, takové, řekl bych, trošku toxičtější placebo, významně prodloužil nejenom dobu do progrese, ale i celkové přežití. Čili v krátké době asi 2 nebo 3 let se nám náhlé objevily, asi po 30 letech bezvýsledného pátrání, 2 léky, které nejen prodloužily dobu do progrese, což u jiných nádorových onemocnění běžně vídáme, ale prodloužily významně i celkové přežití. Já bych chtěl ilustrovat 2 takové případy, kde jsme zaznamenali výraznou odpověď, která byla patrná i pouhým okem. Ten systém objektivní odpovědi, tak jak ho známe, vytvořil někdy koncem padesátých let David Karnofsky. A vlastně ta odpověď hodnocená zobrazovacími metodami, tak jak jí používáme, byla jenom takovým pomocným kritériem. Základní odpovědí byl klinický benefit. Že ten pacient se výrazně zlepšil. A vemurafenib je právě lék, kdy k hodnocení té odpovědi často nepotřebujeme žádné zobrazovací metody a vidíme to vlastním okem. Nejenom na tom zlepšení pacienta, ale jak si ukážeme, i na těch viditelných lézích. Toto je vlastně mladý muž, který do roku 2009 vážněji nestonal. On je původem z Ukrajiny. A na té Ukrajině prodělal v roce 2009 operaci melanomu v oblasti hlavy a krku. Resekci uzlin v axile. Pak tady pracoval dlouhodobě a přišel k nám vlastně s velkou recidivou. V podstatě tam to byla taková trošku pro nás složitá a neobvyklá situace v tom, že oni, když jsou to ti zahraniční dělnici, oni mají pojištění pro akutní případy a nejsou pojištěni pro klinická onemocnění. My jsme tam naštěstí měli v té době nějaký interleukin-2, který by procházel a který jsme získali vlastně nějak bez nějakých dalších plateb. Takže s vidinou toho, že jsme tam měli EAP ipilimumabu, kde byl ten lék zadarmo, tak jsme mu dali, abychom splnili podmínku předchozí léčby, tak jsme mu tam zkoušeli do té recidivy intralezionálně aplikovat interleukin-2, což samozřejmě nezabralo. Následně dostal ipilimumab, bohužel to také nezabralo. My jsme mu samozřejmě mohli dát dakarbazin, nicméně mně to připadalo eticky takové velmi sporné. Dát mu lék, o kterém jsem přesvědčený, že mu nezabere. A ještě aby si to ten nemocný platil. A protože Ukrajina není v Evropské unii, platil by asi 3 koruny za bod. Čili připadalo mně to takové neetické. Takže bohužel ten ipilimumab, který jsme měli zadarmo, nezabral a ten nemocný dále progredoval. Naštěstí se mu podařilo v tom Lvově, kde ho operovali, sehnat bločky, které nám dovezl. A my jsme je poslali do studie jako extended access programme, který jsme měli s vemurafenibem. A nemocnému jsme to podali. Již za 14 dní byla poměrně výrazná regrese nálezu. Bohužel potom se objevily (v říjnu, zhruba po 8 měsících) mozkové metastázy. Při pokračující odpovědi těch kožních metastáz. On prodělal radioterapii, zase v tom Lvově, protože u nás by ho to přišlo řádově na desítky tisíc korun. A v současné době stále žije s tou trvající lokální odpovědí. Já Vám jenom ukážu, jak to vypadalo předtím. To byla vlastně skoro druhá hlava, co mu narostla. Asi 10centimetrová rezistence, která potom exulcerovala. A toto je nález v prosinci 2012. Vidíte, zajizvilo se to, zcela to zmizelo. Čili tady si myslím, že člověk nepotřebuje ty zobrazovací metody, aby viděl, že ten lék funguje. Je to něco jako mimořádný efekt léčby mimo randomizovanou studii. Prostě něco, co funguje, stejně tak jako když někoho polijeme živou vodou. Tak podobně působí vemurafenib. Ještě jsem si vybral jeden případ. Zase nemocný těžce předléčený s takovýmto lokální nálezem. Po té léčbě došlo k výrazné regresi. Bohužel ten nemocný, tak jak to při této léčbě bývá, následně zprogredoval a už nežije. Čili výzvou je takovéto odpovědi nějakým způsobem udržet, což je asi největší problém těch BRAF inhibitorů. Zdá se, že by zde mohla pomoct ještě inhibice dalších drah. Studuje se kombinace s těmi MEK inhibitory. Ale je to pro nás velká výzva - zajistit, aby tyto odpovědi trvaly dlouho, podobně jako třeba trvají odpovědi na imatinib u gastrointestinálních stromálních nádorů. Co tedy říci závěrem? Vemurafenib bezesporu je účinným lékem maligního melanomu. Po mnoha desetiletích v této oblasti máme konečně účinnou léčbu pro toto onemocnění. A náš obor klinické onkologie se vlastně svým způsobem v léčbě metastatického melanomu nebo vůbec maligního melanomu emancipoval. Máme co nabídnout. Ale samozřejmě ještě je dlouhá cesta k tomu, abychom dokázali zajistit déletrvající kontrolu tohoto onemocnění. Musíme hledat další kombinace, které zajistí trvalejší efekt léčby. Děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Natočení a zpracování přednášek v rámci sekce "Nutriční podpora v onkologii“ bylo spolufinancováno konferencí Brněnské onkologické dny a edukačním grantem společnosti Roche, s.r.o.

Podívejte se i na další přednášky webcastu Brněnské onkologické dny 2013 - webcast.

Podívejte se i na další přednášky webcastu Melanomový seminář - webcast.

Související články

Pokročilý maligní melanom stále patří k diagnózám s velmi vážnou prognózou a omezenými léčebnými možnostmi. Intenzivní výzkum umožnil vývoj nových léků z oblasti imunoterapie a cílené léčby. Vemurafenib a ipilimumab se stávají novým standardem v léčbě pacientů s pokročilým melanomem. 

Prognóza maligního melanomu stadia IV je velmi špatná. Přežití se pohybuje v měsících od stanovení diagnózy metastatického onemocnění. Doposud nebyla žádná z používaných paliativních chemoterapeutik ani imunoterapeutik účinná u disseminovaného onemocnění maligním melanomem. Nyní se ukazuje nový možný léčebný přístup, jednak imunoterapie, léčba cílená na hostitele, a jednak terapie cílená na nádor, léčba vemurafenibem, která přináší velmi pozitivní výsledky v podobě kompletní i parciální odpovědi na léčbu.

Přednáška odezněla v rámci bloku Systémová protinádorová léčba (Melanom, HNC, NSCLC, sarkomy) na Brněnských onkologických dnech v roce 2015.